《Psychiatry and Clinical Neurosciences》：Associations of long-acting injectable antipsychotics and non-clozapine antipsychotic polytherapy at discharge with treatment failure in psychotic disorders: A prospective multicenter cohort study
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目的：评估长效针剂抗精神病药（LAI）治疗与治疗失败的关联，以及出院后首个365天内及此后非氯氮平抗精神病药联合治疗（APEC）与治疗失败的关联。由于APEC通常在单药治疗应答不充分后被选择，研究人员假设其在365天后呈现较差关联。方法：本前瞻性多中心队列研究
目的：评估长效针剂抗精神病药（LAI）治疗与治疗失败的关联，以及出院后首个365天内及此后非氯氮平抗精神病药联合治疗（APEC）与治疗失败的关联。由于APEC通常在单药治疗应答不充分后被选择，研究人员假设其在365天后呈现较差关联。方法：本前瞻性多中心队列研究纳入2022年4月至2023年3月期间入住三家日本精神科急诊医院的病人；随访持续至2026年3月31日。治疗失败包括精神科再住院、门诊随访失访或出院后死亡。医院分层多变量Cox模型估计LAI关联。预设的区间特异性分析估计出院后首个365天内及此后APEC的关联。结果：在444例病人中（54.5%为女性；平均[SD]年龄50.2[17.1]岁），263例（59.2%）发生治疗失败。出院时使用LAI与较低的治疗失败风险相关（校正风险比[HR]，0.67；95%CI，0.45–0.98；P = 0.039）。无论LAI作为单药治疗还是联合治疗使用，HR相似。关于APEC，晚期与早期风险比的比值为1.28（95%CI，0.72–2.29；P = 0.40）。结论：出院时使用LAI与较低的治疗失败风险相关，但在校正既往LAI使用后该关联减弱且不再具有统计学显著性。类别特异性比较结果不确定。无统计学显著证据表明出院时APEC与治疗失败的关联在首个365天与随后时期之间存在差异。临床试验注册：UMIN-CTR，UMIN000045925。
【研究背景】抗精神病药虽广泛用于精神分裂症的急性期与维持期治疗，但病人出院后仍面临治疗失败的风险。在维持治疗策略选择中，通常首选单药治疗，当应答不充分或耐受性差时推荐换用另一种抗精神病药。对于至少两种抗精神病药应答不充分的病人，氯氮平仍是唯一对治疗抵抗性精神分裂症具有确切疗效的治疗，被现行指南和专家综述推荐。然而，治疗路径存在显著差异。LAI通常在目标抗精神病药已确立临床应答和耐受性后被选择，尤其当存在依从性差、反复复发或频繁再住院顾虑时。比较荟萃分析报告LAI较口服抗精神病药具有更低的住院或复发风险。在观察性队列中，这种有利结局在一定程度上是临床预期的，因为LAI组富集了已证实抗精神病药应答的病人。相比之下，抗精神病药联合治疗通常在序贯单药治疗应答不充分后被考虑，因而识别出更难治的人群，尽管指南建议谨慎使用。随机对照试验对确立疗效至关重要，但可能无法完全代表常规诊疗，因为物质使用、自杀倾向、躯体共病、合并用药或依从性差的病人常被排除。因此需要真实世界证据补充试验发现。然而，LAI与联合治疗策略的比较尤其易受适应证混杂影响，因为它们源于不同的临床选择路径。本研究中，治疗失败定义为精神科再住院、门诊随访失访或出院后死亡，提供反映复发、门诊照护连续性和生存的复合结局。日本一项纳入1,011例急性住院精神分裂症病人的前瞻性多中心研究发现，LAI使用和抗精神病药多药治疗与较低的1年治疗失败风险相关。全国性队列研究同样提示氯氮平和LAI与相对较低的复发、再住院和治疗失败风险相关。然而，注册数据库研究常缺乏详细临床信息，而前瞻性研究随访期通常较短。1年时间窗可能捕捉出院后早期稳定情况，但可能不足以确定在单药治疗应答不充分后选择的APEC是否可持续。此外，较长随访中的单一总体风险比可能掩盖临床上重要的早期与晚期模式差异。据此，研究人员开展了一项纳入精神病性障碍（如精神分裂症）急性住院病人的多中心前瞻性队列研究，随访长达4年。研究有两个互补目标：估计出院时LAI治疗与治疗失败的长期关联，并检验预设假设——出院时APEC与治疗失败的关联在365天后较首个365天内更差。选择365天截点是为了与本团队既往队列的随访期保持一致。
