《Materials Today Bio》：Lithium-Based Biomaterials for Bone Regeneration: A Dose–Space–Time–Host Framework for Immunometabolic Control
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功能性骨修复仍是骨科学和再生医学面临的重大临床挑战。骨骼缺损严重影响患者生活质量，而自体移植物、异体移植物和合成植入物均受限于其无法精确调控骨代谢。锂作为一种生物活性离子，因能双向调节骨重塑而成为有前景的候选材料：它既能促进成骨细胞增殖、分化和基质矿化，又能抑
功能性骨修复仍是骨科学和再生医学面临的重大临床挑战。骨骼缺损严重影响患者生活质量，而自体移植物、异体移植物和合成植入物均受限于其无法精确调控骨代谢。锂作为一种生物活性离子，因能双向调节骨重塑而成为有前景的候选材料：它既能促进成骨细胞增殖、分化和基质矿化，又能抑制破骨细胞分化，从而将骨代谢转向合成代谢，并弥补合成材料有限的生物活性。然而，锂的疗效并非固有属性，而是取决于局部剂量、暴露持续时间、载体降解动力学及宿主病理状态——这一概念被称为锂治疗编程（lithium therapeutic programming）。锂已被掺入金属、生物陶瓷、涂层、水凝胶和3D打印支架中，但该领域仍较为分散。多数研究仅评估单一结局指标，如成骨作用、破骨抑制、巨噬细胞极化或血管生成，或按材料组成而非对锂生物利用度的控制能力进行分类。这掩盖了一个关键问题：锂并非普适性促再生因子，而是一种依赖特定情境的信号调节剂。研究人员通过剂量–空间–时间–宿主（Dose–Space–Time–Host, DSTH）框架对现有文献进行重新解读。在生物学层面，GSK-3β抑制和Wnt/β-catenin调控是证据最为充分的机制；经由NF-κB、RANKL/OPG和巨噬细胞信号传导的骨免疫耦联具有情境依赖性；细胞外囊泡/非编码RNA调控及神经–血管–免疫耦联属于新兴机制，尚缺乏完整的因果证据。因此，研究人员将锂基生物材料概念化为治疗编程系统，其中再生效果源于锂暴露、多细胞信号传导、材料控释和宿主病理状态之间的耦联。当前局限性包括：局部暴露参数报告不一致、全身性与局部治疗窗界定模糊、M1/M2极化的过度解读、细胞外囊泡及神经血管机制的因果验证不足、共掺杂离子的混杂效应，以及小动物模型向临床转化薄弱。下一代锂基生物材料应从简单的锂掺入转向定量离子药代动力学、分期适应性释放、病理特异性设计和机制指导的转化验证，将锂从一种宽泛的生物活性掺杂剂转变为可编程的免疫代谢信号，以促进骨再生（图1）。
功能性骨修复仍是骨科和再生医学领域的重大临床难题。骨骼缺损严重影响患者生活质量，传统治疗手段均存在固有缺陷：自体骨移植面临供区并发症和材料来源有限，异体骨移植存在免疫排斥和疾病传播风险，而羟基磷灰石（hydroxyapatite, HA）、钛合金等合成生物材料缺乏足够的生物活性以触发细胞特异性响应，导致骨整合延迟甚至植入失败。锂作为一种兼有成骨与免疫调节功能的生物活性离子受到广泛关注：其最核心的机制是通过抑制糖原合成酶激酶-3β（glycogen synthase kinase-3β, GSK-3β）激活经典Wnt/β-catenin通路，促进成骨细胞增殖、分化和基质矿化，同时抑制破骨细胞分化。然而，现有文献往往将“含锂”本身视为干预手段，忽视锂浓度、化学形式、载体降解速率、暴露时间及疾病模型等关键变量的差异，导致相同名义组成的锂基材料在体内可能产生截然不同的生物学暴露。
该综述发表于《Materials Today Bio》，以文献整合与理论构建的方式开展研究，无直接临床样本队列，证据来源为已发表的机制研究和动物实验数据。研究人员提出剂量–空间–时间–宿主（Dose–Space–Time–Host, DSTH）框架，将锂基生物材料重新定义为“锂暴露编程系统”，其核心命题是：材料设计的首要目标不是最大化锂含量，而是使游离Li
+离子的局部暴露曲线落在目标治疗窗内。研究得出总体结论：锂并非普适性促再生因子，而是一种情境依赖性信号调节器；下一代锂基材料应从简单掺杂转向定量离子药代动力学、分期适应性释放、病理特异性设计和机制引导的转化验证。
