《Phytotherapy Research》：Emerging Approaches for Phytoconstituent Delivery in the Management of Rheumatoid Arthritis: Bridging Nature and Nanotechnology
类风湿性关节炎（RA）是一种以关节炎症、软骨破坏和骨损伤为特征的自身免疫性疾病。传统治疗手段包括非甾体抗炎药（NSAIDs）和改善病情抗风湿药（DMARDs），虽在延缓疾病进展方面显示出有效性，但长期暴露于此类药物会导致不良反应及患者耐受性下降。近年来，植物提取物作为阿育吠陀和中国医学等传统医学实践的组成部分，因其抗炎、抗氧化和免疫调节活性而作为潜在治疗模态受到关注。许多植物化学物已被发现可抑制RA发生发展中的分子机制，包括细胞因子信号传导、氧化应激和免疫细胞活化。然而，其临床应用受到低水溶性、差生物利用度和快速代谢的制约。本综述采用系统化方法将传统知识与当前RA治疗相整合。首先概述经实验证明具有药理作用模式和靶点的重要植物组分。随后简要描述纳米递送系统的最新进展及其在提高稳定性、生物利用度和靶向递送至炎症组织方面的应用。同时提供该领域最新发展的现有科学和临床数据以及最新专利。总体而言，本综述总结了从传统植物疗法到现代递送系统方法的历程，并指出了尚待弥合的研究空白。
**1 引言**
类风湿性关节炎（RA）是一种慢性、进行性、自身免疫性、多关节炎症性疾病，主要累及滑膜，导致骨和软骨的渐进性破坏，造成生活质量下降和终身功能障碍。RA影响全球近1400万人，患病率范围为0.24%至1%。尽管任何年龄均可发病，但最常见于20至45岁人群；女性发病率约为男性的三倍。RA的常见体征包括受累关节晨僵超过30分钟、疲乏、发热、体重减轻、压痛、肿胀发热关节及皮下炎症结节。
RA的具体病理生理机制仍在研究中。多种因素参与RA的发生和进展，包括遗传、家族和遗传关系、吸烟（尤其是HLA-DR01/04携带者）以及其他肺部暴露如硅尘、应激、维生素D不足和肥胖，这些均可刺激RA的发展。这些因素导致免疫系统失调和自身耐受性破坏。在RA关节滑膜中，大量促炎酶、基质金属蛋白酶（MMPs）、滑膜成纤维细胞增生以及炎症细胞（包括巨噬细胞、树突状细胞和中性粒细胞）浸润，对关节骨和软骨造成严重损害。巨噬细胞在RA发病机制中发挥重要作用，具有两种独特表型：促炎经典（M1）表型和抗炎（M2）表型。在RA中，巨噬细胞主要为M1表型，通过产生多种促炎细胞因子如白细胞介素（IL）-1、IL-6和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）以及招募其他免疫细胞促进RA进展。此外，巨噬细胞刺激成纤维样滑膜细胞（FLS）的活化和增殖。活化后的FLS与巨噬细胞协同产生IL-6、IL-8和GM-CSF等细胞因子。
RA的药物治疗主要包括三个方面：非甾体抗炎药（NSAIDs）如依托考昔、塞来昔布、双氯芬酸；低剂量口服或关节腔内注射糖皮质激素；改善病情抗风湿药（DMARDs）如甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、羟氯喹、硫唑嘌呤；以及生物反应调节剂/生物制剂。NSAIDs主要通过作用于环氧化酶（COXs）产生的前列腺素来减轻关节疼痛和肿胀，仅作用于炎症级联反应的有限部分。相比之下，DMARDs可全方位"改变"疾病进程。甲氨蝶呤（MTX）是RA治疗中最常用的DMARD。与单药方案相比，DMARDs联合用药可能更为有效。类固醇可缓解症状并可能延缓关节损伤，应以低剂量短期推荐，主要作为"桥接"治疗，同时补充每日口服钙（1500 mg）和维生素D（400–800 IU）。
然而，需要注意的是这些治疗可导致一系列副作用，包括肾脏和肝脏问题、胃肠道问题、哮喘加重、血液相关并发症、神经系统问题、骨骼健康问题以及潜在的心脏损害。糖皮质激素存在消化性溃疡、骨质疏松、体重增加、糖尿病、继发性高血压、胃刺激或溃疡、甘油三酯水平升高和白内障的风险。近期临床证据强调了DMARD治疗相关的显著安全性问题，尤其是生物制剂如TNF-α抑制剂和JAK抑制剂，与严重感染风险增加相关，包括细菌、病毒和真菌病原体感染以及潜伏感染如结核和乙型肝炎/丙型肝炎的再激活。肝毒性仍是一个值得关注的问题。此外，接受TNF-α抑制剂的患者中侵袭性和浅表性真菌感染（如念珠菌病、组织胞浆菌病和曲霉病）发生率更高。
由于合成分子的这些局限性，植物化学物作为RA的补充和替代药物近年来受到广泛关注。美国超过36%的人使用补充和替代疗法。天然产物更安全，可促进患者用药依从性。然而，这些植物化学物的有效性和安全性必须得到确定。越来越多的文献证据支持使用多种药用植物及其提取物治疗RA症状，包括乳香、姜黄素、雷公藤、生姜、白藜芦醇、雷公藤红素、柚皮苷、橙皮苷等。然而，这些植物化学物存在一些限制，如高代谢、低溶解性和渗透性、差生物利用度以及剂量不均匀性。这些局限性可通过将其制备成潜在的药物递送系统来克服。
为有效治疗RA，药物递送系统必须能够到达受累的滑膜关节。尽管口服药物递送系统在治疗RA中已显示出相当大的治疗益处，但长期使用常伴随某些临床局限性，包括胃肠道问题、肾毒性甚至肝毒性，尤其是在较高剂量下。此外，药物还可能经历首过代谢，影响其生物利用度，有时需要增加剂量。因此，需要进一步研究其他递送系统作为辅助治疗，减少全身副作用。胃肠外递送系统也已被研究，但存在全身清除和频繁给药的问题。在这方面，局部药物递送方法已成为疾病治疗的新兴选择。局部药物递送相比其他途径具有优势，包括提高依从性、避免首过效应、药物在应用部位蓄积以及防止胃肠道降解。
然而，植物化学物局部药物递送的有效性受限于其穿透角质层并到达深层组织的能力。此外，传统局部制剂如凝胶、软膏、乳膏和洗剂存在多个缺点，如粘腻质地、铺展性差、稳定性问题等，导致患者依从性降低。为解决传统局部制剂的这些局限性并改善角质层穿透，已采用多种创新方法，包括使用纳米制剂如聚合物纳米粒、囊泡和非囊泡脂质纳米粒，以及离子导入、电穿孔、超声导入和微针技术。
尽管许多植物化学物过去已在炎症性疾病治疗中被研究，但将传统实践转化为科学验证的方法一直很困难。当前文献大多一次仅关注一个方面，包括特定植物化学物、草药疗法、特定分子模式或纳米载体系统，而未将这些关联起来。具体而言，从使用天然物质到其靶分子鉴定、理解其物理化学约束及药代动力学特征再到选择适当递送方法的转化，一直缺乏单一框架。这是因为许多植物化学物的局限性不仅限于生物活性，还包括其差溶解性、稳定性、渗透性、生物利用度和无效递送。
在此背景下，本综述探讨了从植物化学物在治疗中的传统角色到通过纳米技术进行科学评估和开发的渐进转变，作为类风湿性关节炎治疗的选择。特别关注RA最相关分子靶点和机制的讨论，随后延伸至可能负面影响天然化合物治疗有效性的重要物理、化学和递送局限性。将这些局限性与可能适合此类天然分子的递送选择相关联。换言之，本综述并非分别审视植物化学物和纳米载体，而是讨论合理设计递送系统的可能性，使生物学上有前景的分子更具治疗前景。最后，讨论新兴专利格局作为技术发展、知识产权问题和此类技术适用性的例证。