【研究方法】本研究为多中心前瞻性队列研究，随访精神科急诊住院病人长达4年。方案预设了LAI长期目标和使用365天截点的APEC区间特异性目标。方案经各医院机构审查委员会批准。由于数据收集未改变常规诊疗且分析的是匿名汇总数据，知情同意被豁免。研究信息和退出程序张贴于各病区。三家日本精神科急诊医院参与，各服务其辖区内的急诊入院。多数病人有严重行为紊乱，依据2014年《精神保健福利法》被非自愿入院。2022年4月1日至2023年3月31日连续入院的合格病人被纳入并接受常规诊疗。临床随访持续至2026年3月31日。合格病人为因精神分裂症或其他精神病性障碍（依据《精神障碍诊断与统计手册》第五版[DSM-5]定义）急性起病或恶化而新入院者，无年龄或性别限制。站点协调员使用标准化表格从治疗精神科医师和病历收集数据。退出研究的病人和未出院即转至其他医院的病人被排除。基线变量包括年龄、性别、入院状态、DSM-5诊断、共病物质使用障碍、病程（不足1年、1年至不足3年、3年及以上）、既往精神科住院次数（0次、1次、2次及以上）、既往LAI或氯氮平使用、入院时用药状态（未用药、不依从或依从良好但仍复发）、临床总体印象-严重度量表（CGI-S）评分、8项阳性与阴性症状量表（PANSS-8）评分及初始抗精神病药。出院时记录住院时长、临床总体印象-改善量表（CGI-I）和PANSS-8评分、抗精神病药方案、单药或联合治疗、LAI或氯氮平及电休克治疗（ECT）。APEC定义为出院时按计划同时处方两种非氯氮平抗精神病药。该定义的依据是将常规联合治疗与常规临床实践中的单药治疗区分开来。因此，分类基于规律处方的抗精神病药数量而非剂量。按需（PRN）处方被排除。虽然未记录剂量，但抗精神病药均在其各自批准剂量范围内处方。基线和出院时安全评估包括体重、血糖、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-胆固醇）、甘油三酯、催乳素、校正QT间期及使用药物诱导锥体外系症状量表（DIEPSS）评估的锥体外系症状。由于入院时血糖水平不一定在空腹状态下测量，采用200 mg/dL及以上作为参考值；而出院时测量在清晨空腹进行，采用126 mg/dL作为参考值。出院后记录精神科再住院、门诊随访失访和死亡，以及事件日期和死亡原因。出院后抗精神病药方案变化未被系统记录。主要结局为治疗失败，定义为出院后精神科再住院、门诊随访失访或死亡。门诊随访失访定义为门诊就诊中断，在末次就诊日期计为治疗失败事件；未确认抗精神病药治疗终止。预设治疗暴露为出院时LAI和APEC。LAI关联在整个随访期内汇总。对于APEC，主要预设分析估计出院后首个365天内及此后各自的关联。由于日本不允许氯氮平与其他抗精神病药联用，含氯氮平的联合方案被排除于APEC之外。因此，治疗类别包括非LAI单药治疗、LAI单药治疗、不含LAI的联合治疗、含LAI的联合治疗及氯氮平。索引住院期间ECT为额外暴露。治疗由主治精神科医师决定。早期无应答（定义为CGI-I评分4分及以上）的病人通常在约2周后从初始抗精神病药换药。若第二种抗精神病药应答在另2周后仍不充分，通常考虑增效治疗；因此，联合治疗前一般需要约4周。APEC因此通常代表序贯单药治疗应答不充分后的升级治疗。相比之下，LAI维持治疗通常在相应抗精神病药已确立临床应答和耐受性后被选择，常用于处理不依从或反复复发。这些不对称路径预期使LAI组富集抗精神病药应答病人，使APEC组富集治疗难度更大的病人。因此，估计值被解释为常规诊疗选择下的预后关联，而非因果头对头治疗效果。抗精神病药选择、LAI或氯氮平换药及ECT仍由精神科医师酌情决定。样本量针对以LAI使用为主要暴露的Cox模型计算。