《Journal of Extracellular Vesicles》：Extracellular Vesicles for Space Biomedical Research
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细胞外囊泡（EVs）是受调控的、信息丰富的纳米囊泡，可反映亲本细胞状态的不同方面，使其成为生物适应的有前景的读出指标。微重力扰动机械转导、线粒体应激与质量控制以及自噬-内溶酶体转运，这些过程可重塑EV的生物发生和货物选择。然而，空间飞行EV研究仍然稀少且方法学
细胞外囊泡（EVs）是受调控的、信息丰富的纳米囊泡，可反映亲本细胞状态的不同方面，使其成为生物适应的有前景的读出指标。微重力扰动机械转导、线粒体应激与质量控制以及自噬-内溶酶体转运，这些过程可重塑EV的生物发生和货物选择。然而，空间飞行EV研究仍然稀少且方法学不一致，使机制解释和跨任务比较复杂化。在本综述中，研究人员定义了一个以EV为中心的框架，将微重力敏感的细胞骨架张力、膜转运、线粒体质量控制和自噬-内溶酶体路径变化与四个可测量的EV输出联系起来：浓度、亚型平衡、表面表型和分子货物。研究人员利用该框架组织来自空间飞行和模拟微重力研究的当前证据，同时考虑异质性分离和表征方法带来的局限性。随后，研究人员审视了微重力相关的EV培养系统，包括高密度三维组织、类器官、球体和灌注组织芯片，这些系统支持条件培养基或流出液的连续收集，以及紧凑型捕获和浓缩方法及核心表征策略。最后，研究人员讨论了EV作为应激和衰老样轨迹的纵向液体活检读出指标、作为与肌肉骨骼、血管和免疫风险相关的再生制品以及作为工程化递送载体的潜在用途。研究人员将改变重力条件下的EV摄取和生物分布确定为主要的转化差距，并强调需要标准化工作流程以提高空间飞行研究的实验严谨性和生物学解释。
本文综述了细胞外囊泡（EVs）在空间生物医学研究中的应用前景。引言部分指出，随着人类空间飞行进入更长任务、更广泛参与和更严格操作约束的时代，微重力（～μg）为研究调控细胞间信号传导的物理线索提供了罕见扰动条件。空间飞行环境通过扰动机械负载、流体运输和细胞骨架张力等关键物理线索重塑核心生物学过程。宇航员多组学研究将这些扰动与线粒体重塑、氧化还原应激、蛋白质稳态应激、免疫重塑和组织重塑相关联。EVs因其可从生物流体和条件培养基中反复收集，且丰度、表面表型和分子货物随细胞状态变化，成为纵向监测的候选指标。作者提出以EV为中心的概念框架，将微重力敏感的机械转导、线粒体质量控制和内溶酶体转运变化与四个可测量EV输出（丰度、亚群组成、表面表型和分子货物）联系起来。
第2节将EVs定义为细胞适应的替代指标。根据MISEV指南，EVs是细胞释放的非复制性脂质双层纳米颗粒，包括外泌体、微囊泡、凋亡小体和线粒体EVs（mitoEVs）等异质性群体。作者将EV输出视为"输出表型"，受囊泡出芽、转运和货物装载的保守模块塑造。表1综合了改变重力下记录的细胞变化与地面EV机制，提出可检验的关系，涵盖细胞骨架与肌动球蛋白收缩性、钙处理和膜修复、内体胞吐与MVB对接/融合、内溶酶体路由、线粒体质量控制路由、鞘脂-神经酰胺依赖性出芽、AMPK-mTORC1-MiT/TFE能量感知以及未折叠蛋白反应等检查点。作者强调EV调控具有强上下文依赖性，需要配对测量亲本细胞活力、膜完整性和通路活性。
第3节讨论微重力扰动塑造EV输出的核心细胞系统。3.1节指出空间飞行重现衰老生物学的标志性特征，包括基因组不稳定性、端粒功能失调、表观遗传改变、蛋白质稳态丧失、线粒体功能障碍、细胞衰老、免疫失调、干细胞耗竭和细胞内通讯改变（表2）。3.2节阐述微重力下的机械转导和细胞骨架重塑，指出微重力似乎跨谱系 rewires 细胞骨架-黏附-细胞核轴，但下游通路反应因细胞类型而异。3.3节讨论线粒体重塑和生物能量应激，线粒体衍生囊泡（MDVs）提供线粒体质量控制途径，mitoEVs携带线粒体蛋白、mtDNA/mtRNA和心磷脂等货物。3.4节讨论自噬和内溶酶体路由，当溶酶体降解受限时线粒体物质可被重新路由至EVs作为辅助处置途径。3.5节综述微重力对EV生物发生、释放和货物的影响，包括NASA双胞胎研究、宇航员血浆EV非编码RNA分析、啮齿动物飞行研究和飞行暴露细胞/组织模型等证据。
第4节讨论微重力下EV生成和收集平台。4.1节讨论培养格式和微重力特异性约束，包括三维系统、细胞外基质（ECM）组成和力学、氧合和培养基周转等因素对EV输出的影响。4.2节讨论轨道EV收集和基本表征的当前工具，指出国际空间站（ISS）生物学基础设施可支持部分EV工作流程，但完整EV定量和表型分析仍主要依赖样品返回。作者提出近期轨道EV研究应优先考虑紧凑型浓缩/捕获、EV-RNA和EV-蛋白组分的即时稳定以及轨道靶向检测。
第5节讨论EVs在空间医学中的转化潜力，包括作为再生制品和工程化递送载体。5.1节讨论空间飞行中血浆EV轨迹的解释，强调任务阶段、血液浓缩和预分析因素对EV测量的影响。5.2节讨论多生物流体EV监测的标准化和路线图，尿液是血浆之后最清晰的候选基质。5.3节讨论跨界EV介导的通讯和通用空间飞行。展望部分指出，空间飞行和微重力类似物越来越类似于压缩的老年科学应激测试，EVs占据独特位置，当前证据表明这些EV测量可在空间飞行或模拟卸载期间发生变化，但该领域尚未建立跨任务、实验平台或细胞类型的可重复反应。
