《European Journal of Neurology》：Hints for Advanced Genotype–Phenotype Correlation in a Cohort of Suspected Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy Patients From Serbia
编辑推荐：
背景：面肩肱型肌营养不良症（facioscapulohumeral muscular dystrophy，FSHD）是一种遗传性肌病，以显著的临床变异性和诊断复杂性为特征。该病包括两种形式：FSHD1，与染色体4q35上D4Z4重复序列的收缩相关；FSHD2，
背景：面肩肱型肌营养不良症（facioscapulohumeral muscular dystrophy，FSHD）是一种遗传性肌病，以显著的临床变异性和诊断复杂性为特征。该病包括两种形式：FSHD1，与染色体4q35上D4Z4重复序列的收缩相关；FSHD2，与染色质重塑基因的变异相关。健康个体中存在FSHD相关分子特征进一步使诊断复杂化。
方法：研究人员评估了39名无亲缘关系的疑似FSHD塞尔维亚先证者。对30名先证者（76.9%）进行了家族调查，涉及54名亲属（总n=93）。采用综合临床评估表（Comprehensive Clinical Evaluation Form，CCEF）进行临床评估，分子检测遵循FSHD1的标准工作流程。
结果：在31名先证者（79.5%）中鉴定出D4Z4缩减等位基因（D4Z4 reduced allele，DRA，1–10个重复）。其中24名（77.4%）表现为经典表型，7名（22.6%）表现为面部豁免型。在来自23个DRA阳性家族的39名亲属中，13名（33.3%）携带DRA；其中5名患有经典FSHD，8名无症状或轻度受累。8名先证者（20.5%）为DRA阴性。在这些家族的15名亲属均呈DRA阴性，其中1名表现为经典表型，6名无症状或轻度受累。
结论：这些发现证实了疑似FSHD的显著表型异质性，并强调标准化临床评估和家族调查对于改善诊断、遗传咨询和临床试验患者选择的重要性。
面肩肱型肌营养不良症（facioscapulohumeral muscular dystrophy，FSHD）是一种以进行性、不对称性面肌、肩胛带肌、上臂肌、躯干肌及小腿前群肌萎缩和无力为特征的遗传性肌病，临床表达高度可变。其遗传基础包括FSHD1——染色体4q35亚端粒区D4Z4大卫星阵列收缩（通常≤10个重复单位，且与4qA多态性相关），以及FSHD2——SMCHD1、LRIF1、DNMT3B等染色质重塑基因的杂合显性变异。然而，基因型与临床表型之间的关系极为复杂：携带相同DRA的个体可呈现经典FSHD、面部豁免型甚至完全无症状；健康人群及非FSHD神经肌肉病患者中也可检出DRA；性别、亲缘关系等因素进一步影响外显率与严重度。因此，仅凭分子检测难以预测疾病表现，需要在不同人群中开展系统性的临床与分子流行病学研究。此前塞尔维亚尚无FSHD的大规模系统性报道，为填补这一空白，研究人员在贝尔格莱德大学临床中心神经科开展了基于标准化临床评估和家族调查的队列研究，旨在建立该国FSHD的临床与分子基线数据，改善诊断准确性、遗传咨询并促进患者进入国际临床试验。
研究人员共纳入39名无亲缘关系的疑似FSHD塞尔维亚先证者，其中30名（76.9%）的54名亲属同时参与，总计93名受试者。通过应用综合临床评估表（CCEF）进行标准化表型分层，并结合D4Z4重复数检测、4qA/4qB多态性分型及部分患者的全外显子组测序（WES）/全基因组测序（WGS），系统描述了该队列的基因型–表型关联。结果显示，31名先证者（79.5%）携带DRA，其中24名（77.4%）呈经典FSHD表型（CCEF A类），7名（22.6%）呈面部豁免型（B1类）；在23个DRA阳性家族的39名亲属中，13名（33.3%）携带DRA，其中仅5名呈经典表型，5名无症状，3名仅有轻微面肌无力；8名先证者（20.5%）为DRA阴性，但仍表现出FSHD样临床特征，包括经典、面部豁免及复杂表型。这些结果证实了FSHD的不完全外显率和显著的家族内表型异质性，提示DRA大小本身不足以预测疾病发生与严重程度。该研究是塞尔维亚首个系统的FSHD家族临床与分子特征描述，为当地遗传咨询和未来转化研究提供了重要基线数据。
