《Journal of Biomedical Materials Research Part A》：Multilayer pH-Responsive Hydrogels Upcycled From Carrageenan-Based Capsule Residues for Colon-Targeted Delivery of 5-Aminosalicylic Acid
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摘要专业翻译
软胶囊生产会产生大量含卡拉胶的副产物，这些副产物通常被丢弃，尽管其具有内在的凝胶形成和聚电解质复合能力。本研究报道了一种可持续策略，将基于卡拉胶的胶囊残渣（CCR）升级再造为多层pH响应水凝胶珠，用于5-氨基水杨酸（5-ASA）的结肠靶向递送。研
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软胶囊生产会产生大量含卡拉胶的副产物，这些副产物通常被丢弃，尽管其具有内在的凝胶形成和聚电解质复合能力。本研究报道了一种可持续策略，将基于卡拉胶的胶囊残渣（CCR）升级再造为多层pH响应水凝胶珠，用于5-氨基水杨酸（5-ASA）的结肠靶向递送。研究人员通过K+介导的离子交联制备了CCR水凝胶核心，随后依次包覆壳聚糖和海藻酸钠，形成了双层（CCR/Cs）和三层（CCR/Cs/Alg）珠粒。形态学和结构分析表明成功形成了各层并存在界面相互作用。层层自组装显著增强了网络稳定性，使凝胶分数从CCR的52%增加到CCR/Cs/Alg珠粒的78%。在模拟胃液（pH?1.2）中，CCR和CCR/Cs分别释放了56.93%和60.41%的5-ASA，而CCR/Cs/Alg将释放限制在28.09%，显示出优异的耐酸性。在模拟肠液（pH?6.8）和结肠液（pH?7.4）条件下，CCR/Cs/Alg珠粒表现出受控的阶梯式药物释放，在5小时和8小时分别达到45.88%和70.16%。释放动力学最符合Korsmeyer–Peppas模型（R2?=?0.9928, n?=?0.7480），表明药物扩散和聚合物网络松弛共同促成了所观察到的释放行为。这些发现表明，卡拉胶基胶囊残渣可作为主要结构原料，用于制造具有胃保护和可控药物释放功能的多层pH响应水凝胶。这项工作还为将制药生产残渣转化为用于靶向药物递送的功能性生物材料提供了一条增值途径。
论文解读文章
一、研究背景与目的
炎症性肠病（IBD）是一种慢性、全球流行的胃肠道炎症性疾病，主要包括溃疡性结肠炎和克罗恩病。由于IBD的炎症主要局限于肠道，治疗策略旨在最大化局部药物浓度同时最小化全身暴露。5-氨基水杨酸（5-ASA）因其强效的抗炎和抗氧化特性，仍是IBD的一线治疗药物。然而，口服5-ASA疗法面临若干挑战，包括在胃环境中降解、在上消化道过早吸收以及结肠部位药物蓄积不足，导致需使用更高剂量才能达到疗效，从而增加了不良反应风险并降低了患者依从性。
近年来，生物聚合物衍生的水凝胶因其生物相容性、低毒性、可生物降解性和可调的理化性质而受到广泛关注。特别是其pH响应的溶胀/退溶胀能力，使其成为靶向胃肠道特定区域的口服递送系统的理想候选。然而，单一多糖组成的水凝胶常存在局限性，如在波动的pH条件下不稳定、机械强度差或过早降解。为解决这些问题，研究人员探索了通过阳离子和阴离子生物聚合物之间的离子相互作用形成的复合水凝胶，如壳聚糖-海藻酸盐和壳聚糖-卡拉胶网络，这些体系展现出增强的包封效率、改善的机械稳定性和持续的药物释放行为。