基于既往1,755例病人的队列，预期风险比为0.78，LAI与非LAI比例为1:2，非LAI组治疗失败中位时间为6个月。以12个月入组、36个月额外随访、双侧α为0.05、80%把握度，Schoenfeld法得出所需573个事件。预期事件比例0.9849（使用PS Power and Sample Size Calculator 3.1版计算）得出所需样本582例——194例LAI和388例非LAI病人。未针对预设区间特异性APEC目标单独进行样本量计算；因此这些估计值在解释时特别关注其置信区间。主要Cox分析限于索引住院后活着出院的病人，出院日期定义为零时点。索引住院期间仍住院或死亡的病人在参与者流程中描述，但不纳入出院后风险集。按医院分层的Cox比例风险模型考虑了基线风险差异。模型复杂度要求每个参数至少15个结局事件。考虑与基线人口学和临床特征（如疾病严重度、依从性、复发或再住院）及出院时治疗选择的相关性，原预设模型包括出院时LAI和APEC以及年龄、性别、物质使用障碍、既往住院次数、入院时PANSS-8评分、出院时氯氮平和索引住院期间ECT。入院时用药状态（未用药、不依从或依从良好但仍复发）不属于原预设模型，在修订期间加入。包含该额外协变量的模型报告为主要模型。由于"起病以来时间"和"既往精神科住院次数"数据性质显著重叠，仅将较不模糊的"既往住院次数"纳入模型以避免过度校正。对于LAI目标，标准Cox模型估计总体LAI关联。随后通过将出院时PANSS-8评分作为额外协变量进行敏感性分析。还通过将索引入院前LAI使用史作为协变量纳入主要医院分层多变量Cox模型进行额外敏感性分析。在按医院分层的多变量Cox回归模型中添加出院时APEC与出院后>365天时间依赖指标之间的交互项。使用交互项的双侧Wald检验（1个自由度）评估APEC与结局的关联在早期（≤365天）和晚期（>365天）之间是否存在差异。各期校正风险比（HR）及晚期与早期HR比值以95%置信区间（95%CI）估计。为进一步表征重叠的LAI和APEC暴露，使用出院时五级药物类别变量进行额外的按医院分层Cox回归分析：非LAI单药治疗（排除氯氮平，参照类别）、LAI单药治疗、不含LAI的联合治疗、含LAI的联合治疗及氯氮平。这些类别互斥。药物类别变量替换修订主要模型中出院时LAI使用、APEC和氯氮平的单独指标。除索引住院期间ECT外，保留所有其他协变量（包括修订期间加入的入院时用药状态）。为限制五类别分析中估计参数数量，从主要模型协变量中省略ECT。该决定基于ECT较其他协变量为较低优先级校正协变量的临床判断。估计各品类相对于参照类别的整个出院后随访期校正HR和95%CI。使用四个类别系数的联合Wald检验（4个自由度）评估药物类别与治疗失败的总体关联。随访从出院开始，至首个相关结局或2026年3月31日结束。对于LAI使用，使用log-minus-log图和与对数转换时间的交互评估比例风险。HR以95%CI报告。统计学显著性定义为双侧P < 0.05。分析使用IBM SPSS Statistics 32.0版for Windows（IBM Corp.，Armonk，NY，USA）。在观察到女性治疗失败校正风险较高后，研究人员对出院队列中性别相关差异进行了事后探索性描述分析。人口学和临床特征及结局分别按女性和男性汇总。出院时总体LAI使用通过合并LAI单药治疗和含LAI联合治疗类别计算。这些比较旨在描述可能有助于解释性别与治疗失败关联的临床特征和治疗选择差异。
【研究结果】
参与者与结局事件：在12个月入组期内，共纳入482例病人（为计划样本量582例的82.8%），招募按计划结束。无病人退出数据使用。4例未出院即转至其他医院被排除；无病人因后续诊断变更被排除。因此，478例病人被随访（图1）。随访期间，444例出院，28例仍住院，6例索引住院期间死亡。出院病人中，224例精神科再住院，25例门诊随访失访，14例死亡；181例未发生这些事件。总共20例死亡中，4例为自杀。因此，主要复合结局——治疗失败（精神科再住院、门诊随访失访或出院后死亡）——发生于263例病人（59.2%）。73例未用药病人中，35例发生治疗失败（47.9%）。