**1.1 文献检索方法**
通过检索PubMed、Scopus、Web of Science和Google Scholar等数据库获取适当文献，使用关键词组合如"rheumatoid arthritis"、"phytoconstituents"、"phytochemicals"、"natural products"、"medicinal plants"、"nanotechnology"、"drug delivery system"和"nanocarrier"。检索中强调近期文献，同时纳入往年相关文献用于背景和机制理解。纳入关于植物化学物在治疗中的作用及其靶点、其物理化学和递送方面的局限性以及增强其治疗效果的常规和先进方法的出版物。
**2 针对炎症滑膜的一些新兴植物化学物的分子靶点**
**2.1 炎症细胞因子：滑膜炎症的关键驱动因素**
在RA中，自身免疫攻击导致局部产生多种细胞因子。广泛研究表明IL-1、TNF、GM-CSF等在滑膜炎症和关节进行性破坏机制中的关键参与。这些细胞因子刺激滑膜成纤维细胞和邻近关节软骨中的软骨细胞释放酶，启动蛋白聚糖和胶原的降解，导致关节组织的最终破坏。因此，通过靶向这些细胞因子，可预防炎症和关节降解。多种植物化学物靶向细胞因子以预防或治疗RA，例如姜黄素、生姜、小檗碱、白藜芦醇、雷公藤红素、百里醌、橙皮苷和青藤碱。
**2.2 滑膜成纤维细胞：关节炎症的介导者**
巨噬细胞在RA病理生理学中发挥重要作用。在RA滑膜中，促炎和抗炎巨噬细胞之间存在失衡。滑膜成纤维细胞是滑膜内的特化细胞，参与关节内软骨和骨的破坏，并增加增殖和炎症细胞因子的产生。它们参与形成称为血管翳的侵袭性组织，可破坏软骨和骨。滑膜成纤维细胞抑制剂被用于特异性靶向和调节这些细胞的活性，以减轻关节内的炎症和破坏过程。白藜芦醇、槲皮素、姜黄素、青藤碱、乳香酸等植物化学物通过靶向成纤维细胞发挥抗风湿作用。
**2.3 巨噬细胞：滑膜炎症的调节者**
巨噬细胞释放促炎细胞因子和酶如基质金属蛋白酶（MMPs），可分解软骨和骨的细胞外基质。活化的巨噬细胞释放触发滑膜增生的因子。这种过度生长连同免疫细胞浸润形成血管翳，侵入并损害邻近软骨和骨，导致关节结构损伤和畸形。由于其在RA炎症和破坏过程中的核心作用，巨噬细胞已成为治疗干预的靶点。白藜芦醇、雷公藤红素、橙皮苷、槲皮素等植物化学物靶向这些巨噬细胞治疗RA。
**2.4 CD44：滑膜炎症的靶点**
CD44在RA发病机制中发挥核心作用，促进免疫细胞浸润至滑膜并促进炎症性血管翳组织的形成。此外，CD44影响细胞因子产生的能力可能有助于RA受累关节中炎症环境的建立。CD44与透明质酸的相互作用可能在将免疫细胞保留在滑膜中发挥作用，从而促进RA中观察到的持续性炎症。靶向CD44或其相互作用在RA中已被探索作为潜在治疗方法。白藜芦醇、槲皮素、姜黄素和乳香酸等植物化学物靶向CD44治疗RA。
**2.5 JAK-STAT通路：关键炎症信号轴**
在RA中，促炎细胞因子如IL-6、IFN-γ和GM-CSF激活JAK-STAT通路，触发炎症介质的释放，维持关节炎症。该通路对激活免疫细胞（包括T细胞和B细胞）至关重要，这些细胞参与滑膜中的持续性炎症。因此，通过靶向JAK-STAT通路，可预防细胞因子和免疫细胞的活化，进一步预防炎症。某些植物化学物靶向JAK-STAT通路并显示抗风湿活性，例如白藜芦醇、雷公藤红素和阿魏酸。
**3 植物化学物在RA中的意义**
众多植物化学物，如生物碱、萜类、黄酮、黄酮类、雷公藤内酯、脂肪酸和植物甾醇，在管理RA方面相当有效。这些化合物具有靶向各种炎症介质的能力，包括IL、TNF、IFN-γ、GM-CSF、一氧化氮（NO）、环氧化酶（COX）、脂氧合酶（LOX）、谷胱甘肽转移酶、成纤维细胞增殖、前列腺素、细胞毒性T细胞、基质金属蛋白酶（MMP）-9、Janus激酶（JAK）、花生四烯酸、粘附分子和核因子kappa B（NF-κB）。
**3.1 姜黄素**
姜黄素是一种疏水性多酚，来源于姜黄根茎。姜黄含2%–9%姜黄素类化合物。姜黄素又称二阿魏酰甲烷，结构对称。近期研究显示姜黄素具有强效抗炎、免疫抑制和抗癌作用。姜黄素通过促进凋亡和减少E2前列腺素产生来抑制RA患者滑膜成纤维细胞的增殖。此外，它抑制促炎细胞因子如TNF-α和IL-1β，同时下调COX-2和NO合酶等酶，并减轻丝裂原活化激酶和NF-κB的活性。临床试验证据表明姜黄素可减轻患者的主观疼痛感知。姜黄素作为姜黄的主要生物活性成分，在阿育吠陀和传统中医（TCM）中因其固有的强效抗炎和抗氧化特性而被广泛使用。在阿育吠陀中，姜黄素传统上以姜黄粉、草药煎剂或局部糊剂形式给药，用于管理各种炎症性疾病，特别是在治疗与RA密切相似的Amavata病症中，有助于缓解关节疼痛、肿胀和僵硬。在TCM中，姜黄素被称为"姜黄"，常用于活血化瘀、促进循环和缓解疼痛，常与乳香和没药等草药配伍以增强治疗痹证的效果。
姜黄素对CIA及mTOR信号通路调控的研究显示，CIA大鼠免疫组织化学检查中mTOR和mTOR依赖性蛋白（p70S6K和4E-BP1）水平升高，提示mTOR通路参与炎症过程。姜黄素给药后这些蛋白水平显著降低，与对照组和雷帕霉素组相当。定量上，CIA大鼠mTOR表达升高（约0.299 ± 0.024），姜黄素给药后显著降低至0.226 ± 0.032。p70S6K和4E-BP1也观察到类似趋势。此外，姜黄素表现出显著抗炎效果，滑膜组织中IL-1、TNF-α和MMP-1水平分别降低1.6倍、1.64倍和1.21倍。这些发现表明姜黄素通过减弱mTOR通路活性和后续下游炎症介质发挥RA治疗潜力。
类似地，姜黄素纳米胶束对RA患者临床症状的影响被研究，给予40 mg提取物胶囊每日三次共12周。12周后观察到疾病活动评分、压痛关节计数和红细胞沉降率降低，分别为0.88 ± 1.0、3.0 ± 5.50和1.5 ± 10.5。治疗组较安慰剂组更为明显；然而差异未达到统计学显著性。增强的临床反应可能归因于纳米胶束系统赋予的姜黄素溶解度和生物利用度改善。
**3.2 小檗碱**
小檗碱是一种双苄基异喹啉生物碱，是黄连、阔叶十大功劳和黄柏等草药的活性成分。它具有抗炎和抗菌活性。小檗碱减少胶原刺激的脾细胞释放炎症细胞因子如IFN-γ、IL-17和IL-2，还显著降低胶原诱导性关节炎（CIA）大鼠中抗II型胶原IgG水平。这些结果表明小檗碱可通过抑制体液和细胞介导的免疫反应发挥抗风湿作用。此外，为加强小檗碱对骨侵蚀的抑制作用，额外研究证明其直接减弱RANKL介导的破骨细胞生成分化的能力，通过抑制NF-κB和Akt（蛋白激酶B）的活化实现。小檗碱还降低促炎介质浓度，包括RANKL、TNF-α、IL-17、IL-6和IL-1β，并通过诱导凋亡和阻滞细胞周期来阻碍细胞增殖。
小檗碱作为异喹啉生物碱类的活性成分，是用于治疗炎症性关节疾病的某些中药方剂的重要组成部分。在TCM中，这些草药方剂被推荐用于清热燥湿，这一概念与减轻关节衬里组织炎症和肿胀（称为"痹证"）相关，包括RA和其他类型的关节问题。在阿育吠陀中，小檗（Daruharidra）是著名的Rasayana（回春）和抗炎草药，传统上用于"Sandhivata"（关节疾病）和"Aamvata"（类似于RA的病症）。在Unani系统中，小檗属物种因其抗炎、镇痛和解毒特性而被使用，用于"Waja-ul-mafasil"（RA/关节疼痛）。