与此同时，可持续性已成为材料科学和制药制造中的关键挑战。药物制剂和胶囊生产产生大量富含聚合物的废物流，通常被丢弃，造成环境和经济负担。本研究正是在此背景下，探索将制药生产的副产物——卡拉胶基胶囊残渣（CCR）——作为主要结构材料，构建多层pH响应水凝胶珠，用于5-ASA的结肠靶向递送。与许多工业废物流不同，CCR来源于为口服应用配制的药用级材料，主要由卡拉胶（约4%）、羟丙基淀粉（33%–38%）和甘油（12%–15%）组成，具有固有的凝胶形成功能。研究人员通过离子交联和随后的逐层聚电解质复合，将CCR转化为pH响应水凝胶核心，再依次包覆壳聚糖（Cs）和海藻酸钠（Alg），形成三层CCR/Cs/Alg水凝胶珠。该研究系统评估了所得水凝胶在不同胃肠道pH条件下的载药效率、载药量、溶胀行为、凝胶分数和pH响应药物释放性能，并通过多种动力学模型分析了5-ASA的释放机制。
二、关键技术方法
本研究采用的主要技术方法包括：1）离子交联法：利用KCl溶液对CCR进行K+介导的离子交联，制备单层CCR水凝胶核心；2）层层自组装技术：通过静电相互作用，先后将壳聚糖和海藻酸钠沉积到CCR核心表面，形成双层（CCR/Cs）和三层（CCR/Cs/Alg）水凝胶珠，其中海藻酸钠层进一步通过CaCl2进行离子交联；3）紫外-可见分光光度法：用于定量测定5-ASA的载药效率（LE）、载药容量（LC）及体外释放浓度；4）溶胀实验：通过浸没法在模拟胃液（SGF, pH?1.2）、模拟肠液（SIF, pH?6.8）和模拟结肠液（SCF, pH?7.4）中评价水凝胶的pH响应溶胀行为；5）体外药物释放实验：在模拟胃肠道条件下进行顺序pH依赖性释放研究；6）药物释放动力学模型拟合：采用零级、一级、Higuchi、Hixson-Crowell和Korsmeyer-Peppas五种模型分析释放机制。
三、研究结果
3.1 水凝胶珠的制备与形态
研究人员通过离子交联法制备了CCR水凝胶核心，随后通过层层自组装成功获得了双层（CCR/Cs）和三层（CCR/Cs/Alg）水凝胶珠。扫描电子显微镜（SEM）图像显示，珠粒呈不规则形状，表面粗糙并带有皱纹和裂缝，这是干燥过程中快速失水导致的收缩和部分塌陷所致。横截面图像清晰揭示了三层结构：内层CCR核心、中间壳聚糖层和外层海藻酸钠层。
3.2 傅里叶变换红外光谱（FTIR）分析
FTIR光谱分析证实了各层的成功组装和界面相互作用。CCR粉末的光谱在约1235?cm-1和845?cm-1处显示了硫酸酯基团的特征吸收峰，确认了卡拉胶的存在。在CCR/Cs/Alg珠粒的光谱中，除了保留CCR核心的特征峰外，还观察到位于约1627?cm-1和1423?cm-1的吸收带，分别对应于壳聚糖的酰胺I带和质子化胺基以及海藻酸钠的羧酸根对称伸缩振动，且峰位相对于纯组分发生了轻微偏移，证明壳聚糖的正电荷氨基与海藻酸钠的负电荷羧酸根之间形成了离子相互作用，构成了稳定的聚电解质复合物（PEC）网络。
3.3 溶胀行为
3.3.1 单层水凝胶珠的溶胀行为
在pH?7.4的磷酸盐缓冲液中，CCR浓度显著影响溶胀能力和结构稳定性。12%（w/v）CCR水凝胶珠表现出最佳的溶胀性能，3小时后达到1025%的最大溶胀度，这归因于聚合物和交联剂浓度的适当平衡，形成了稳定且充分交联的网络。较低浓度（8%、10%）因交联不足导致快速崩解，较高浓度（14%、16%）则因过量聚合物超过交联能力而形成松散网络，也导致结构不稳定。因此，12% CCR被选为后续涂层的核心配方。
3.3.2 壳聚糖和海藻酸钠涂层对溶胀行为的影响
通过优化，研究人员选择1.5%壳聚糖溶液和2.0%海藻酸钠溶液作为最佳涂层条件。在pH?7.4下，未涂层的CCR珠粒在3小时达到最大溶胀度1025%后逐渐崩解；CCR/Cs珠粒在4小时达到最大溶胀度925%，下降更缓慢，8小时后仍保持621%的溶胀度，壳聚糖涂层提供了化学和机械稳定化作用。CCR/Cs/Alg珠粒的溶胀度逐渐增加，在5小时达到约700%，并在8小时内几乎保持不变，保持了原始形态，这得益于壳聚糖-海藻酸钠PEC形成的致密坚固外壳。
