Unecritinib（TQ-B3101）治疗复发/难治性ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤儿童患者的安全性、疗效及药代动力学：一项I期研究

《MedComm》：Safety, Efficacy, and Pharmacokinetics of Unecritinib (TQ-B3101) in Pediatric Patients With Relapsed/Refractory Anaplastic Lymphoma Kinase-Positive Anaplastic Large-Cell Lymphoma: A Phase I Study

　　

本研究评估了Unecritinib（一种新型ROS1/间变性淋巴瘤激酶（ALK）/c-MET抑制剂）在复发/难治性（R/R）ALK阳性（ALK+）间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）儿童患者中的安全性、药代动力学（PK）及疗效。本研究为开放标签、单臂、I期研究，采用3+3剂量递增设计，纳入10~18岁患者。主要终点为安全性、II期推荐剂量（RP2D）确定及PK特征分析。次要终点包括总缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。9例患者可进行毒性及疗效分析。未观察到剂量限制性毒性。最常见的治疗相关不良事件为中性粒细胞减少、白细胞减少、呕吐和恶心，主要为1~2级。PK分析显示Unecritinib经羧酸酯酶快速代谢为活性代谢物Unecritinib M，T_max约为3 h。ORR为100%（6例完全缓解，3例部分缓解）。3年PFS率和OS率分别为53.3%和100%。部分患者检测到TP53、MYC、KMT2D和MYCL1基因组改变，提示潜在的预后异质性。Unecritinib在R/R ALK+ ALCL患者中表现出良好的安全性特征和令人鼓舞的初步疗效。>10岁患者的RP2D为250 mg每日两次。临床试验注册：ClinicalTrials.gov标识符：NCT04306887。

间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）是T细胞非霍奇金淋巴瘤中具有独特特征的亚型，约占儿童淋巴瘤的10%~15%。大多数儿童ALCL患者携带特征性ALK基因易位并伴有ALK蛋白过表达。世界卫生组织根据涉及ALK基因的染色体易位将ALCL分为ALK阳性（ALK+）和ALK阴性（ALK?）两个亚组，超过92%的儿童ALCL患者为ALK+疾病。尽管既往ALCL临床试验在治疗药物、治疗强度和治疗持续时间方面存在差异，但约30%的患者仍面临一线治疗失败。Unecritinib（TQ-B3101）是一种新型ROS1/ALK/c-MET激酶抑制剂，由克唑替尼经吡啶环结构修饰衍生而来，已获国家药品监督管理局批准用于中国成人ALK+非小细胞肺癌（NSCLC）患者，于2024年4月30日在中国上市。该药为高效、口服活性、可透过血脑屏障的抑制剂，毒性相对较低且已证实具有抗肿瘤活性。临床前研究显示，Unecritinib经N-脱乙酰化快速且广泛转化为活性代谢物Unecritinib M；在动物模型中，Unecritinib显著抑制肿瘤组织中ALK下游信号通路AKT和细胞外信号调节激酶1/2的磷酸化；与等摩尔克唑替尼相比，Unecritinib表现出更持久和更强的抑制活性。然而，Unecritinib在儿童肿瘤患者中的安全性和疗效尚不清楚。既往研究（包括ADVL0912和A8081013）证实ALK抑制剂克唑替尼治疗ALK+ ALCL具有良好的疗效和安全性，克唑替尼亦与标准化疗方案（如ALCL99）联合使用以降低复发风险，色瑞替尼和阿来替尼同样在R/R ALK+ ALCL患者中显示出良好的初步抗肿瘤活性。