Wang等评估了小檗碱对雄性Wistar大鼠佐剂诱导性RA的抗关节炎作用。体内研究结果显示治疗组关节炎指数评分降低至7.81 ± 0.03，而对照组为8.30 ± 0.11。炎症细胞因子IL-6、IL-10和TGF-β分别较对照组降低1.33倍、1.5倍和1.2倍。该结果表明小檗碱对RA具有优越的治疗效果。
**3.3 白藜芦醇**
白藜芦醇是一种具有芪骨架的天然多酚，最初在藜芦根中发现，但目前已知存在于多种植物中，包括葡萄、蓝莓、黑莓和花生。白藜芦醇不仅抑制IL-1β和IL-6刺激的细胞增殖和诱导凋亡，还对多种通路发挥调节作用，包括减少活性氧（ROS）蓄积。白藜芦醇在不同组织中下调的通路包括TNF-α、IL-6、激活蛋白1（AP-1）、Janus激酶信号转导和转录激活因子（JAK/STAT）、细胞外信号调节激酶（ERK）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和NF-κB。
在TCM中，虎杖富含白藜芦醇及其糖苷虎杖苷，数百年来用于"祛风除湿"、缓解关节疼痛和治疗类似于RA的病症如"痹证"。TCM典籍描述了其内服和外用于风湿性瘫痪和关节疼痛的用途，是多种抗风湿草药方剂的主要成分，包括痹清饮和太痹颗粒。在阿育吠陀中，虽然白藜芦醇本身未被明确提及，但具有类似多酚含量和抗炎特性的植物，如葡萄属和其他Rasayana草药，传统上用于治疗关节疼痛、肿胀和炎症性疾病。
Yang等在Wistar大鼠中研究了白藜芦醇对关节炎-间质性肺病（RA-ILD）的影响。RA-ILD动物模型通过FCA注射建立，四周后给予白藜芦醇治疗。实验注意到白藜芦醇显著降低血清促炎细胞因子水平，TNF-α和IL-6分别降低约1.3倍和1.4倍。RA中促炎细胞因子激活JAK/STAT信号通路导致RA发展。本研究中JAK2活性被抑制，评分为3.5，显示白藜芦醇对关节炎的保护作用。
在抗原诱导性关节炎（AIA）模型中，白藜芦醇通过增强自噬流显著调节滑膜炎症。免疫荧光分析显示AIA滑膜组织中自噬体标志物LC3表达较健康对照显著增加，RSV治疗动物中信号更高（p ≤ 0.05 vs. AIA），表明自噬体形成增强。丰富的自噬空泡进一步证实活跃的自噬。此外，关键促炎转录因子NF-κB p65在AIA组织中显著升高，但RSV治疗后大幅降低（p ≤ 0.05）。NF-κB p65与p62表达之间观察到强正相关（r2 = 0.876，p < 0.0001），表明RSV的抗炎作用与其激活自噬的能力密切相关。这些发现强调了RSV通过恢复滑膜组织内自噬-炎症平衡在RA治疗中的潜力。然而，白藜芦醇的治疗潜力受限于其不良药代动力学和其推定分子靶点的多样性，这使主要作用机制的发现复杂化。因此，该分子在制药环境中显示出巨大潜力，但需要适当制剂化，这为纳米载体辅助药物递送系统的开发创造了基础。
**3.4 雷公藤红素**
雷公藤红素是一种从雷公藤中分离的五环三萜，由于其多靶点作用机制在RA中具有强大治疗潜力。RA涉及持续性滑膜炎症、免疫细胞浸润、促炎细胞因子过度产生以及进行性关节和骨破坏。雷公藤红素通过调节关键炎症和免疫信号网络干预这些核心病理过程。在分子水平上，雷公藤红素抑制主要促炎介质包括NF-κB、COX-2、c-Jun、JAK1/3、IκB激酶β（IKK-β）和脾酪氨酸激酶（SYK），从而抑制编码细胞因子和基质金属蛋白酶（MMPs）的基因转录。这导致RA相关关键效应物如TNF-α、IL-17A和MMP-9的减少，这些效应物负责滑膜炎症和软骨降解。
在免疫调节方面，雷公藤红素调节MAPK和JAK/STAT通路，导致Th1/Th17细胞反应减弱以及活化巨噬细胞和成纤维样滑膜细胞（FLS）的抑制。此外，雷公藤红素通过下调RANKL表达和恢复RANKL/OPG比值发挥抗破骨细胞作用，从而抑制破骨细胞生成和骨侵蚀。Cascao等研究了雷公藤红素对雌性佐剂诱导性关节炎大鼠的疗效。疾病发展后每日口服给药。雷公藤红素剂量超过2.5 g/天使踝关节水肿从3 cm减至2 cm，炎症评分从6降至2，保护关节结构并阻止骨退化，滑膜CD68+巨噬细胞数量从近4降至2。在5和7.5 g/kg/天剂量下，骨转换和吸收同样降低。
**3.5 百里醌**
百里醌（TQ）是一种天然存在的单萜生物活性分子，从毛茛科植物黑种草（Nigella sativa）的黑色种子中获取。它具有免疫调节、抗炎、抗氧化、胃保护、肝保护和肾保护特性。百里醌通过抑制TLR2、TLR4、TNF-α、IL-1和NF-κB表达水平在缓解RA方面显示出前景。在FCA诱导性关节炎大鼠诱导第八天腹腔注射10 mg/kg体重的TQ。研究结果显示关节炎评分降低至2.1 ± 0.56，而关节炎对照组为2.7 ± 0.48。还观察到C反应蛋白（CRP）水平从32.2 ± 2.09显著下降至22.1 ± 1.79；滑膜炎症从2.16 ± 0.40降至1.5 ± 0.54，骨侵蚀从1.4 ± 0.51降至0.8 ± 0.42。还观察到Toll样受体（TLR2）、TLR4、TNF-α、IL-1和NF-κB表达水平的下调。因此，表明百里醌作为抗炎剂在RA中的治疗效率。
**3.6 青藤碱**
青藤碱（SIN）是一种从青风藤（防己科）中分离的苄基四氢异喹啉生物碱，因其强效抗炎、镇痛和免疫抑制特性而受到广泛关注。机制上，SIN下调关键促炎信号级联，包括TLR4/NF-κB，并抑制IL-6、TNF-α和基质金属蛋白酶（MMP-2和MMP-9）等细胞因子的分泌，这些在RA发病机制中处于核心地位。
青风藤是经典TCM草药，首载于宋代《本草图经》。它被用于"祛风除湿"，这一原则直接针对"痹证"（包括RA和相关关节病）特征的关节疼痛、肿胀和僵硬。根和茎被提取用于口服或注射用途。主要活性生物碱青藤碱于1920年代被分离，现为多种抗RA制剂的主要成分，包括正清风痛宁（胶囊和注射剂）、逐痹活络方和秦息痛片。在日本汉方医学中，青风藤（Boi）同样用于神经痛和风湿性疾病。汉方方剂如防己黄芪汤利用该植物茎部管理关节炎、关节积液和肌肉骨骼不适。
Tong等研究了SIN对CIA诱导性大鼠的抗关节炎特性。SIN 60、120 mg/kg口服给予CIA诱导性大鼠。接受120 mg药物组关节炎评分从8.25 ± 0.73显著降低至4.38 ± 0.47，足爪水肿从1.99 ± 0.08降至1.07 ± 0.14 mL，观察表明SIN控制IL-6、MMP-2和MMP-9的分泌。在一项研究中，SIN在SIN-RAW264.7细胞中的细胞毒性作用被评估。与0.1–50 μg/mL SIN孵育24小时后，细胞稳定。然而最高剂量降低细胞活力。体内研究结果显示治疗42天后关节炎评分从13降至5.9。IL-6和TNF-α分别降低近2倍和1.8倍，表明SIN在RA治疗中的潜力。
**3.7 橙皮苷**
橙皮苷（HSN）是一种由黄烷酮橙皮素和二糖芸香糖组成的黄烷酮糖苷，广泛存在于柑橘类水果中。橙皮苷具有多种药理特性，包括抗氧化、抗炎、降血脂和抗癌作用。此外，橙皮苷据称具有抗风湿特性。橙皮苷抑制促炎细胞因子如TNF-α和IL-β、MMP、NF-κB，还减少活性氧。
在Ahmad等（2022）的近期研究中，在Wistar大鼠胶原诱导性RA模型中研究了橙皮苷的治疗效果。对照组大鼠显示完整关节结构和光滑骨表面。相反，胶原诱导性RA（CIRA）组大鼠表现出明显的骨侵蚀和关节畸形迹象，表明侵袭性RA病理。然而，橙皮苷治疗大鼠（HTRA组）显示骨结构显著保留，侵蚀减少且关节间隙维持，与健康对照密切相似。
