《Molecular Immunology》：NFYA-transcriptionally activated MTHFD2 promotes cervical cancer progression by inducing mitochondrial dysfunction via AMT
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•MTHFD2在宫颈癌组织中的表达显著上调。•MTHFD2抑制HeLa细胞中的细胞凋亡和线粒体功能障碍。•NFYA/MTHFD2/AMT轴介导线粒体功能障碍。•敲低MTHFD2可以抑制体内宫颈癌肿瘤的生长。引言宫颈癌是全球女性中第四大常见癌症。根据世界卫生组织（WHO）发布的最新
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MTHFD2在宫颈癌组织中的表达显著上调。
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MTHFD2抑制HeLa细胞中的细胞凋亡和线粒体功能障碍。
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NFYA/MTHFD2/AMT轴介导线粒体功能障碍。
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敲低MTHFD2可以抑制体内宫颈癌肿瘤的生长。
引言
宫颈癌是全球女性中第四大常见癌症。根据世界卫生组织（WHO）发布的最新数据，截至2022年，这一年约有66万新病例和35万人死于这种癌症（Li等，2025年）。该疾病的发病率和死亡率在低收入和中等收入国家尤为突出，给这些地区的宫颈癌预防和控制带来了巨大压力。尽管在外科治疗、化疗、放疗和靶向治疗方面取得了显著进展，但晚期宫颈癌患者仍面临复发、转移和耐药性等主要挑战（Chu等，2023年）。因此，深入探索宫颈癌发生和发展中的代谢相关分子机制已成为识别该疾病新治疗靶点的重要途径。
越来越多的研究表明，代谢异常是癌细胞恶性增殖的核心特征，其中线粒体代谢紊乱是肿瘤进展的关键驱动因素（Maycotte等，2017年；Vander Heiden等，2009年）。为了满足快速增殖所需的能量和生物合成前体，肿瘤细胞会异常激活与线粒体相关的代谢途径，表现出对线粒体代谢的显著依赖性（Weinberg和Chandel，2015年）。线粒体相关的一碳代谢作为肿瘤代谢重编程的核心途径，为肿瘤增殖、表观遗传调控和氧化还原稳态提供了关键支持，从而成为推动肿瘤发展的重要“代谢引擎”（Mo等，2024年）。
MTHFD2是叶酸介导的一碳代谢途径中的关键酶，在多种类型的癌症中其表达显著上调（Pardo-Lorente和Sdelci，2024年）。现有研究表明，MTHFD2不仅促进多种癌症（如直肠癌和乳腺癌）体外细胞系和体内模型中癌细胞的增殖和存活（Huang等，2021年；Wei等，2019年），还通过增强癌细胞的迁移和侵袭能力来驱动肿瘤转移过程（Pardo-Lorente和Sdelci，2024年）。同时，它调节癌细胞类似干细胞的特性，并增强肿瘤细胞对效应T细胞的耐受性，从而促进肿瘤免疫逃逸（Shang等，2021年）并诱导耐药性（Nishimura等，2019年）等机制，以维持癌细胞的存活。此外，下调MTHFD2的表达已被证实可以提高某些癌症（例如肺癌）对化疗药物的敏感性，突显了其在癌症治疗中的潜在治疗靶点价值（Koufaris等，2016年）。
尽管已经确认MTHFD2在各种肿瘤中的致癌作用，但其在宫颈癌中的表达模式、功能机制及其对疾病进展的影响尚未得到系统性研究。在本研究中，我们首先通过生物信息学分析确定了宫颈癌中MTHFD2表达上调的特征。随后，结合体外实验，我们在细胞水平上检测了其在宫颈癌组织和细胞中的特异性表达模式。同时，我们研究了其对宫颈癌细胞恶性表型（如增殖、侵袭和细胞凋亡）的影响，并初步揭示了它通过NFYA-MTHFD2-AMT轴调节宫颈癌发展的分子机制。
本研究首次系统地阐明了MTHFD2在宫颈癌中的功能和作用机制，进一步丰富了“线粒体代谢调节宫颈癌进展”的理论框架。确认其致癌作用可以为宫颈癌治疗提供潜在的代谢干预靶点，并为分子靶向治疗策略的发展奠定新的理论基础。
章节片段
差异表达基因分析
对TCGA-CESC、GSE9570和GSE63514数据集的原始RNA-seq计数矩阵进行了预处理：过滤掉低表达基因（保留至少在3个样本中表达水平>10的基因）以减少背景噪声。
基于公共数据库识别宫颈癌中差异表达的基因及验证MTHFD2
本研究整合了三个公共数据库的转录组数据：GEO-GSE9750（30个宫颈癌组织，10个正常宫颈组织）、GEO-GSE63514（19个宫颈癌组织，10个正常宫颈组织）和TCGA-CESC（306个宫颈癌组织，3个正常宫颈组织）。差异表达分析使用的阈值为|log
2倍变化（FC）| >?1且调整后的P?
讨论
肿瘤代谢重编程是癌细胞打破生长限制并适应微环境的核心策略。作为代谢和凋亡调节的“双重枢纽”，线粒体通过其功能重塑在癌症进展中起着关键作用（Qiu等，2025年）。作为线粒体一碳代谢的关键限速酶，MTHFD2与肿瘤代谢重编程密切相关。本研究系统地探讨了
CRediT作者贡献声明
Yanli He：撰写——原始草案、软件、资源、方法学、研究、融资、正式分析、数据管理。Tingting Xie：方法学、研究、数据管理。Fuxing Zhou：资源、研究。Yun Gong：资源、数据管理。Ying Tai：资源、研究。Wei Zhang：撰写——审阅与编辑、可视化、验证、监督、软件、资源、项目管理、融资、正式分析、数据管理，
伦理审批和参与同意
本研究获得了空军医科大学西安医院的伦理委员会批准。所有人类实验均遵守《赫尔辛基宣言》的伦理指南。所有患者在手术前均签署了知情同意书。所有动物实验均符合美国国立卫生研究院（Bethesda, MD）制定的实验室动物护理和使用指南。
资助
本研究得到了青年科学家基金（XJZT25CX10）和西安医药研究项目（2026JH-YXYM-0029）的支持。
利益冲突声明
所有作者均已阅读期刊关于潜在利益冲突披露的政策，并报告无利益冲突。
Yanli He|Tingting Xie|Fuxing Zhou|Yun Gong|Ying Tai|Wei Zhang