描述性数据：基线人口学和临床特征、治疗暴露及潜在混杂因素汇总于表1。平均年龄50.2岁。多数病人患有精神分裂症、非自愿入院、无物质使用障碍、病程至少3年、既往住院2次及以上且被认为不依从。35例病人（7.9%）在索引入院前有LAI使用史。
结局数据：临床结局和治疗特征见表2。奥氮平、布瑞哌唑、阿立哌唑、利培酮和帕利哌酮为常用初始抗精神病药。平均PANSS-8总分从入院时31.6（SD，10.2）降至出院时19.4（SD，6.4）。出院时，16.7%、41.0%和2.5%的病人分别接受LAI、APEC和氯氮平。11.3%在住院期间接受ECT。中位住院时间为62天，出院后平均随访502天（SD，474）。不良事件见表3。部分出院监测数据缺失。最常见的新发现异常为高催乳素血症，其次为高甘油三酯血症和LDL-胆固醇升高。HbA1c未作为研究方案的一部分系统收集，因此未纳入分析。
总体多变量Cox模型与LAI关联：随访期间，263例病人发生主要结局，181例无治疗失败被删失。基于每个回归参数至少15个事件的标准，263个事件允许纳入最多17个参数；因此，所有10个模型变量——9个原预设变量和修订期间加入的入院时用药状态——均纳入主要多变量Cox模型。Cox模型中包含的所有变量在444例出院病人中均完整。因此，所有444例病人（包括263例治疗失败者）均纳入每个模型，未进行插补。女性（HR，1.35）、既往住院次数（HR，1.46）和出院时LAI使用（HR，0.67）与治疗失败相关（图2）。该模型中APEC总体估计值无统计学显著性；区间特异性APEC结果见下文。LAI使用与对数转换时间的交互不显著（P = 0.54），无证据表明LAI使用的比例风险假设被违反。图3显示各医院出院时LAI使用相关的累积无治疗失败率。在将出院时PANSS-8评分作为额外协变量的敏感性分析中，女性（HR，1.428；95%CI，1.109–1.839；P = 0.006）、既往住院次数（HR，1.491；95%CI，1.186–1.875；P < 0.001）和出院时LAI使用（HR，0.673；95%CI，0.457–0.990；P = 0.044）仍与治疗失败显著相关。入院时（HR，0.978；95%CI，0.960–0.997；P = 0.024）和出院时（HR，1.061；95%CI，1.031–1.091；P < 0.001）PANSS-8评分也与治疗失败显著相关。在额外校正索引入院前LAI使用史的敏感性分析中，出院时LAI使用与治疗失败的校正HR为0.722（95%CI，0.460–1.134；P = 0.157）。虽然点估计仍低于1，但关联无统计学显著性。
365天区间特异性APEC分析：在按医院分层的多变量Cox回归模型中，出院时APEC在早期（出院后≤365天；校正HR，0.944；95%CI，0.704–1.267；P = 0.70）或晚期（出院后>365天；校正HR，1.210；95%CI，0.725–2.018；P = 0.47）均与结局无显著关联。晚期与早期HR比值为1.281（95%CI，0.717–2.288）。无统计学显著证据表明关联在期间之间存在差异（交互Wald检验，1个自由度；P = 0.40）。
药物类别分析："出院时LAI"包括单用LAI治疗和LAI与另一种非LAI抗精神病药联合治疗的病例；类似地，"出院时APEC"包括使用两种非LAI抗精神病药治疗的病例和LAI与另一种非LAI抗精神病药联合治疗的病例。表4显示这些组的细分。因此，出院时治疗类别分为五种：非LAI单药治疗、LAI单药治疗、非LAI联合治疗、含LAI的联合治疗及氯氮平。在校正分析中，药物类别与治疗失败无显著关联（总体P = 0.34；图4）。以非LAI单药治疗为参照，LAI单药治疗（HR，0.674；95%CI，0.406–1.117；P = 0.13）和含LAI的联合治疗（HR，0.668；95%CI，0.378–1.182；P = 0.17）的治疗失败校正HR点估计均低于1，但两者的95%CI均包含1。在额外将"索引住院期间ECT"作为协变量的敏感性分析中，治疗失败风险比与原始五类别模型基本不变。以非LAI单药治疗为参照，LAI单药治疗HR为0.673（95%CI，0.406–1.116），非LAI多药治疗HR为1.011（95%CI，0.764–1.338），LAI与非LAI联合治疗HR为0.664（95%CI，0.375–1.177），氯氮平治疗HR为0.750（95%CI，0.323–1.739）。