橙皮苷有效性的理论基础在于其强效抗氧化和抗糖化特性。RA发病机制严重受氧化应激和晚期糖基化终产物（AGEs）蓄积驱动，特别是羧甲基赖氨酸（CML）和戊糖苷（PTD），这些加剧炎症和关节退变。橙皮苷给药（50 mg/kg口服21天）导致血浆和IgG水平CML（血浆中从565.29降至450.95 ng/mL；p < 0.001）和PTD（血浆中从37.23降至28.46 ng/mL）显著降低，以及IgG相关标志物改善。这种生化改善与放射学发现相印证，加强了结构和功能方面的有效性。
一项研究研究了HSN对RA小鼠模型的抑制作用，使用腹腔注射（20 mg/kg/天）。动物实验表明橙皮苷通过减少FLS细胞产生的炎症细胞因子和巨噬细胞程度，显著减少佐剂诱导性关节炎（AIA）小鼠的滑膜炎和软骨降解。观察到HSN使血清TNF-α水平降低2.5倍、IFN-γ降低2.25倍、IL-4降低1.4倍。
**4 限制植物化学物在RA中治疗转化的挑战**
尽管植物成分具有有前景的药理活性，但其在RA治疗中的转化潜力受到物理化学、药代动力学、安全性和法规方面众多困难的阻碍。差溶解性和渗透性、广泛首过效应、快速从体系统消除和低生物利用度可能阻止达到靶作用部位所需暴露水平。此外，其组成变异性、潜在毒性、草药-药物相互作用和不同法规分类可能产生额外问题。这些缺陷为使用现代递送系统增强植物化学物性能创造了重要理由。
**4.1 差生物利用度**
植物化学物表现出受限的生物利用度，导致其治疗效果显著降低，可能引起剂量不稳定、剂量需求升高、起效延迟、个体间变异性和潜在药物相互作用。多酚的生物利用度约为2%–20%。姜黄素据报道口服生物利用度为0.47%，组织分布有限，并被肝脏和肠道快速代谢为姜黄素硫酸盐或姜黄素葡糖苷酸。由于白藜芦醇在肝脏和肠道中的显著降解（主要产生葡糖苷酸和硫酸盐），白藜芦醇口服生物利用度低于1%。小檗碱的口服生物利用度非常低（0.68%），原因是肠道吸收差和P-糖蛋白外排泵作用。雷公藤红素和青藤碱的口服生物利用度分别为3.14%和30.46%。
**4.2 药物高代谢示例**
植物化学物给药后经历高代谢，导致低生物利用度，进而引起起效延迟、治疗效果降低和需要增加剂量方案。Wahlstrom和Blennow首次描述姜黄素口服给药后通过结合反应（葡糖苷酸化和硫酸化）快速代谢。代谢产生的主要代谢物为姜黄素葡糖苷酸、姜黄素硫酸盐、六氢姜黄素、六氢姜黄素醇、二氢姜黄素和四氢姜黄素。乳香酸经细胞色素P450酶肠道代谢并在细胞内蓄积，导致Caco-2转运差。Gerbeth等评估表明乳香酸在大鼠肝细胞和人肝微粒体中经历广泛的I相代谢。在另一项研究中，Kaldas等研究发现白藜芦醇主要通过硫酸结合广泛代谢，也通过葡糖醛酸结合代谢。
**4.3 植物化学物的毒性和法规关注**
植物化学物已显示出显著抗炎和抗氧化特性，众多临床前、临床和流行病学研究证实。其在包括RA在内的各种炎症性疾病中的广泛治疗使用导致草药和植物药产品的规模化供应和消费。管理植物化学物和营养保健品配方的若干法规因多种原因而复杂，包括法规地位、国家药品监管机构对动力学和动力学知识不足以及安全性和有效性评估。植物化学物监管的主要挑战之一源于这些化合物在不同国家的不一致分类和法规地位。单一植物化学物可能根据国家法规框架被指定为膳食补充剂、功能性食品或药品。这种变异性导致法规监管的模糊性，并造成消费者、医疗保健提供者甚至监管机构的困惑。此外，国家药物警戒和药物监测机构之间安全数据和法规信息共享有限，进一步复杂化了统一全球标准的建立。除法规分类外，植物材料的固有变异性对治疗产品开发中的可重复性构成重大问题。此外，天然来源的化合物不能必然认为安全，特别是当植物化学物与现有RA治疗联合使用时。质量控制措施不足、标签不当和缺乏患者信息说明书进一步加剧了安全性担忧。在许多发展中国家，包括印度，未注册的植物化学物产品在最低监管审查下自由销售。自然产品固有安全的普遍误解导致其广泛误用，通常无医疗监督。许多此类产品未经系统毒理学评估即进入市场，增加了不良反应和药物相互作用的风险。近年来植物药和营养保健品相关毒性作用的增加不可否认地要求对这些产品进行彻底毒性评估和积极药物警戒，以鼓励其安全使用并保护公众健康。除植物化学物的安全性外，纳米载体系统的安全性也是考虑转化应用时必须考虑的另一个因素。纳米载体系统可根据其尺寸、组成、表面电荷、表面功能化、剂量和暴露持续时间引起配方依赖性细胞毒性、氧化应激、遗传毒性、免疫刺激或生物分布和器官分布改变。
**5 植物化学物递送用于RA管理的新兴方法**
局部药物递送系统提高植物化学物治疗RA的治疗效果。植物化学物在治疗RA方面具有优异潜力，但存在若干局限性，如差溶解性和稳定性、胃毒性、患者依从性差、高代谢、低生物利用度等，阻碍了植物化学物在RA治疗中的使用。植物化学物的局部递送可克服这一限制并提高其治疗效果。局部递送系统相比口服药物递送具有许多优势，如保护植物化学物免受胃肠（GI）不稳定性和酶降解、避免肝脏首过代谢、通过直接应用于受累关节将药物定位在作用部位、易于自我给药、必要时可撤药治疗，从而提高患者依从性。
**5.1 基于纳米技术的药物递送系统**
尽管植物化学物为关节炎治疗提供了广泛的治疗潜力，但这些化合物的治疗有效性受到其差水溶性、皮肤渗透性、稳定性、大生物分布特征、毒性、首过代谢和有限生物利用度等问题的阻碍。药物及其载体的物理化学性质在药物有效性中发挥重要作用，可通过将其纳入纳米载体来修饰。纳米颗粒或纳米材料本身的物理化学特征，包括尺寸、形状、化学组成、物理化学稳定性、结晶学、表面积、表面能和表面粗糙度，影响纳米材料的毒性潜力。尺寸小于500 nm的纳米颗粒具有高表面积体积比和窄分布，可通过吸附、配体-受体附着、内化、共价偶联和与生物分子相互作用等各种过程被细胞有效摄取，导致更高生物利用度。在被动递送情况下，药物从载体的释放基于内部刺激和疾病状态。在RA中，血管生成增加导致炎症内皮细胞通透性增加，因此100 nm以内的纳米制剂可被动渗透。而药物的主动递送需要通过多种方法进行特定修饰，如使用配体、表面活性剂和脂肪酸，以及组分的功能化以实现特定部位递送，通常使用配体如抗体、蛋白质、肽、小分子、适配体、转铁蛋白、甘露糖衍生物等。靶向药物递送系统增强药物特异性和药理效力，减少非特异性毒性，并在靶区域释放药物。纳米材料通过PEG化增加药物在体内的循环时间。与传统药物递送系统相比，这些系统已更新以提供高效药物递送方法。纳米载体系统相比传统方法提供若干益处，如高载药能力、增强生物分布和药代动力学、更好稳定性、改善溶解性、减少副作用以及亲水和亲脂药物的持续和靶向药物递送。
**5.1.1 聚合物纳米粒**
聚合物纳米粒是尺寸范围为10至500 nm的固体胶体颗粒。药物分子通过吸附、溶解和粘附在颗粒表面掺入其中。聚合物纳米粒在药物递送系统中的应用具有革命性改变医学的巨大前景，通过改善溶解性、生物利用度、皮肤渗透性、药物效力、减少副作用和实现靶向治疗。Shafiq等通过制备甲氨蝶呤负载的壳聚糖/Pluronic F127纳米粒展示了该系统的多功能性。由于Pluronic F127的pH敏感性，该制剂在pH 6.8（模拟炎症滑膜微环境）下表现48小时持续药物释放，而在酸性pH 1.2下显示最小释放，在系统循环中保护药物。体内药代动力学显示Cmax增加1.61倍、AUC增加6.26倍、半衰期延长8倍，表明延长系统暴露和改善生物利用度。在此基础上，一种新型pH依赖性水凝胶制备的夹竹桃麻素与Eudragit L100显示出对夹竹桃麻素局部递送治疗类风湿性关节炎的显著前景。颗粒平均直径为63.4 nm，包封率为89.3%。体内测试显示炎症组织中药物渗透性增加六倍。体内，水凝胶在CFA诱导性RA模型中显著降低关节炎评分、关节水肿和疼痛敏感性，同时保护关节组织结构和最小化滑膜炎症。