在pH?1.2的模拟胃液中，CCR和CCR/Cs珠粒均表现出高溶胀和随后的崩解，而CCR/Cs/Alg珠粒仅表现出约250%的最小溶胀，且在8小时内几乎恒定，无崩解迹象。这种卓越的耐酸性源于酸性条件下海藻酸钠羧基的质子化，减少了静电排斥，促进了氢键增强的致密网络形成，有效限制了水分渗透。
3.3.3 模拟胃肠道条件下的pH响应溶胀行为
在顺序pH变化实验中（pH?1.2两小时→pH?6.8三小时→pH?7.4三小时），CCR/Cs/Alg珠粒表现出最优异的pH响应性能：在酸性阶段溶胀度最低（约380%），在中性阶段适度溶胀（约850%），在碱性阶段保持稳定形态，而CCR和CCR/Cs珠粒则在酸性阶段即发生过度溶胀或崩解。
3.4 凝胶分数
凝胶分数测定结果显示，CCR/Cs/Alg珠粒的凝胶分数最高（约78%），显著高于CCR/Cs（约59%）和CCR（约52%）。这一逐步提升表明，层层自组装通过形成壳聚糖-海藻酸钠PEC网络，显著增强了水凝胶的结构稳定性和网络完整性。
3.5 包封效率
通过优化初始5-ASA与总固体比例，发现0.4:1.0的比例可获得最高的载药效率（LE，88.36%）和载药容量（LC，25.25%）。随着比例进一步提高，LE显著下降，LC趋于饱和（约25%），表明CCR系统已达到载药极限。在固定比例为0.4:1.0的条件下比较三种水凝胶，LE从CCR的88.36%降至CCR/Cs的78.44%和CCR/Cs/Alg的59.24%，LC也从25.25%降至22.99%和16.93%，反映了多层制备过程中的额外洗涤步骤导致的药物损失以及无药物涂层的质量增加。
3.6 5-ASA的体外释放
3.6.1 pH的影响
在pH?1.2下，CCR和CCR/Cs珠粒在3小时内释放了近80%的5-ASA，而CCR/Cs/Alg珠粒在8小时内仅释放约51%，展现出优异的耐酸性。在pH?6.8下，CCR/Cs/Alg珠粒表现出最持续的释放曲线（8小时约79%），归因于海藻酸钠羧基的逐步去质子化诱导的受控溶胀。在pH?7.4下，所有配方释放加速，但CCR/Cs/Alg珠粒仍保持更受控的释放，8小时达到约90%。
3.6.2 模拟胃肠液中的释放
在模拟胃肠道转运的顺序释放实验中，CCR和CCR/Cs珠粒在酸性阶段（pH?1.2）即释放了大量药物（分别为56.93%和60.41%），而CCR/Cs/Alg珠粒仅释放28.09%。进入pH?6.8阶段后，CCR/Cs/Alg珠粒额外释放约17%，累计达45.88%；在pH?7.4阶段继续释放，最终在8小时达到70.16%的累计释放量。这表明三层系统能够有效保护药物免受胃酸破坏，并在肠道和结肠部位实现受控的逐步释放。
3.7 药物释放动力学
通过对CCR/Cs/Alg珠粒的释放数据进行五种模型拟合，Korsmeyer–Peppas模型提供了最佳拟合（R2?=?0.9928），扩散指数n?=?0.7480（介于0.5和1.0之间），表明释放机制为非Fickian异常运输，即药物扩散和聚合物链松弛/侵蚀共同主导了释放行为。
四、讨论与结论
本研究成功地将卡拉胶基胶囊残渣（CCR）——软胶囊生产的一种副产物——升级再造为用于5-ASA结肠靶向递送的pH响应多层水凝胶。三层CCR/Cs/Alg珠粒由于形成了稳定的壳聚糖-海藻酸钠聚电解质复合物（PEC），展现出增强的结构稳定性和pH依赖的溶胀行为。这些多层水凝胶有效防止了酸性介质中的药物过早释放，并在模拟肠液和结肠液中实现了持续、受控的释放。Korsmeyer–Peppas模型揭示药物传输涉及扩散和聚合物链松弛的异常机制。总体而言，本研究展示了一种可持续且经济的策略，将胶囊制造废弃物转化为功能性生物聚合物水凝胶，为IBD管理提供了一种环保且位点特异性的口服药物递送平台。