在技术方法层面，该工作主要采用四类方法：（1）证据分级评估：按因果验证强度将锂的骨再生机制分为确立机制（GSK-3β/Wnt）、支持性调节互作（骨免疫耦联）和新兴假说（外泌体/非编码RNA及神经–血管–免疫耦联）三个层级；（2）DSTH四维分析框架：从剂量、空间、时间、宿主四个维度对已报道的锂基载体系统进行再分类与横向比较；（3）定量比较分析：对比锂与锶（Strontium, Sr）、镁（Magnesium, Mg）、锌（Zinc, Zn）、铜（Copper, Cu）等金属离子的信号通路、免疫调控特征和临床瓶颈，并汇总不同载体的锂释放动力学与毒性数据；（4）转化路径整合：梳理从临床需求、大动物验证、早期临床试验到美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）和国家药品监督管理局（National Medical Products Administration, NMPA）监管判定的闭环路线。
研究结果分述如下。**2.1 细胞层面：成骨细胞、破骨细胞与免疫细胞的相互作用**。研究人员基于Wnt–NF-κB–炎症因子轴阐明三元协同机制：锂激活Wnt/β-catenin–TCF/LEF转录复合物上调Runx2、ALP、OCN表达；阻断NF-κB p65亚基磷酸化核转位以抑制TNF-α和IL-6分泌，促进巨噬细胞向促修复表型转化，使OPG/RANKL比值升高2–3倍。但体外数据亦提示锂的抗破骨效应具有浓度和细胞来源依赖性。**2.2 分子层面：外泌体与非编码RNA介导的表观遗传调控**。锂可改变外泌体分泌量及其携带的miR-29b、miR-146a等货物，并通过调控Dicer等影响非编码RNA表达。但综述强调，细胞外囊泡（extracellular vesicle, EV）分离方法和抑制剂的非特异性使多数证据仍属相关性，需以EV分泌阻断和谱系追踪实验确证因果。**2.3 系统层面：神经–血管–免疫耦联模型**。锂可上调感觉神经元降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide, CGRP）释放以引导血管走向，经Wnt/HIF-1α增强血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）信号，并通过IL-10主导的免疫调节形成促愈合微环境。该模型被界定为可检验的系统级假说，而非已确认机制。**3.1 剂量控制**。低毫摩尔（1–5 mmol/L）游离锂离子浓度与成骨效应相关，超过15 mmol/L则抑制细胞活性；表面扩散屏障、微球包裹和合金腐蚀速率调控是降低初始突释峰值的三种主要策略。**3.2 空间控制**。界面限制性递送（如Li-HA涂层）适用于骨整合；区域与梯度递送（如Li/CPC、Li-MBG）用于大体积缺损；组织特异性分隔用于骨软骨等复杂界面。**3.3 时间控制**。从降解驱动控释、pH响应到机械响应释放，目标是将锂暴露与炎症、增殖、血管化、成骨、重塑各阶段相匹配。**3.4 宿主控制**。骨质疏松、感染、肿瘤、骨坏死、老龄和肾清除率下降均改变最佳锂暴露谱，宿主因素应成为材料设计参数。**4. 治疗窗工程**。研究系统分析锂毒性的剂量、空间、时间及宿主决定因素，提出以仿生矿化HA/无定形磷酸钙（amorphous calcium phosphate, ACP）扩散屏障将“指数突释”转变为近零级释放，并结合生理药代动力学（physiologically based pharmacokinetic, PBPK）模型和机器学习实现毒性阈值预测。**5. 转化医学闭环路径**。材料设计需满足良好生产规范（good manufacturing practice, GMP）和灭菌验证；动物验证应从啮齿类推进至羊、猪、犬等大动物及病理模型；早期临床试验应优先评估安全性和非劣效性，同时监测血清锂水平。
讨论部分指出当前核心局限：局部暴露参数报告不一致、全身与局部治疗窗界定模糊、M1/M2极化描述的过度简化、外泌体及神经血管机制缺乏因果验证、共掺杂离子存在混杂效应、小动物结果向临床转化薄弱。研究结论认为：锂具有坚实的机制和材料学基础，但领域已不应止步于展示含锂支架提高成骨标志物；核心挑战在于控制锂的多效性。未来需建立定量设计–表征–验证工作流、以药理学或遗传学扰动推动因果研究、分阶段推进临床转化。若能实现上述目标，锂有望从经验性骨诱导掺杂剂转变为可编程的骨修复免疫代谢调节信号。