**5.1.2 脂质纳米粒**
脂质纳米粒是以脂质为主要成分的自组装纳米结构。聚合物纳米粒存在毒性、聚合物和溶剂过敏、高聚合物成本和高生产成本等局限性。为克服这些限制，基于脂质的纳米载体被使用。目前，脂质纳米粒被认为是生物体内使用危害最小的物质之一。由于含有天然脂质，它们高度兼容、通常无害，并降解为无害残留物。脂质纳米载体因其众多显著特征而价值日益增加，包括高载药效率和容纳亲水和疏水药物的能力、多种给药途径（口服、胃肠外、局部、眼部和肺部）、对胃肠道降解的强保护、控释行为、易于放大和灭菌、直接验证、低毒性、改善生物利用度和高度生物相容性。根据结构特征和组成，它们分为囊泡型和非囊泡型。
**5.1.2.1 脂质体药物递送系统用于RA靶向植物治疗**
脂质体是第一个由一层或多层磷脂双层组成的脂质载体。它们具有生物相容性、可生物降解、多功能、无毒，可用于靶向药物递送。脂质体尺寸从0.02至10 μm不等。它们可包封亲水和疏水药物，改善难溶性药物的溶解性、皮肤渗透性和生物利用度。Lafarge等开发了负载反式白藜芦醇的多层脂质体（MLL），由磷脂酰胆碱组成。离体研究显示，与游离白藜芦醇相比，包封于MLL中使白藜芦醇经皮通过率增加70%。负载白藜芦醇和槲皮素的脂质体分别增强细胞递送4.3倍和4.5倍，水肿抑制仅比白藜芦醇和槲皮素溶液好1.4%。这些结果表明脂质体可显著增强植物化学物向细胞内的递送，但水肿抑制的较小差异表明这一效果不一定意味着相同的宏观抗炎效果。因此，脂质体植物化学物的效率必须使用药代动力学/药效学方法评估。
**5.1.2.2 固体脂质纳米粒**
固体脂质纳米粒（SLN）是尺寸为50–100 nm的胶体球形载体，由固体脂质、表面活性剂和水的混合物组成。SLN结合了脂质乳剂系统和聚合物纳米粒系统的优点，克服了传统药物递送方法在更长保质期、溶解性、生物利用度和控释方面的局限性，还可改善皮肤渗透性。Sabir等使用改良注射方法制备了姜黄素负载SLN（C-SLN）贴片。体外释放研究显示72小时持续释放，离体研究显示与对照贴片相比皮肤渗透性高6.5倍。研究结果确立了通过非侵入性途径（皮肤）改善姜黄素高效持续递送。纳米制剂化柚皮素（NAR）在FCA诱导性RA大鼠模型中显示出比游离NAR增强的治疗效果。评估了三种纳米颗粒系统：硬脂酸基SLN（SA-SLNs）、二元SLN（SL）和卵磷脂-壳聚糖杂化纳米粒（LC-NPs）。第28天时，SL和LC-NP治疗使踝关节肿胀降至5.0 ± 0.3 mm，与关节炎对照（10.5 ± 0.8 mm；p < 0.001）相比降低52%。这些制剂抑制促炎标志物，包括IL-6水平降低75%以及TNF-α和COX-2的显著下调。组织病理学分析显示未治疗大鼠严重滑膜炎、肉芽肿性炎症和多核巨细胞。虽然游离NAR部分减轻病理，但LC-NPs和SL-NPs几乎消除肉芽肿形成，恢复滑膜结构并最小化免疫细胞浸润。
**5.1.2.3 纳米结构脂质载体**
为克服SLN的差载药能力和储存期间药物排出，开发了NLC，即固体和液体脂质的组合。由于液体和固体脂质的混合，它们具有无序的内部结构、高载药能力和降低的药物排出能力。它们具有生物相容性、无毒、稳定和高载药能力，可改善植物化学物的溶解性、生物利用度和皮肤渗透性。Pal等进行了评估百里醌负载NLC治疗RA的显著研究。离体研究显示与TQ水溶液相比皮肤渗透性增加至14.6倍，在RA诱导性大鼠中给药时关节炎评分较游离百里醌凝胶降低2倍。关节炎评分的降低与游离百里醌凝胶组相比具有统计学显著性。这些结果证明NLC凝胶优于传统制剂。Shinde等（2020）制备了姜黄素负载NLC基智能凝胶（CUR-NLC），体内研究观察到CUR-NLC智能凝胶由于更好的皮肤渗透性和更高生物利用度，膝关节炎症降低比游离姜黄素高2.5倍。
**5.1.2.4 自纳米乳化药物递送系统**
自纳米乳化药物递送系统（SNEDDS）是由油、表面活性剂、助表面活性剂和药物组成的稳定各向同性系统，在水性介质中稀释时通过自发作用产生精细纳米乳。口服摄入后，SNEDDS容易在GIT中分散，其中生物运动能量足以实现自乳化。因此，纳米尺寸颗粒的表面积增加，增加药物增溶、吸收和生物利用度，特别是那些水溶性差的药物如植物化学物。Huan等研究了柑橘水果来源的天然化合物橘皮素（TG）作为自纳米乳化药物递送系统（SNEDDS）组成部分对实验性RA模型佐剂诱导性关节炎（AIA）的药理作用。实验结果显示SNEDDS-TG与其他橘皮素药物制剂相比，在测试动物模型中发挥显著更好的临床益处，降低后爪肿胀和关节炎评分。此外，血清中各种促炎细胞因子如TNF-α和IL-1β表达降低，同时组织学和微计算机断层扫描技术数据显示滑膜炎、关节软骨损伤和骨吸收迹象减轻。此外，免疫荧光分析显示M1样单核细胞浸润的显著抑制，表明纳米制剂化植物化学物可能靶向巨噬细胞。所有描述的改善似乎归因于SNEDDS制剂提供的更高溶解性、生物利用度和分布，从而克服植物治疗化合物的常见缺陷如不良药代动力学。
**5.1.2.5 乳凝胶和纳米凝胶基植物化学物递送在RA中的应用**
**5.1.2.5.1 纳米凝胶：RA药物递送进展**
纳米凝胶是由柔性亲水或两亲聚合物网络经机械或化学交联形成的纳米尺寸水凝胶。纳米凝胶具有若干独特品质，包括溶胀性、柔性、高含水量、大表面积、稳健性以在靶部位递送药物而无泄漏等。它改善皮肤渗透性并提供持续药物释放。Aman等制备了负载夹竹桃麻素（APO）的杂化纳米颗粒基凝胶，由Compritol 888 ATO脂质和壳聚糖聚合物组成。观察到在六个样品中，APO-杂化纳米颗粒基凝胶显示最低组织水平IL-6、TNF-α和IL-1β，分别为2.5、40和40 pg/mg蛋白。在离体研究中，APO-杂化纳米颗粒基凝胶与APO凝胶相比皮肤渗透性增加1.88倍。这证实纳米颗粒基凝胶可显著改善APO的皮肤穿透并有效降低RA中促炎细胞因子。
**5.1.2.5.2 乳凝胶系统用于植物化学物局部递送在RA中的应用**
乳凝胶是凝胶和乳液结合在一起的剂型，用于克服传统凝胶的局限性如仅能纳入亲水药物。在乳凝胶中，o/w和w/o乳液均可作为载体，使亲水和亲脂药物均可通过乳凝胶递送。它具有多种有利特性如易于铺展、无油腻、触变性、润肤、非染色、透明、更长保质期和高皮肤渗透性。Poonia等制备并评估了含甲氨蝶呤和疏水性白藜芦醇负载纳米乳制剂（MR-NEF）的纳米乳凝胶用于经皮递送的潜力。体内研究显示MR-NEF抑制足爪水肿，与甲氨蝶呤白藜芦醇凝胶相比炎症降低1.9倍。此外，离体研究证实MR-NEF使白藜芦醇皮肤渗透性比游离甲氨蝶呤和白藜芦醇凝胶高1.75倍。负载槲皮素乳凝胶的体内评估显示足爪体积降低比游离槲皮素凝胶高1.3倍。离体皮肤渗透研究还发现负载槲皮素乳凝胶皮肤穿透性高1.7倍。然而，局部和经皮方式可能不会替代广泛性RA患者的全身DMARD治疗。其主要益处在于局部炎症情况下将药物局部递送至关节，避免身体不必要的药物暴露。