尽管支持ALK抑制剂用于儿童患者的证据不断增加，但国产ALK抑制剂的临床数据仍有限。此外，虽然克唑替尼治疗显著改善了儿童ALK+ ALCL患者的生存结局，但治疗相关不良事件（TRAEs），包括眼毒性和胃肠道毒性，仍是临床关注的重要问题。临床前研究表明，Unecritinib可能具有较低的眼毒性风险，因为Unecritinib M在眼组织中的分布较克唑替尼低约200倍。这些发现支持进一步研究Unecritinib作为儿童ALK+ ALCL患者潜在治疗选择的价值。鉴于中国儿童患者中ALK抑制剂疗效数据有限且临床需求显著未被满足，本研究评估了Unecritinib在R/R ALK+ ALCL儿童患者中的安全性和耐受性，同时评估其药代动力学（PK）特征并探索初步抗肿瘤活性，此外还对接受Unecritinib治疗的儿童患者进行基因组图谱分析以探索与预后相关的潜在分子特征。据研究人员所知，本研究是Unecritinib在儿童患者中的首个前瞻性临床研究。Unecritinib表现出良好的安全性特征，未观察到剂量限制性毒性（DLTs），所有接受治疗的患者均获得客观缓解。这些发现为支持Unecritinib作为儿童ALK+ ALCL患者潜在治疗选择提供了初步证据，并为未来临床开发奠定了基础。

研究人员开展了一项开放标签、单臂、单中心I期临床试验，采用标准3+3剂量递增设计，在中山大学肿瘤防治中心（SYSUCC）进行。基于既往成人I期研究结果（该研究确定350 mg BID为MTD，300 mg BID为RP2D），儿童患者（10~18岁）起始剂量为200 mg BID（约相当于成人MTD的80%），评估剂量水平为200、250和300 mg BID，每治疗周期28天。主要终点为安全性、RP2D确定和PK；次要终点包括ORR、PFS和OS。关键纳入标准包括：年龄10~18岁；ECOG体能状态评分0或1；经免疫组织化学、CLIA认证的荧光原位杂交、逆转录聚合酶链反应或NGS确认的ALK融合；R/R ALK+ ALCL；根据2014 Lugano分类至少有一个可测量病灶（主要通过¹⁸F-FDG PET/CT评估）；预计生存期≥3个月；器官功能充足；所有患者及监护人在研究开始前签署书面知情同意书。排除标准包括：原发性皮肤ALCL、既往接受过ALK抑制剂治疗或既往接受过异基因造血干细胞移植（HSCT）。DLT评估期为第一治疗周期。MTD定义为第一周期中少于三分之一患者经历DLT的最高剂量水平，RP2D确定在MTD或以下水平。毒性分级依据NCI-CTCAE v5.0。PK分析采用高效液相色谱-串联质谱法测定血浆中Unecritinib及Unecritinib M浓度，使用WinNonlin软件版本8.2进行非房室分析。疗效评估依据2014 Lugano分类，主要依赖¹⁸F-FDG PET/CT，FDG avid病变采用5分法评估。基因分析采用基于捕获的靶向NGS检测475个淋巴瘤相关基因。统计分析使用GraphPad Prism 10.0，PFS和OS采用Kaplan–Meier法估计。

结果部分：患者特征——2019年11月29日至2021年12月30日期间，共筛选、入组9例儿童R/R ALK+ ALCL患者并纳入疗效和安全性分析。其中6例为复发疾病，2例为疾病进展（PD），1例为难治性疾病。截至2024年5月31日数据截止日，中位随访时间为52.1个月（范围29.4~54.8个月）。安全性、最大耐受剂量和II期推荐剂量——200、250和300 mg每日两次（BID）剂量水平的TRAEs分析显示，中性粒细胞减少是最常见的TRAE，发生于8例患者（88.9%），其中6例为3级事件；白细胞减少发生于7例（77.8%）；呕吐和恶心各发生于7例（77.8%），均为1~2级。所有评估剂量水平均出现短暂性3级中性粒细胞减少。