基于BYM2-ST模型的巴西亚马逊帕拉州登革热漏报负担量化：市镇级确定度表面研究

《Journal of Medical Virology》：Quantifying the Unseen Dengue Burden: A Municipality-Level Ascertainment Surface for Pará State, Brazilian Amazon

　　

被动登革热监测系统性地低估了真实疾病负担，且这种漏报在空间上呈现结构化分布而非随机分布。在巴西亚马逊地区，通知基础设施最薄弱的市镇往往与媒介繁殖环境条件最优越的市镇重合。本研究探讨了监测活动较活跃的市镇能否作为结构性代理，用以推断活动较弱地区的病例，从而识别通知能力无法反映真实传播的地区。在此框架基础上，本研究旨在通过贝叶斯时空模型将监测能力与真实传播强度分离，估算帕拉州市镇级登革热漏报程度。研究人员对帕拉州各市镇2018年1月至2024年12月的登革热通知数据拟合了BYM2-ST模型，整合了社会经济指标和时变气候协变量。研究人员从模型中为每个市镇推导出空间确定度比率（SAR），将观测通知数与结构性预期反事实进行基准比较。结果显示，仅20.1%的市镇报告的通知计数在预期范围内，而40.3%的市镇显示出统计学支持的漏报证据。

登革热是全球传播最快的虫媒病毒性疾病，然而官方统计数据仅捕获了真实感染的一小部分，因为被动通知系统主要反映的是当地监测基础设施状况而非实际疾病发病率。这种真实负担与记录发病率之间的差异在巴西尤为显著，巴西报告了美洲地区大多数登革热病例。在2024年破纪录的疫情暴发期间，国家紧急声明凸显了报告完整性仍受限于就医行为、诊断准确性和机构基础设施，而COVID-19大流行进一步扰乱了这些模式。在国家尺度上，亚马逊地区对伊蚊媒介繁殖具有最高的环境适宜性，同时卫生基础设施严重碎片化。这一张力在巴西帕拉州尤为关键，该州由城市中心、河岸社区和林缘定居点构成的复杂领土镶嵌格局形成了陡峭的社会经济梯度。在此类低资源环境中，被动通知系统仅记录那些获得正规医疗服务的个体，使漏报偏倚成为一种结构性特征，在医疗服务可及性最受限的地方使真实疾病负担系统性地不可见。由于漏报在领土上分布不均，资源不足市镇中较低的通知率往往表明检测不足而非传播强度降低。仅基于粗报告病例分配预防资源存在将投资导向监测功能健全人群而忽视高风险未观测地区的风险。为解决这一局限，预期病例建模利用监测活跃市镇的数据为基础设施不足地区提供预期值。标准流行病学建模通常将结构性驱动因素分为社会经济基础设施和气候变量。现有分析选择包括全局乘法因子，其掩盖了针对性干预所需的市镇异质性；以及血清阳性率调查，其高成本和横截面性质阻碍了连续空间外推。缺乏稳健的空间分辨率，漏报偏倚校正对于市镇监测规划而言仍不够精细。基于这些考量，本研究的主要目标是使用空间分层框架绘制和量化市镇通知偏倚。分析解决三个核心问题：空间通知模式是否主要由监测能力而非传播异质性驱动；高气候适宜性是否系统性地与低通知能力共存；以及由此产生的确定度偏倚表面在时间扰动期间是否保持稳定以指导针对性监测投资。