**5.1.2.6 磷脂复合物作为改善植物化学物递送的磷脂复合物在RA中的应用**
磷脂复合物是基于脂质的囊泡递送系统，其特征在于植物化学物与磷脂（如磷脂酰胆碱）之间形成分子复合物。与传统剂型纳入难吸收亲水物质不同，磷脂复合物确保形成类脂分子以改善物理化学和生物药剂学特征。与脂质体相比，差异在于药物与磷脂组分之间真实复合物的存在而非简单包封。这导致更好的治疗结果并允许使用更小剂量获得相同效果，使磷脂复合物技术在植物化学药物递送中至关重要。研究结果强调了使用磷脂复合物技术改善抗关节炎活性的关键重要性。疾病状态特征是明显的退化，包括关节炎评分升高至约4.0–4.5、足爪体积显著增加至近2.0 mL、疼痛潜伏期急剧降低至0.5–0.7秒以及体重下降（150–170 g）。天然没食子酸治疗产生某些积极效果，但不如磷脂复合物制剂提供的效果强。后者将关节炎评分降至0.5–1.0、足爪体积降至0.7–0.9 mL、疼痛潜伏期增至2.2–2.5秒，接近生理值。GAP改善的疗效可通过更好的生物利用度和细胞内穿透解释，促进更有效地干预关键炎症介质如NLRP3炎症小体的活化。总体而言，磷脂复合物在通过脂质体作为纳米级载体递送植物化学物方面具有前景。磷脂复合物中磷脂与植物化学物的复合物形成相比传统剂型提供一些益处，且不同于简单包封囊泡。然而，高效力声明需要通过药代动力学、药效学和机制比较来证明。
**5.2 表面修饰纳米载体用于RA靶向药物递送**
纳米载体表面被修饰以增加纳米载体在靶部位的靶向能力。纳米载体的表面修饰可通过蛋白质、聚合物、肽、碳水化合物、适配体、抗体、维生素和小分子实现。这些表面修饰剂可改变性质如更好的靶向性、降低毒性、改善生物利用度、增加稳定性、确保生物降解性和改善皮肤渗透性。Elkomy等制备了壳聚糖包覆的负载小檗碱胆脂体（BER-CTS-BLS）。离体研究结果显示BER-CTS-BLS表现出高1.5倍的离体皮肤渗透性和高1.45倍的体外释放率，表明长达8小时的持续释放。还观察到BER-CTS-BLS在体内研究中与游离小檗碱凝胶相比，大鼠肿胀减少百分比高约1.5倍。该研究强调通过利用仿生壳聚糖进行表面修饰增强靶向能力、改善生物利用度和改善小檗碱皮肤渗透性。
在RA中，增加的血管通透性和巨噬细胞浸润是两个病理特征，可能为纳米药物递送系统提供有利条件和靶细胞。纳米药物递送系统可选择性地蓄积并将药物递送至滑膜组织，因为ELVIS现象（通过渗漏血管化的炎症相关隔离的外渗），类似于肿瘤治疗中观察到的增强渗透和滞留现象。脾和肾将清除尺寸大于200 nm至小于10 nm的纳米药物颗粒。因此，在创建被动靶向策略时应考虑粒径。因此，尺寸范围为100至200 nm的纳米颗粒可避免网状内皮系统（RES）和单核吞噬细胞系统的清除，并在RA患者血液循环中保留更长时间。Kamel等开发了白藜芦醇负载的聚乳酸（PLA）包覆的共胶束纳米系统，使用2:1比例的泊洛沙姆188（p188）和泊洛沙姆407（p407）。体内研究显示PLA包覆混合胶束系统比杂化胶束系统TNF-α降低高1.5倍。这是因为PLA增加药物保留和降低滑液中清除的能力，表明表面修饰更好的靶向能力。
根据本研究，PEG化聚合物纳米粒引发强烈免疫反应，可能改善血液清除。因此，基于纳米颗粒表面修饰天然材料（如生物聚合物（壳聚糖、透明质酸）、蛋白质、类似细胞膜双层的脂质双层、粘蛋白、酶等）的仿生药物递送方法被开发，其中纳米颗粒被伪装为自体成分以限制其刺激免疫反应的有效性、绕过免疫系统、延长循环寿命、增强在所需位置的蓄积、增强有效性和最小化毒性。因此，理论上使用仿生NPs最小化剂量、频率和治疗成本是可行的。
在Sakshi等的研究中，使用离体皮肤渗透模型系统评估了表面修饰脂质核心纳米载体（LCNPs）对乙酰-11-酮-β-乳香酸（AKBA）经皮递送的影响。游离凝胶中AKBA的累积渗透量为40.07 ± 12.39 μg/cm2，对于未修饰LCNP（N-AKBA-LCNP）和透明质酸功能化LCNP（HA-AKBA-LCNP）凝胶显著增加至93.81 ± 2.32和96.44 ± 7.05 μg/cm2，分别对应2.34倍和2.40倍增强。一致地，通量值从1.73 ± 0.57 μg/cm2/h（游离凝胶）增加至3.99 ± 0.13和4.14 ± 0.25 μg/cm2/h，而渗透系数（Kp）从0.86 × 10?2分别改善至1.99 × 10?2 cm/h和2.07 × 10?2 cm/h。渗透增强主要归因于带正电荷纳米载体与带负电荷皮肤组分之间的静电相互作用，促进改善穿透。此外，透明质酸表面功能化引入潜在的CD44介导靶向机制，这在炎症RA组织中特别相关。纳米载体递送系统中AKBA增加的皮肤渗透性和局部驻留可能是优越药效学的原因，表现为足爪体积、足爪厚度和关节炎评分降低以及体重增加。从综述角度看，该研究强调纳米颗粒表面工程是经皮递送效率的决定性因素，电荷驱动相互作用在渗透增强中起主导作用，而基于配体的修饰如HA可能有助于改善炎症部位的定位和保留。
**5.3 先进微针平台用于RA治疗**
微针（MN）由长度范围为50至900 μm的多个微小针组成，使用微结构和微机电系统（MEMS）技术制造，足够锋利和坚固以穿透皮肤。虽然纳米针直径为1–100 nm，由于其尖锐纳米特征，通过产生极度局部应力容易穿透细胞膜。MN相比传统药物递送技术受青睐，由于其易于递送机制、无痛递送和微创装置，经皮递送同时提供针和注射器的功效。MN设计用于患者自我给药，因此不需要特定专业知识或人员。由于MN为一次性使用，减少药物交叉污染。根据执行任务不同，有多种类型微针，如固体、涂层、空心、溶解和水凝胶形成微针。MN直接穿过角质层屏障，形成临时微通道，使包封药物在不激活神经元或损害血管的情况下递送。因此，MN改善皮肤渗透性和活性分子的生物利用度；还可控制活性分子的释放。
Chen等配制了微针下负载雷公藤内酯脂质体水凝胶贴片（TP-LHP）并在CIA大鼠上评估。由于使用MN贴片，消除了肝脏首过代谢和消化毒性，并提供雷公藤内酯的稳定持续释放，生物利用度改善，在角叉菜胶诱导模型中具有显著疗效。体内研究显示组织IL-1β和IL-6水平分别较对照组降低1.16倍和1.4倍。与静脉给药相比，TP-LHP的Tmax和AUC值分别增加6.7倍和5.22倍。作者强调微针贴片作为改善生物药剂学特征和促进药物递送至炎症关节的有前景方法。
Hu等利用汉防己碱（因其抗炎作用对抗巨噬细胞活化、滑膜增生和血管翳形成）实现了使用植物化学物基策略的MN经皮递送RA治疗。将桃胶多糖制备的植物聚合物制成含汉防己碱负载PLGA纳米粒的溶解微针，以改善其水溶性和差口服生物利用度。设计的贴片包含15 × 15的MN阵列，每个约500 μm高，能够进入真皮间质空间。流变学测量显示剪切稀化，这对正确填充模具和制造溶解MN很重要。形态学评估显示具有均匀尺寸（300–500 μm）的明显锥体形MN，这对可重复皮肤穿透至关重要。所提出系统的吸湿性改善（10小时内高达45%），使快速溶解和释放药物成为可能。插入力足够高（20–25 N），确保有效皮肤穿透而不造成任何断裂。从功能方面看，植物化学物汉防己碱主要通过阻断JAK2/STAT3通路管理RA。然而，MN系统允许药物有效定位。此外，使用pH响应性PLGA颗粒有助于在炎症关节微环境（酸性环境）内特异性递送药物。在佐剂诱导性关节炎模型大鼠上进行的实验证实了两种系统的协同效应。