其他3级TRAEs包括AST升高、腹痛、低白蛋白血症、甘油三酯升高和肺部感染，各见于1例患者（11.1%）。所有3级事件均在不中断或降低剂量的情况下缓解。未观察到4级TRAEs、DLTs或治疗相关死亡。无患者因毒性停止治疗。截至数据截止日，6例患者接受Unecritinib治疗超过2年且未接受异基因HSCT，长期随访未显示迟发或晚发性毒性，包括生长障碍或新发心脏不良事件（AEs）。任何剂量水平均未观察到DLTs，因此未达到MTD。PK比较显示儿童患者在相同剂量下Unecritinib和Unecritinib M暴露量高于成人，但未转化为毒性增加。综合考虑有限样本量、个体间变异、体重分布、成人安全性数据以及200~300 mg BID之间相对平坦的暴露-疗效关系，选择250 mg BID作为>10岁儿童患者的RP2D。药代动力学特征——9例入组患者中7例进行了PK采血。口服给药后Unecritinib快速吸收，约1 h达峰浓度；活性代谢物Unecritinib M约3 h达峰浓度（T_max）。使用经验证的 assay（定量下限低于C_max的1/32）获得完整PK曲线，血浆浓度在给药后10 h内降至C_max的1/32以下。非房室分析估计消除半衰期（T_1/2）约为1~2 h。第1天Unecritinib M的AUC_0–t随剂量增加：200 mg组为492.0 ± 285.0 μg·h/L，250 mg组为606.0 ± 288.0 μg·h/L，300 mg组为914.0 μg·h/L。重复给药后观察到代谢物蓄积，第28天稳态Unecritinib M的AUC_0–t分别增至2311.0 ± 997.0 μg·h/L（200 mg）、3749.0 ± 407.0 μg·h/L（250 mg）和3311.0 μg·h/L（300 mg）。代谢物占总暴露的约80%~85%（200和300 mg组）和90%（250 mg组）。基于AUC的蓄积比（Rac_AUC）在200、250和300 mg组分别为4.7、6.2和3.6。治疗反应和临床结局——截至数据截止日，无患者死亡，9例患者中4例（44.4%）仍在接受Unecritinib治疗。中位治疗周期数为31.5（范围3.29~56.0）。最佳总体缓解（BOR）率为100%，包括6例完全缓解（CRs）和3例部分缓解（PRs）。2个治疗周期后，4例达CR，5例达PR。中位缓解时间为1.9个月（范围1.8~2.0个月），中位治疗持续时间为29.4个月（范围3.1~52.2个月）。3例患者（33.3%）因PD在3~4个治疗周期后停止Unecritinib，2例（22.2%）自愿退出治疗，无因TRAEs停止治疗者。在2例自愿停药患者中，1例在治疗33.1个月后停药3个月时复发，另1例停药后30.3个月维持CR且未接受额外抗肿瘤治疗。截至数据截止日，其余4例CR患者继续接受Unecritinib治疗，中位持续时间46.0个月（范围29.4~52.2个月），维持无进展。4例疾病进展患者随后均接受挽救治疗，包括化疗、ALK抑制剂和维布妥昔单抗（BV）。末次随访时，这些患者均未接受HSCT且均无病生存。3年PFS率为53.3%，3年OS率为100%，中位PFS和OS未达到。转化分子生物标志物分析——对6例ALCL肿瘤样本进行靶向NGS分析，所有6例均检测到ALK融合，包括NPM1-ALK（n=4）、EEF1G-ALK（n=1）和基因间区（IGR）-ALK（n=1）。2例检测到MYC改变（1例MYC扩增和1例ESYT2-MYC融合）。其他基因组改变包括KMT2D和TP53无义突变、PTPRK和UNC13D错义突变及MCL1扩增，各见于1例患者。这些发现表明尽管该队列普遍存在ALK重排，但儿童ALK+ ALCL肿瘤存在分子异质性。

