《Molecular Metabolism》：Discovery, optimization, and Phase 1 evaluation of a novel, orally available GLP-1R/GIPR dual agonist.
编辑推荐：
摘要
目的
近年来，由于基于肠促胰岛素的多药治疗策略的出现以及肽类药物口服递送技术的进步，抗糖尿病和抗肥胖疗法的有效性和便捷性大幅提升。我们试图结合这两种策略，开发出一种可以口服给药的双重激动剂，同时作用于GLP-1和GIP受体。
摘要
目的
近年来，由于基于肠促胰岛素的多药治疗策略的出现以及肽类药物口服递送技术的进步，抗糖尿病和抗肥胖疗法的有效性和便捷性大幅提升。我们试图结合这两种策略，开发出一种可以口服给药的双重激动剂，同时作用于GLP-1和GIP受体。
方法
我们设计了一系列单分子脂肪酰化肽类双重激动剂，并在细胞实验系统中对其受体活性进行了筛选。最终选定NNC0130作为后续临床研究的候选药物，该药物可通过口服或皮下注射方式给药。
结果
研究表明，NNC0130在体外对人类GLP-1R的活性与赛格鲁肽（semaglutide）相当，对人类GIPR的活性与替尔泽帕肽（tirzepatide）相当；其化学结构适合半重组生产。NNC0130的人体半衰期为76-89小时，适合每日一次口服给药。在一项针对超重或肥胖人群的多剂量试验中，无论是皮下注射还是口服给药，随着剂量从0.3毫克增加到3.0毫克，12周后平均体重减轻幅度为9%（经安慰剂校正）；而每日口服剂量从5毫克增加到50毫克时，12周后的平均体重减轻幅度为4%（经安慰剂校正），但这一差异在统计学上并不显著。当NNC0130与渗透促进剂 Sodium Salcaprozate 配合使用时，其相对口服生物利用度估计为1.6%-2.2%，而皮下注射的生物利用度则为……（数据缺失）。
结论
虽然NNC0130的口服减重效果较为温和，但这凸显了酰化肽类药物低口服生物利用度的持续挑战。然而，皮下注射方式所展现出的显著疗效促使该药物进入二期临床开发阶段。
<作者列表>Stephanie A. Mowery | Patrick J. Knerr | Karina Rahr Hj?llund | Birgitte Nissen | Anette K. Olsen | Trine Levring Wilkens | Lasse Hjort Kyneb Jakobsen | Christian Hollesen | Kateryna Breusova | Joyce Sorrell | Diego Perez-Tilve | Brian Finan | Richard D. DiMarchi | Charlotta Dornonville de la Cour<研究机构>诺和诺德研究中心，印第安纳波利斯，美国印第安纳州