微针辅助递送系统的应用作为克服植物化学物如AKBA差经皮渗透性的策略已受到关注。在这方面，Sakshi等使用离体山羊耳皮肤模型评估了脂质纳米粒负载溶解微针系统。与传统乳膏相比，微针系统显示渗透行为明显改善，累积药物渗透从29.34 ± 0.06增加至137.67 ± 1.71 μg/cm2（4.69倍）。通量观察到类似趋势，从1.04 ± 0.14增加至4.93 ± 0.07 μg/cm2/h，渗透系数从0.2 × 10?2增加至0.9 × 10?2 cm/h。更重要的是，该系统显示皮肤层内更高药物沉积，与乳膏相比保留增加2.64倍（表皮）和3.27倍（真皮）。这种增强可理解为MN诱导微通道和脂质纳米粒存在的联合效应，共同促进更深穿透和改善药物在皮肤基质内的容纳。从更广泛角度看，这些发现强调将物理渗透增强与纳米载体基递送相结合可显著改变皮肤中药物分布特征。在RA中，深层皮肤中局部药物存在至关重要，此类系统为受角质层阻力主要限制的传统局部制剂提供更有效替代。此外，在FCA诱导性关节炎模型中，AKBA-LNP-DMN系统给药导致足爪体积和厚度显著降低，以及促炎细胞因子水平降低。该研究表明溶解MN与脂质纳米粒可用于改善难溶性植物化学物的递送及其在RA中的治疗功效。总体而言，微针系统代表了通过皮肤以经皮方式递送低生物利用度植物化学药物的有吸引力方法。然而其显著的临床前成功尚未与相应的商业成功相匹配，主要由于载药量、剂量均匀性、放大、稳定性、灭菌和不断变化的法规问题。关于RA，微针技术转化的基本挑战因此与其说是皮肤穿透问题，不如说是可重复关节递送、安全性以及相对于现有治疗的临床和经济有效性。
**5.4 刺激响应性递送系统：RA治疗的智能策略**
刺激响应性药物递送系统响应特定生理信号或环境因素的变化递送药物。刺激响应性纳米载体可分为含有治疗性疏水或亲水药物的核心区域和由对多种内部和外部刺激敏感的两亲刺激响应性聚合物组成的负载壳。根据响应灵感来源，存在两大类用于疾病治疗的响应性纳米材料（内部和外部刺激）。生物体内部刺激包括pH、酶、ROS、谷胱甘肽（GSH）等，而外部刺激包括温度、光、磁场和超声（US）。这种新兴系统相比传统系统的优势在于响应刺激在靶部位特异性药物释放，减少脱靶副作用并改善药物效力。在RA中，大量炎症细胞浸润和侵袭性增殖伴随关节组织中细胞代谢的快速上升，导致局部酸中毒和氧化中间体蓄积。因此，各种刺激如pH、活性氧、酶等被用于治疗RA。
Shen等制备了负载青藤碱盐酸盐的热敏脂质体（SIN-TSL）联合微波热疗治疗RA。在研究中，SIN-TSL在43°C下前2小时内快速释放青藤碱高达80%，在生理温度（37°C）下8小时内释放不到60%，表明热敏脂质体在生理pH下的持续释放特征。当联合局部微波热疗时，SIN-TSL在炎症部位快速释放药物载荷，同时在正常体温下限制过早释放。这种空间和时间精确性在RA中至关重要，以最大化滑膜药物蓄积同时最小化全身免疫抑制。体内荧光成像显示与游离吲哚菁绿（ICG）相比，炎症关节中药物保留显著增强，尤其是后肢，强调优越的组织特异性蓄积。此外，生物分布分析显示最小脱靶器官蓄积，支持系统的特异性。机制上，局部加热触发SIN-TSL内容物在关节炎部位的快速释放，同时最小化全身药物暴露，从而减少潜在不良反应。
**5.5 离子导入辅助经皮药物递送在RA中的应用**
离子导入是一种物理技术，增强药物通过各种生物屏障如皮肤、角膜、指甲等的递送。它主要指使用低强度电流围绕药物储库以简单和非侵入性方式控制药物通过周围生物屏障至靶组织和器官。离子导入通过两种机制增加药物通过皮肤的吸收，即电迁移和电渗。它提高皮肤含水量、改善水合作用并破坏脂质层，促进药物渗透。Alghadir等比较了姜黄素通过口服途径、无离子导入局部途径和离子导入局部途径的治疗效果。发现通过离子导入局部途径递送姜黄素具有最大治疗效果，表现为离子导入姜黄素与局部姜黄素相比足爪水肿肿胀降低显著1.2倍、关节炎评分低1.6倍。这种效果归因于大鼠中增强的渗透性和更高姜黄素生物利用度。
**5.6 离子液体：RA药物递送的新前沿**
离子液体（IL）是由阴离子和阳离子组成的液体盐，在低于100°C或室温下以液体形式存在。IL具有低蒸气压、与有机和无机化合物的溶剂化相互作用、化学和热稳定性、高离子导电性和宽液体温度范围。IL的物理化学性质如粘度、疏水性、密度和溶解度以及生物变量如毒性和生物降解性可通过选择阳离子和阴离子的替代组合及连接的取代基来定制。IL因此在制药工业中非常重要，被用于制造胶束结构和固体分散体以增加药物的溶解性和生物利用度。Chowdhury等通过一步乳化和快速冷冻干燥过程，用离子液体（Ch）（Ole）（由胆碱作为阳离子和长链脂肪酸油酸C18:1作为阴离子组成）包封姜黄素，配制了姜黄素-离子液体复合物（CCM-IL）。在研究中观察到使用胆碱-油酸基离子液体显著增强姜黄素的溶解性和稳定性，克服其固有疏水性和快速降解。这使制剂能够在延长时间内维持治疗性血浆水平，这对持续抑制RA相关炎症至关重要。此外，离子液体的两亲性质促进改善膜渗透性和潜在淋巴摄取，促进姜黄素在炎症滑膜组织中更好的蓄积。CCM-IL复合物与游离姜黄素（溶解性30 nM，t1/2 20分钟）相比，溶解性和半衰期分别改善为8 mg/mL和260分钟。
**5.7 水凝胶在RA植物治疗中的应用**
水凝胶是由共价连接和超分子相互作用结合在一起的交联聚合物三维网络，可截留大量溶解溶质。这些聚合物具有多种品质，如强机械稳定性、生物相容性、生物降解性、柔性、控释药物释放和更高皮肤渗透性。一个团队开发了由磷脂酰胆碱和胆固醇组成的负载汉防己碱的醇质体。离体研究中醇质体显示汉防己碱皮肤渗透性和沉积分别比脂质体高2.1倍和1.7倍。在大鼠佐剂诱导性关节炎中，结果表明醇质体的抗关节炎活性高于脂质体，表现为与脂质体相比肿胀降低显著2倍。刺激响应性水凝胶具有响应多种刺激如pH、温度、超声、电场、酶、光、氧化还原、葡萄糖、离子等的能力。
涉及热敏水凝胶系统的方法已被认为是实现RA持续和局部药物递送的有效手段。在这方面，Gong等报道了一种由姜黄素胶束（Cur-M-H）组成的可生物降解热敏水凝胶系统，旨在克服传统药物递送系统在快速释放和保留方面的局限性。该系统显示典型的溶胶-凝胶转变特征，在室温下保持自由流动的溶胶状态，在生理温度下迅速转变为非流动凝胶。这允许体内原位储库形成。一个重要特征是Cur-M-H的药物释放动力学受到调节，与姜黄素胶束相比14天时药物释放速率低1.6倍。这是由于双重屏障效应，因为水凝胶基质对胶束包封施加额外扩散屏障。从综述角度看，此类系统强调RA治疗中的一个重要设计原则：对药物释放的时间控制与空间定位同样关键。热敏水凝胶提供的持续释放特征与RA的慢性性质很好地吻合，其中需要长期抑制促炎细胞因子（如TNF-α、IL-1β）以防止疾病进展和关节损伤。与传统系统可能表现相对较快释放不同，纳入热响应性水凝胶提供了延长药物在作用部位驻留时间的手段，可能减少给药频率并改善治疗一致性。总体而言，这种方法强调了将刺激响应性聚合物与纳米载体系统结合以实现受控长期药物递送的优势，这对管理RA等慢性炎症性疾病特别相关。