研究人员开展了以下研究：帕拉州被选为研究场景以最小化州级政策、资金分配和监测培训项目差异带来的混杂。该州占据广阔地理范围，是巴西第二大州，其领土结构将贝伦大都市区高度集中的卫生基础设施与偏远内陆市镇的严重后勤限制相结合。这种内部对比为建模结构性监测覆盖如何随时间塑造登革热通知的空间分布提供了理想的经验框架。纵向登革热监测记录提取自巴西法定传染病信息系统（SINAN），由卫生部通过DATASUS基础设施在国家强制通知框架下维护。该数据库记录了全国范围内公立和私立卫生机构报告的所有临床疑似和实验室确诊病例。原始月度计数在帕拉州全部144个市镇层面进行汇总，建立了评估全州表面时空通知模式的统一分析单元。观测窗口为2018年1月至2024年12月，产生84个连续日历月的序列。该84个月时间框架涵盖了不同的流行病学动态，包括大流行前基线、COVID-19大流行期间就医和监测的操作性中断，以及2024年前所未有的全国登革热激增。通过跨越这些对比性传播机制，时间设计确保了足够的纵向变异性以稳健估计结构化时间随机效应并评估通知能力在流行病冲击期间的稳定性。市镇级漏报偏倚估计依赖于捕获全州领土结构性特征和动态环境条件的预测因子。为此，研究人员为帕拉州144个市镇组装了两组互补协变量，纳入来自IPS Brasil的26个结构性指标和来自ERA5-Land再分析的3个时空气候变量。IPS Brasil指标操作化了文献中识别的登革热通知完整性的关键社会、经济和制度决定因素。同时，在市镇边界内提取的温度、降水和相对湿度的月度聚合提供了伊蚊生态学和季节性传播适宜性的近端指标。在纳入模型之前，一项与结局无关的三阶段验证——包括空间离散度、成对Pearson相关和方差膨胀因子——评估了预测因子矩阵在市镇间的几何属性。温度、相对湿度和预期寿命被识别出低空间离散度，但鉴于它们在登革热传播动力学中的基础生物学和流行病学作用而予以保留。诊断评估标记了降水和相对湿度之间的强成对相关性，以及部分卫生和安全指标之间的中度共线性。然而，迭代VIF测试收敛且无需移除，相对湿度的最大VIF为8.50，远低于10.0的保守阈值。因此，所有29个预测因子被确认在统计学上适合并保留用于BYM2-ST框架。被动监测系统衍生的登革热通知计数表现出过度离散、空间自相关以及以季节峰和年际流行病激增为特征的显著时空动态。针对这些内在随机依赖性，研究人员制定了贝叶斯分层时空模型。模型评估方面，研究人员评估了贝叶斯MCMC收敛性和马尔可夫链采样效率，包括NUTS发散转移、缺失信息能量分数、Gelman–Rubin收敛统计量（阈值低于1.01）以及回归参数的最小bulk有效样本量。模型预测准确性使用Pareto平滑重要性采样留一交叉验证进行评估。交叉验证估计的可靠性通过Pareto诊断形状值监测，后验预测检验通过比较观测结局统计量与从联合后验分布抽取的复制值评估全局拟合。漏报估计方面，BYM2模型恢复的市镇特异性空间随机效应捕获了观测通知计数与基于市镇协变量和时间动态的基线预测之间的系统性偏差。在此框架内，该空间残差被解释为市镇级确定度指数。空间确定度比率（SAR）定义为空间随机效应后验均值的指数化。SAR值低于1表明由于监测缺口超过协变量预测预期而存在市镇漏报，而值高于1反映由主动病例发现或增强报告努力驱动的过度确定。相反，接近1的值反映通知率与基线预期完全一致。基于此公式，市镇被分为五个序数类别。

研究结果方面，模型参数与协变量效应部分：MCMC收敛性和BYM2-ST拟合的严格评估确认马尔可夫链蒙特卡罗采样在12,096个市镇-月观测中实现了数值稳定性和校准。采样收敛指标连同预测交叉验证和贝叶斯p值校准展示了最优性能且无零膨胀偏倚。因此，估计的空间、时间和离散超参数为关于疾病确定度模式的流行病学推断提供了统计学上合理的基础。后验参数估计的流行病学推断信号表明全州领土存在显著的结构异质性和动态时间成分。空间方差的大小表明通知依从性存在大量未解释的地理变异，其中约60%的空间结构源于相邻市镇间的空间聚类，40%源于局部市镇变异性。此外，年际和季节变异性成分估计了强烈的宏观时间波动和显著的年内传播周期，而估计的负二项离散参数表明研究期间观测通知计数存在大量超Poisson变异性。时间随机效应展示了历史序列中显著的年内季节性和大量年际变异性。季节信号突出显示了集中在每年前4个月的流行传播窗口，峰值传播发生在2月至4月之间。相反，9月至12月的最后季度代表持续传播减少的季节性低谷。大多数日历月显示后验区间排除零，反映了帕拉州稳健且规律的季节性基线。补充季节性基线，估计的年际轨迹捕获了抑制的流行活动期与疾病急剧复燃的对比。显著的传播减少在时间上与2020年和2022年COVID-19大流行的医疗中断重合，期间通知率降至长期历史均值的大约一半。相反，传播强度在2024年急剧达到峰值，表现出高于基线水平的三倍激增，与全国登革热紧急状态直接吻合。这些联合动态确认被动通知模式由叠加在宏观流行周期上的强季节性强迫塑造。29个候选预测因子通过其后验均值估计对市镇特异性预期计数做出贡献。这构成了用于表征帕拉州登革热通知异质性的结构层。仅气候预测因子产生了完全排除零的HDI，表明气候是唯一具有统计学可信方向关联的域。这与积水在支持伊蚊繁殖场所扩展中的作用一致。未达到94% HDI排除零的其余预测因子并不意味着它们对市镇特异性预期计数缺乏贡献。相反，其宽HDI反映可用面板缺乏足够的统计分辨率来可靠地独立于其他预测因子建立每个结构性预测因子的方向符号，因此它们未解释的异质性倾向于累积在空间随机效应中，支持其作为残余确定度偏差的保守指数解释。最后，BYM2-ST后验表明帕拉州144个市镇的通知异质性既大且在地理上结构化。协变量层识别气候湿度和降水是唯一具有个体可信方向关联的预测因子。其余预测因子通过个体未解析的方向效应在144个市镇景观中集体贡献。协变量和时间效应无法解释的异质性由空间随机效应捕获，其指数变换构成了下一小节检验的空间确定度比率。