性别相关差异的探索性分析：按性别分列的人口学和临床特征见表5。出院时总体LAI使用在女性中数值上低于男性（12.8%[31/242] vs 21.3%[43/202]）。该差异在含LAI的联合治疗中（5.4% vs 11.9%）较LAI单药治疗中（7.4% vs 9.4%）更为明显。入院时用药状态在女性和男性之间描述性相似：不依从分别记录于55.0%和56.4%，依从良好但仍复发分别记录于27.7%和28.2%。平均PANSS-8总分在女性中入院时（31.3[SD，10.1] vs 32.0[SD，10.4]）和出院时（18.6[SD，6.0] vs 20.3[SD，6.7]）数值上均较低。在观察到的出院后随访期间，治疗失败发生于242例女性中的155例（64.0%）和202例男性中的108例（53.5%）。女性平均观察随访时间为478天（SD，468），男性为531天（SD，481）。这些治疗失败比例为描述性，未考虑事件时间和删失。
【讨论与结论】在这项纳入日本三家精神科急诊医院病人的前瞻性多中心队列中，444例出院病人中263例（59.2%）在长达4年的随访期间发生治疗失败。出院时LAI使用与较低的校正治疗失败风险相关（HR，0.67）。对于APEC，两个区间特异性关联均无统计学显著性，正式交互检验不支持预设假设——关联在365天后较首个365天内更差。女性和更多既往住院次数也与较高的治疗失败风险相关。治疗选择路径是解释这些发现的核心。在参与医院，LAI维持治疗通常在目标抗精神病药应答和耐受性确立后被选择，而APEC通常在序贯单药治疗应答不充分后出现。这些路径可能使接受LAI的病人富集已证实抗精神病药应答者，使接受APEC者富集治疗难度更大者。然而，LAI也常用于处理不依从或反复复发，因此治疗选择不一定与一致有利的预后相关。此外，LAI和APEC是重叠暴露而非互斥治疗组。因此，其系数代表常规诊疗治疗选择下的校正预后关联，而非可交换组之间的因果头对头比较。LAI发现与本团队既往纳入1,011例急性住院病人的前瞻性研究一致，其中LAI换药与较低的1年治疗失败风险相关。本估计在方向上也与荟萃分析证据一致，即LAI较口服抗精神病药具有更低的住院或复发风险，尽管效应估计因研究设计而异。LAI减少每日服药需求、使漏服更易被发现并提供与精神卫生服务定期接触的机会。这些特征通过改善依从性和照护连续性为观察到的关联提供了合理解释，此外还有上述治疗选择过程。然而，这些机制未在本研究中直接评估。该发现不应被解释为注射剂型具有药效学优越性或LAI能克服抗精神病药单药治疗应答不充分的证据。额外校正索引入院前LAI使用史后，出院时LAI使用与治疗失败的关联适度减弱（校正HR，0.722；95%CI，0.460–1.134；P = 0.157）。虽然点估计仍低于1，但该敏感性分析中关联无统计学显著性，强调了解读主要LAI发现时需谨慎。药物类别分析进一步表征了LAI使用与APEC的重叠。以非LAI单药治疗为参照，LAI单药治疗（HR，0.674；95%CI，0.406–1.117）和含LAI的联合治疗（HR，0.668；95%CI，0.378–1.182）的校正HR点估计相似。然而，两个置信区间均包含1，且药物类别总体关联无统计学显著性（P = 0.34）。这些类别特异性比较不精确，且针对与二元LAI分析不同的对比。其方向与总体LAI关联一致，但未确立各别类别之间的统计学显著差异。特别是，相似的点估计不能证明LAI单药治疗与含LAI联合治疗之间的等效性，也不能证明在LAI基础上加用另一种抗精神病药有益。对于APEC，预设区间特异性分析直接探讨了其与治疗失败的关联在首个365天与随后时期之间是否存在差异。早期校正HR为0.944（95%CI，0.704–1.267；P = 0.70），晚期为1.210（95%CI，0.725–2.018；P = 0.47）。