**5.8 聚合物胶束用于增强RA药物递送**
聚合物胶束是两亲聚合物在溶液中超过临界胶束浓度（CMC）时形成的纳米级组装体，产生由亲水部分组成的外壳和疏水基团的内核。这类纳米递送系统显著改善难溶性药物的溶解性；因此可用于疏水性天然产物递送。姜黄素是一种公认的抗关节炎多酚，口服生物利用度差，被Khayyal等配制成聚合物胶束。胶束在体外显著改善肠渗透性（Papp增加3.5倍），体内研究显示AUC惊人地增加185倍、Cmax增加455倍。这些发现表明胶束制剂不仅改善溶解性和吸收，还确保持续系统暴露，从而使RA相关炎症通路包括NF-κB和COX-2更有效调节。必须认识到虽然溶解性本身不直接赋予抗关节炎活性，但它关键性地决定化合物的生物利用度。难溶性植物化学物通常无法达到治疗性血浆水平，限制其药效学潜力。因此，增强的溶解性直接转化为改善的系统暴露，这是在体内发挥抗炎作用的先决条件。延伸此方法，Bergonzi等开发了由Soluplus和Solutol HS15以1:4比例组成的混合胶束系统用于递送百里醌。该制剂实现水溶性增加10倍，转化为优越的生物利用度和体内显著抗关节炎效果。纳米载体促进炎症细胞因子的有效抑制和改善关节组织病理学，可能通过增强淋巴转运和减少首过代谢实现。聚合物胶束技术在实现亲脂性植物化学物增加的溶解性和暴露方面具有巨大潜力。然而，植物化学物改善的药代动力学参数并不保证其改善的抗关节炎效果或靶向递送至受累关节。胶束不稳定性、过早药物释放、聚合物安全性和生产放大问题仍是需要解决的重要方面。
**5.9 临床证据和转化前景**
尽管有大量证据支持植物成分在RA中的抗炎和免疫调节作用，但临床环境中的证据相对有限。在最近对14项随机对照试验涉及1788名受试者的系统综述中，一些植物治疗干预已被证明对RA有效。临床水平的研究给出有前景的结果但性质不一致。例如，姜黄素的临床研究显示疾病活动和炎症状态改善，而姜黄素纳米胶束的研究显示治疗改善但治疗组和对照组之间未发现统计学显著差异。需要理解植物化学物制剂和生物利用度的增强可能不总是导致更好的结果。生姜也观察到类似结果，临床试验显示疾病活动降低以及炎症和免疫生物标志物变化；一项对70名活动性RA患者的随机研究，给予每日1500 mg生姜共12周，治疗组33人、安慰剂组30人。尽管有所有这些积极结果，由于剂量、制剂、治疗持续时间、患者选择标准、样本量和结果测量的差异，比较这些研究具有挑战性。此外，许多植物化学物具有有限生物利用度、广泛代谢和快速排泄；这导致即使实验环境中活性可能很高，系统或组织分布不足或短暂。植物化学物的药代动力学特征促成实验和临床疗效之间的差距，构成使用制剂策略如纳米颗粒、脂质体和磷脂复合物制剂增强药代动力学和有效性的理由。植物化学物增强的药代动力学和制剂性质并不必然意味着其临床证明的有效性。需要进一步长期和精心设计的临床试验来确定植物化学物在RA中的临床意义。已研究用于RA植物化学物递送的主要纳米载体包括脂质基纳米载体、聚合物基纳米载体、可变形囊泡载体和新型杂化纳米载体。
**6 RA先进药物递送系统的专利格局**
植物化学物在管理RA中的治疗潜力最近吸引了显著的科学关注，驱动因素为传统治疗的局限性和对更安全、更可持续选择的需求。越来越多的临床前和一些临床证据强调各种植物来源化合物（包括姜黄素、白藜芦醇、小檗碱和百里醌）的抗炎、免疫调节和软骨保护特性。这种蓬勃发展的兴趣推动了全球创新和知识产权产生，导致植物化学物在RA治疗中的配方、修饰和治疗用途的专利申请和授予显著增加。
现有专利格局表明以植物化学物为基础开发类风湿性关节炎治疗方面已做出的广泛创新。存在涉及创新提取和纯化技术的专利，旨在提高生物活性化合物的产率和纯度。此外，专利还涵盖确保这些化合物改善稳定性和溶解性以获得更好生物利用度的技术和方法。重要的是，许多专利集中于使用基于纳米技术的递送系统通过纳米颗粒和脂质体实现化合物的控制和靶向递送。此外，一些专利还强调使用最佳给药方案和与其他抗风湿药物联合治疗的疗法。此外，一些专利描述了将多种植物化学物与互补作用机制组合以增强其疾病改善潜力的协同组合物。创新还延伸至经皮系统、微针贴片和与生物响应技术整合的靶向药物递送装置，用于精确RA治疗。值得注意的是，美国、中国、印度和欧盟成员国等国家在专利申请方面领先，强调全球对植物药在慢性病管理中作用的认识。不断增加的专利申请数量强调了开发符合个性化医学和整合医疗保健原则的植物化学物基干预措施的商业和治疗兴趣。这一扩大的专利组合不仅反映天然产物研究的转化进展，还促进学术界和工业界之间的合作以开发新型、可市场化的治疗药物。随着监管机构日益认识到特征明确的植物来源化合物的治疗潜力，此类创新的专利保护对于促进投资和将植物药产品从研究推向临床应用至关重要。
**7 结论和未来展望**
RA是一种持续存在的自身免疫性疾病，需要持续治疗以管理炎症和预防关节损伤。虽然传统抗关节炎药物如NSAIDs、皮质类固醇、DMARDs和生物制剂提供显著缓解，但长期使用常导致不良副作用如免疫抑制、器官毒性和感染风险增加。这引发了人们对植物化学物——来自药用植物的生物活性化合物——作为潜在更安全替代品的兴趣，因其天然来源和已证明的抗炎、抗氧化和免疫调节特性。例如，姜黄素、小檗碱、白藜芦醇、橙皮苷、百里醌、青藤碱和雷公藤红素等化合物在临床前RA模型中通过调节关键炎症通路包括NF-κB、JAK/STAT、MAPK、PI3K/Akt和mTOR显示出前景。它们通过减少促炎细胞因子如TNF-α、IL-1β和IL-6以及抑制免疫细胞活化和增殖来实现这一目标。然而，这些有前景的天然化合物面临重大挑战，因为其药代动力学局限性包括差水溶性、低生物利用度、快速代谢和高治疗剂量需求，常阻碍其临床效用。
为克服这些障碍，基于纳米技术的药物递送系统已成为有前景的策略。脂质体、SLN、聚合物纳米粒、树枝状聚合物和纳米乳等巧妙载体可显著提升植物化学物的溶解性、稳定性和系统可用性。更妙的是，这些系统可靶向炎症关节、实现控制药物释放并最小化全身毒性，导致增强的治疗效果和更少副作用。临床前研究已证实将这些化合物包封于纳米载体中可显著改善其抗关节炎活性和在受累组织中的保留。展望未来，重点必须转向通过精心设计的人体试验进行临床验证，以确认这些纳米载体基系统的安全性、生物分布和有效性。除当前纳米载体外，先进平台如Janus纳米颗粒、脂质凝胶体、微泡基系统和微管生成载体具有进一步精炼药物递送和响应特异性的激动潜力。确保其安全性和免疫相容性在接近临床使用时将至关重要，需要严格的长期毒理学评估和严格遵守法规标准。
此外，将植物化学物与传统药物结合于纳米载体内可解锁协同效应，允许传统药物更低剂量和更少不良反应。除此之外，纳米技术与精准医学的结合可为基于每位患者遗传和免疫系统的个性化治疗方案开辟大门。新兴技术如AI驱动的配方优化、精准医学和个性化治疗可帮助植物化学物基疗法的未来发展。AI和机器学习方法可能有助于理解植物化学物特征与配方参数之间的关系以及为定制治疗决策选择适当的递送机制。其与即时检验监测的整合可提供更定制化方法的途径，并可通过适当的治疗管理帮助更好的依从性。靶向多个作用部位的植物化学物组合可针对RA中复杂的炎症通路进行尝试；然而其有效性和可重复性需要进一步测试。最后，天然产物药理学和纳米技术的融合预计将导致彻底改变类风湿性关节炎治疗的革命性变化。鉴于植物化学物应用所面临的问题，这绝对是可能的。