讨论部分：过去几十年来，尽管儿童ALCL多模式治疗策略取得进展，约30%的儿童患者仍经历复发。ALK靶向治疗（包括克唑替尼、色瑞替尼和阿来替尼）在复发ALK+ ALCL患者中显示出显著临床活性。据研究人员所知，这是中国首个评估Unecritinib（一种新型ROS1/ALK/c-MET抑制剂）在儿童R/R ALK+ ALCL患者中疗效的前瞻性临床研究。在这项I期研究中，Unecritinib表现出可控的安全性特征和令人鼓舞的初步抗肿瘤活性，多例患者观察到持久临床缓解。Unecritinib在该儿童队列中总体耐受良好，无患者因治疗相关毒性停止治疗，无需剂量降低。在评估剂量水平（200、250和300 mg BID）之间未观察到明确的剂量依赖性毒性增加。共发生13例短暂性3级TRAEs，未报告治疗相关4级AEs或治疗相关死亡。儿童患者总体安全性特征与既往成人研究报道基本一致，主要为中性粒细胞减少、白细胞减少、胃肠道AEs和AST升高。中性粒细胞减少是本研究最常见的TRAE，发生率为88.9%。既往克唑替尼儿童研究报道ALCL165队列中性粒细胞减少率为33%，ALCL280队列为70%。然而在本研究中，中性粒细胞减少为短暂性且经支持治疗可控，无患者需要永久停止治疗或降低剂量。最常见的非血液学TRAEs为轻度胃肠道症状和短暂性肝功能异常。中性粒细胞减少、白细胞减少、恶心和呕吐等AEs在整个治疗期间间歇性发生，无累积毒性证据。既往多种ALK抑制剂报道过肺毒性和体重增加，本队列未观察到临床显著的肺部AEs或明显的治疗相关体重增加，长期随访未发现临床显著的生长延迟或心脏AEs。眼毒性是ALK抑制剂公认的AE，成人NSCLC患者中克唑替尼相关视觉障碍报告率高达82%，而Unecritinib成人研究中眼科AEs发生率较低（28.1%），可能归因于Unecritinib代谢物眼组织分布低于克唑替尼。本研究中仅3例患者出现轻度眼部AEs，均未经干预自行缓解。克唑替尼治疗中还报告过血栓栓塞事件（既往研究发生率约20%），本队列未观察到血栓栓塞事件，但样本量小限制了对不同药物安全性的确切比较。PK分析表明Unecritinib广泛转化为活性代谢物Unecritinib M，后者占系统药物暴露的大部分。连续28天每日两次给药后，Unecritinib M在稳态下各评估剂量范围均显示显著血浆蓄积，与既往成人PK数据一致。目前儿童R/R ALK+ ALCL尚无确立的标准治疗。本研究中Unecritinib在儿童R/R ALK+ ALCL患者中表现出令人鼓舞的疗效和可控的安全性特征，ORR达100%（6例CR，66.7%；3例PR，33.3%）。与既往其他ALK抑制剂在类似患者人群中的报道相比，本研究的ORR似乎更优：克唑替尼ORR为83%~90%，另一项研究为87.5%；阿来替尼ORR为80%（6例CR）；色瑞替尼ORR为75%。值得注意的是，Unecritinib在所有评估剂量水平（200~300 mg BID）均观察到缓解。关于长期疗效，由于研究设计、患者特征、随访时间和治疗设置的差异，跨研究PFS直接比较应谨慎解读。尽管如此，本队列观察到的持久缓解与现有其他ALK抑制剂数据相比具有优势。Unecritinib的1年和3年PFS率分别为66.7%和53.3%，此外6例患者维持缓解>24个月（范围24.0~52.2个月）且未接受HSCT巩固。既往研究中色瑞替尼估计1年PFS率为67%，但1年以上持久疾病控制未明确证实；阿来替尼报道的1年PFS率为58.3%。在一线治疗中，克唑替尼联合化疗改善了无事件生存期（EFS），但血栓栓塞事件发生率为20%。除临床活性和安全性特征外，Unecritinib作为国产ALK抑制剂可能满足中国重要的未被满足需求。与进口ALK抑制剂（包括克唑替尼、阿来替尼和色瑞替尼）相比，国产靶向治疗可能改善治疗可及性并减轻需要长期治疗儿童患者的经济负担。