关键方法包括：从塞尔维亚大学临床中心神经科2007–2024年数据库中筛选符合FSHD表型者，共39先证者及54亲属；采用CCEF进行表型分类（A、B、C、D类及亚类）；通过脉冲场凝胶电泳（PFGE）及Southern blot杂交（p13E-11和qA/qB探针）检测D4Z4重复数、4q/10q及4qA/4qB多态性；对DRA阴性且临床高度怀疑遗传性肌病的患者行WES（5例）和WGS（1例）；统计分析限于描述性统计。
3.1 DRA阳性先证者与亲属的临床及分子特征：在31名DRA阳性先证者中，22名（71%）为男性，平均起病年龄男性20.5岁、女性25.6岁，FSHD评分男性6.9/15、女性9.1/15。按CCEF分类，77.4%（24/31）为先证者属A类（经典FSHD），22.6%（7/31）为B1类（面部豁免型）。39名亲属中13名（33.3%）为DRA阳性，其中38.5%（5/13）呈A类经典表型，23%（3/13）为B2类（孤立轻微面肌无力），38.5%（5/13）无症状。有症状的DRA阳性亲属平均FSHD评分为2.2/15，远低于先证者，表明外显率显著降低。
3.2 DRA阴性先证者与亲属的临床及分子特征：8名DRA阴性先证者仍表现出类似FSHD的肌无力，平均起病年龄35.0岁，平均FSHD评分3.5/15。其中4名（44.4%）为B1类面部豁免型，起病较晚；3名呈经典A2/A3表型；1名男性（SF09/01）被确诊为1型强直性肌营养不良，表现为复杂表型（D1类）伴严重不对称翼状肩胛。其15名亲属均无DRA，仅少数有轻度症状。
3.3 塞尔维亚家族内的表型异质性：在DRA阳性家族中，78.3%（18/23）的先证者呈经典表型，但仅有3个家族（16.7%）的全部亲属为A类，其余亲属表现为更轻或分离表型。例如SF17家族中，先证者（22岁，DRA 2 RU，评分12）与其父亲（61岁，DRA 2 RU，评分1，B2类）携带相同DRA，父亲却几乎无症状；SF07家族中母亲61岁携带DRA但完全无症状（C2类）。表2中多个家族（SF02、SF20、SF37等）均显示年龄大于先证者的亲属携带DRA而不发病，支持不完全外显率的判断。在DRA阴性家族中，即使先证者为A类，其亲属也无肌无力表现，提示可能存在其他遗传机制。
讨论部分指出，DRA单纯存在对预测亲属是否发病的价值有限，基因型优先的诊断策略在FSHD中具有风险。文献显示DRA在一般人群中的携带率可达3%，且不同表型对应不同的疾病进展轨迹。表型驱动、结合家族调查和分子数据的综合策略能提高诊断准确性、改善预后评估并优化临床试验患者分层。该研究虽然样本量有限、统计功效不足，但作为塞尔维亚首个系统FSHD队列，仍提供了重要描述性证据，支持未来更大规模及纵向研究。
研究结论可翻译为：研究人员对塞尔维亚FSHD家族的分析突显了基因型–表型关联的复杂性，其特征为不完全外显率和显著的家族内异质性。这些发现既证实了既往观察，又在一个新人群中扩展了FSHD的表型谱。从临床角度看，将亲属纳入诊断评估对于准确的遗传咨询和患者管理至关重要。鉴于显著的临床异质性和多变的疾病轨迹，全面的基线临床特征描述仍然具有高度信息价值，并是研究基因型–表型关联的有效方法。未来整合基因组学、表观遗传学及纵向临床数据的研究，将对改善疾病分层和优化新兴治疗策略的患者选择至关重要。