晚期与早期HR比值为1.281（95%CI，0.717–2.288），APEC与随访期之间无统计学显著交互（P = 0.40）。虽然晚期点估计数值上较高，但正式比较不支持假设的时间差异。重要的是，HR比值的置信区间与任一方向的差异均兼容；因此，缺乏统计学显著交互不应被解释为关联随时间恒定的证据。这些结果既未证实晚期关联较差，也未确立APEC的早期获益。由于APEC在出院时测量且后续方案变化未被系统记录，区间特异性估计描述的是出院方案的预后关联而非持续联合治疗的效应。后续换药、治疗简化或临时交叉滴定可能影响了观察到的关联。既往关于抗精神病药联合治疗的观察性发现不一致。一些研究报告再入院增加，而全国性个体内分析提示多药治疗总体及特定组合（特别是氯氮平加阿立哌唑）有适度获益。由于含氯氮平的联合方案被排除于APEC之外，那些发现不能直接转移至本暴露定义。两种抗精神病药组合在有效性、耐受性、剂量负担和药理学依据方面也存在差异。因此，目前结果不应被解释为显示所有组合等效、联合治疗导致晚期治疗失败或特定组合不可能有益。虽然氯氮平是治疗抵抗性精神分裂症的既定治疗，但其出院时使用不频繁限制了本队列可获得的比较信息。既往住院次数与治疗失败的关联在临床上合理，因为住院史捕捉了复发倾向、慢性化、依从性困难和照护连续性受损。女性较高的校正治疗失败风险促使研究人员进行性别相关差异的事后探索性分析。女性出院时接受LAI的可能性数值上低于男性，尤其是作为联合治疗的一部分。鉴于本队列中LAI使用与较低治疗失败风险相关，这种处方模式提出了治疗选择差异促成女性中观察到的较高粗治疗失败比例的可能性。然而，多变量Cox模型已包含出院时LAI使用。因此，女性中较低的LAI使用频率本身不能解释女性与治疗失败之间的校正关联。这些描述性发现不能确立较低LAI使用导致女性较差结局或LAI有效性存在性别差异。治疗选择和后续治疗轨迹的更详细差异可能相关，但出院后方案变化未被系统记录，这些可能性无法在本分析中评估。因此，LAI处方的性别相关差异提供了进一步研究的假设，而女性较高的校正风险仍未被完全解释，鉴于精神分裂症性别相关差异的异质性，应视为队列特异性和假设生成性的。PANSS-8评分在住院期间大幅下降，从入院时平均31.6降至出院时19.4。同时，观察到新发现的高催乳素血症、高甘油三酯血症和LDL-胆固醇升高。这些发现强调症状改善可与内分泌和代谢异常共存，维持治疗需要系统安全性监测以及有效性评估。然而，安全性评估不完整，这些是队列的描述性发现而非LAI、APEC和其他出院方案之间安全性差异的证据。不应基于本分析将其归因于特定治疗策略。本研究优势包括前瞻性连续入组、纳入随机试验中常被低估的重症病人、超越出院后第一年的临床有意义结局、按医院分层并校正协变量的分析，以及使用固定365天截点和正式交互检验评估的先验时间假设。应承认若干局限性。第一，治疗非随机分配。依从性、自知力、治疗应答、病人偏好、家庭支持和临床医师实践可能影响治疗选择和后续结局，尽管进行了校正，仍存在残余混杂。第二，出院后方案变化未被系统记录，无法评估持续治疗或治疗随时间变化的关联。抗精神病药剂量也不可获得，无法进行剂量校正比较。第三，入组和观察到的结局事件数低于计划，样本量计算针对LAI关联而非区间特异性APEC目标。因此，APEC交互和药物类别估计的宽置信区间特别需要谨慎。第四，复合结局合并了具有不同临床意义的事件，且主要由精神科再住院所解释；与复合结局的关联不能确立与各别成分的相应关联。门诊随访失访被纳入为治疗失败事件，但未确认抗精神病药治疗的实际终止。不完整的安全性评估进一步限制了对不良结局的解释。最后，研究涉及三家日本精神科急诊医院，限制了向稳定门诊病人和其他医疗环境的推广性。总之，在这项前瞻性常规诊疗队列中，出院时LAI使用与较低的出院后治疗失败风险相关。APEC在两个随访区间均与治疗失败无显著关联，正式交互检验不支持预设假设——365天后关联较差。这些发现应在重叠暴露、不同治疗选择路径和有限统计精度的背景下解读，而非作为LAI优越性或APEC晚期危害的因果证据。需要更大规模、具有治疗方案和剂量纵向信息的研究来阐明方案特异性和时间变化的关联。