多种挽救治疗在儿童R/R ALK+ ALCL中显示出活性，尤其是长春花碱和BV。每周长春花碱ORR为83%（25/30可评估患者），多例达CR，但长期结局有限，5年EFS和OS率分别为30%和65%。BV在R/R ALCL中ORR为81%，38例达CR患者中16例随后接受巩固性干细胞移植，但估计5年PFS和OS率仍分别为39%和60%。本研究中Unecritinib即使未接受HSCT巩固也表现出令人鼓舞的初步疗效，观察到的100% ORR和100% 3年OS率以及53.3% 3年PFS率与既往长春花碱和BV挽救治疗的历史结局相比具有优势。然而由于样本量小、单臂研究设计和随访时间相对较短，这些发现应谨慎解读。HSCT仍是部分R/R ALK+ ALCL患者的重要巩固策略，可在自体或异基因移植中提供长期疾病控制。本研究中所有入组患者均拒绝HSCT。既往克唑替尼研究报告部分患者治疗持续时间延长。类似地，本研究中6例患者继续接受Unecritinib治疗超过24个月（24.0、29.4、33.1、46.2、52.1和52.2个月）。达到CR患者的长期结局可能为Unecritinib缓解持久性提供初步见解：1例患者在停药3个月后复发，另1例停药后30.3个月维持CR且未接受额外抗肿瘤治疗。这些观察提示部分儿童患者无需HSCT巩固即可实现长期疾病控制，但由于停药患者数量有限，Unecritinib最佳治疗持续时间仍不明确。携带MYC融合的患者中观察到的复发也可能提示该疾病人群存在潜在生物学异质性。ALK+ ALCL中超过80%的病例携带经典t(2;5)(p23;q35)易位涉及ALK和NPM1基因，其余ALK+ ALCL病例含有NPM1以外的变异ALK融合伴侣。EEF1G-ALK重排极为罕见，文献中仅报道2例。与既往报道一致，本研究中患者2携带涉及EEF1G（外显子6）和ALK（外显子20）相同外显子位点的断点。既往功能研究证明EEF1G-ALK融合保留二聚化能力，组成性激活ALK激酶信号并表现出与NPM1-ALK相似的致癌特性。本研究中患者2入组前经历疾病复发，但接受Unecritinib治疗后达到CR。此外，患者8检测到IGR-ALK重排，据研究人员所知该重排既往未见报道，需要进一步功能表征以证明其生物学意义。尽管ALK+ ALCL通常与良好结局相关，但已有化疗耐药和临床侵袭性疾病亚群的描述。本研究中所有患者初始对Unecritinib治疗有反应，然而3例入组时高肿瘤负荷患者随后经历疾病进展。其中2例有测序数据，均携带NPM1-ALK重排以及继发性基因组改变，包括1例KMT2D突变和1例TP53突变。TP53突变既往与ALCL不良预后相关，KMT2D也被提出为该疾病的潜在预后因素。本队列还检测到MYC改变，ALCL合并MYC重排在ALCL中罕见且既往与侵袭性临床行为相关。这些发现提示部分ALK+ ALCL患者的疾病进展可能不仅受ALK融合状态本身影响，还受肿瘤抑制基因和致癌驱动基因共发生基因组改变的影响。尽管Unecritinib观察到令人鼓舞的抗肿瘤活性，ALK抑制耐药仍是重要临床挑战。与其他ALK抑制剂（包括劳拉替尼）类似，耐药机制可能涉及靶内和靶外分子改变。然而由于样本量有限以及儿童R/R ALCL患者获取纵向肿瘤样本的挑战，本研究无法全面表征获得性耐药机制。需要更大队列和连续分子谱分析的进一步转化研究以更好地定义Unecritinib治疗相关耐药通路。总之，本研究初步发现提示Unecritinib在儿童R/R ALK+ ALCL患者中表现出具有临床意义的抗肿瘤活性，多例患者缓解持久且治疗总体耐受良好。需要更大规模前瞻性研究和延长随访以评估Unecritinib在该患者人群中的疗效、长期安全性和最佳临床应用。

研究结论：Unecritinib在儿童R/R ALK+ ALCL患者中表现出良好的安全性特征和令人鼓舞的初步疗效，>10岁患者的RP2D为250 mg每日两次。