空间确定度映射部分：BYM2-ST后验表征了帕拉州144个市镇的大量残余通知异质性，且大部分残余沿邻接图在地理上结构化。全州范围内，漏报达到约40.3%的市镇，其中65.5%达到严重漏报阈值，而过度确定在39.6%的领土中被识别。空间分析揭示了两个连续且地理连贯的严重漏报集群。第一个集群包括西南和西部领土，跨越Tapajós流域和南部Baixo Amazonas走廊，偏远可达性和后勤困难的运输严重限制了当地疾病报告。第二个集群占据帕拉州东北部的Marajó群岛，该地区历史上以结构性社会经济脆弱性、卫生设施不足和有限医疗覆盖为特征，直接阻碍流行病学监测。与这些低报地区形成鲜明对比，过度确定集中在帕拉州东部和东南部走廊，特别是Araguaia-Tocantins流域及邻近边境地区。在该区域内，SAR值持续超过1.25阈值。湿度和降水与登革热传播的既定驱动因素一致，并通过其时变效应提高模型的预期通知计数。然而在横截面层面，其年平均值与市镇级估计SAR显示负关联。这一模式表明气候风险最高的市镇相对于其结构性预测因子剖面可能也是漏报最严重的。具体而言，年平均相对湿度较高的市镇产生系统性较低的估计SAR值，Spearman秩相关估计为负且p值为0.004。年平均总降水量也保持相同方向，p值为0.009。这一持续模式与结构性气候-监测缺口一致而非短暂的季节性关联。两个严重漏报区——帕拉州西部和Marajó群岛——也是全州最湿润和潮湿的环境。这种共定位表明被动通知数据单独无法解决的复合监测缺口。空间自相关对监测政策具有实际意义。估计的确定度能力表明存在地理集中趋势。这种空间集中与社会经济和医疗相关模式一致，这些模式可能将监测质量传播至相邻单元。在多个严重漏报市镇进行针对性干预可能对相邻市镇产生正向溢出效应，尽管这一假设需要经验验证。漏报的广泛发生表明登革热监测绩效在各市镇间差异显著。由于这些残余缺口在调整气候、社会经济、人口和医疗相关因素后持续存在，仅观测通知计数与帕拉州真实登革热负担的扭曲表征一致。因此，空间调整被支持为识别监测局限最可能掩盖潜在传播的市镇的关键步骤。

讨论部分总结：BYM2-ST模型的经验发现确认帕拉州登革热通知异质性反映的是当地监测能力的结构性不对称而非仅真实疾病传播变异。虽然这一诊断表面的可信度依赖于贝叶斯分层框架、其后验预测性能及与既定文献的一致性，但这种空间结构有效分离了未观测的制度能力与潜在生物风险因素。在解决这一负担的空间驱动因素方面，全州确定度失败的规模从根本上与市镇报告剖面的结构性差异相关联。绝大多数市镇显著偏离预期通知率，表明原始病例计数系统性地错误表征疾病负担。关键的是，湿度和降水作为关键气候驱动因素出现，揭示了关键的空间倒置——伊蚊繁殖环境适宜性最高的地区表现出最严重的正式通知制度性抑制。因此，严格基于粗SINAN记录的分配策略将系统性地将资源导向服务较好的人群而绕过面临最高未观测传播风险的人群。将这些空间模式转化为规划工具，估计的SAR表面提供了监测充分性的稳定、空间分辨排序，即使在流行激增期间也保持可靠。由于季节性水文循环被模型的时间成分吸收，由此产生的空间残差隔离了慢性结构性缺口而非短暂季节性波动。这种时间稳定性使区域卫生当局能够利用该指数进行跨区域卫生监管局的长期资源分配。总体而言，这些发现表明时空分层建模成功利用了监测活跃市镇的观测数据为低能力地区建立基线预期。通过量化正式流行病学记录与真实疾病负担偏离最严重的地方，该方法为针对性公共卫生干预提供了稳健、可操作的框架。

结论部分翻译：本研究对帕拉州市镇7年登革热通知数据应用BYM2-ST模型，整合结构和气候预测因子以推导市镇级SAR表面。三项发现浮现：（i）全州通知异质性主要为结构性的；（ii）最需要结构性校正的区域是气候传播适宜性最高的区域；（iii）SAR表面在崩溃期间保持稳定，确认了主动病例搜索的可靠性。这些发现反映了公开可用的巴西监测数据的操作分辨率。在帕拉州亚马逊邻州的多州复制将确定通知能力与气候传播适宜性之间的结构性倒置是否延伸至州界之外。前瞻性地，此处估计的后验SAR分布构成了持续更新监测系统的信息先验，其中新传入的SINAN数据将在未来流行周期中精化确定度图。