《European Journal of Human Genetics》：Clinical utility and implementation of genomic newborn screening: findings from the SNUseq Baby Project
编辑推荐：
基因组新生儿筛查（genomic NBS）已成为传统筛查的有力补充；然而，其临床效用仍有待充分确立。研究人员于2025年11月至2026年2月在首尔大学医院网络内开展了一项前瞻性多中心试点研究。由多学科专家团队基于儿童早期发病、疾病严重程度、无症状窗口期的存在
基因组新生儿筛查（genomic NBS）已成为传统筛查的有力补充；然而，其临床效用仍有待充分确立。研究人员于2025年11月至2026年2月在首尔大学医院网络内开展了一项前瞻性多中心试点研究。由多学科专家团队基于儿童早期发病、疾病严重程度、无症状窗口期的存在以及当地有效治疗的可及性，策划了包含419个基因的面板。对399名新生儿进行了基因组测序，其中包括6对同卵双胞胎作为单一数据点进行分析。除385名院内新生儿外，还包括14名因传统新生儿筛查（NBS）结果异常而被转诊的新生儿。结果，筛查阳性率为1.3%（5/393）。两例携带SLC25A15和MYO15A变异的阳性病例被传统NBS漏检，研究人员还发现了3例携带心律失常相关基因致病变异的病例，该类别本质上超出传统筛查范围。在49名传统NBS结果异常的新生儿中，基因组NBS均为阴性。从样本采集到最终报告的中位周转时间为26天。基因组NBS在传统筛查之外展现了良好的精确性和互补性临床效用。目标基因的定期多学科策划和长期纵向随访对于成功的临床实施至关重要。
**研究背景**：新生儿筛查（NBS）是过去一个世纪最成功的公共卫生干预措施之一，其理论基础源于Wilson和Jungner确立的经典原则。全球范围内，先天性代谢缺陷（IEMs）的系统筛查始于20世纪60年代，以Guthrie苯丙酮尿症检测为先驱。韩国于1985年通过选定医院的试点项目引入NBS，1997年扩展为全国性新生儿普遍生化筛查项目。2018年采用串联质谱（MS/MS）实现了50余种代谢病的同时检测，并引入了普遍新生儿听力筛查（NBHS）。截至2024年1月1日，筛查范围进一步扩大至包含6种溶酶体贮积症。尽管生化筛查具有稳健性，但过去十年全球正朝着基因组NBS方向转型，这得益于新一代测序（NGS）成本的降低和速度的提升。国际上多个倡议已积极探索这一前沿领域，包括美国的BabySeq Project、GUARDIAN、BeginNGS、NC NEXUS和EarlyCheck，英国的Generation Study，澳大利亚的BabyScreen以及欧洲的BabyDetect。这些项目旨在通过利用基因组数据的诊断能力来解决传统代谢物筛查的固有局限性，如假阳性和假阴性结果以及无法检测非代谢性遗传疾病等问题。然而，此类技术的整合需要在各国医疗基础设施背景下进行审慎评估。本研究旨在评估多中心基因组NBS模式在韩国独特临床环境中的可行性，报告筛查阳性率、临床效用以及基因组筛查在当代韩国出生队列中的实际实施情况。
**研究方法**：研究人员开展了前瞻性多中心试点研究（SNUseq Baby Project），在首尔大学医院网络内的三家机构（首尔大学医院、首尔大学盆唐医院和首尔大学Boramae医疗中心）于2025年11月至2026年2月期间招募参与者。研究人群包括两组：（1）在参与中心出生的新生儿；（2）因传统NBS结果异常而被转诊至门诊的婴儿。排除有多发畸形或疑似基础疾病的新生儿。纳入标准要求家长或法定监护人提供自愿书面知情同意，NICU入院婴儿最低出生体重需达1 kg。最终共纳入399名新生儿，包括385名院内新生儿（占研究期间参与机构580名活产儿的66.4%）和14名因传统NBS异常转诊的门诊新生儿。队列包括12名同卵双胞胎（6对）和82名异卵双胞胎（41对），6对单绒毛膜双胎经遗传学分析确认为同卵双生，每对作为单一数据点计入分析。绝大多数参与者为东亚裔（n=392，98.2%）。大多数样本（378/399，94.7%）通过干血斑（DBS）采集。研究经首尔大学医院机构审查委员会批准（IRB编号2502-104-1614），遵循赫尔辛基宣言。
**关键技术方法**：研究人员采用Illumina NovaSeq X平台进行基因组DNA测序，原始数据通过生物信息学流程以GRCh38参考基因组进行序列比对和变异调用（3Billion，首尔，韩国）。针对SMN1，流程整合了SMA Finder与内部CNV调用工具3bCNV进行拷贝数交叉验证。仅根据ACMG/AMP指南分类为致病性（P）或可能致病性（LP）的变异符合报告条件。变异调用限于P/LP变异，报告触发需满足特定表型的遗传模式。此外，研究人员利用ClinVar数据库筛选了419个目标基因中的P/LP变异，并结合gnomAD v4东亚（EAS）数据集和韩国变异数据库2（KOVA2）鉴定东亚或韩国特异性致病变异。研究队列来源为首尔大学医院网络三家机构的前瞻性多中心出生队列。
**研究结果**：
**策划基因面板**：根据儿童早期发病、无症状窗口期存在和当地有效治疗可及性等标准，共纳入419个基因进入SNUseq Baby Project筛查面板。其中21个基因 associated with 需要早期发现以进行救命干预的疾病（如SMN1和SCID基因）被指定为紧急基因，以确保优先报告和及时就诊。该双重分层方法确保高危新生儿获得即时医疗干预，同时保持全面的筛查范围。最终报告面板分为五大类别：（1）先天性代谢缺陷（IEMs，超出传统NBS目标范围）；（2）先天性免疫缺陷（IEIs，包括SCID和CGD）及血液系统疾病（包括血友病）；（3）遗传性心脏病（包括可能表现为心源性猝死的心律失常综合征）；（4）具有可用治疗或预防管理指南的神经肌肉和骨骼疾病（包括RYR1相关恶性高热）；（5）先天性听力障碍。
**患者人口学特征**：共399名新生儿入组，包括385名来自健康婴儿室和NICU稳定早产儿的院内新生儿及14名因传统NBS异常转诊的门诊新生儿。参与者中位胎龄和出生体重等人口学特征在原文Table 1中总结。
**基因组NBS结果**：SNUseq Baby Project仅在5名新生儿中识别出筛查阳性结果，占总队列的1.3%（5/393），占院内样本的1.3%。14名因传统NBS异常转诊的新生儿中无一在基因组NBS中呈阳性。5例筛查阳性病例包括3名携带母源遗传KCNH2或KCNQ1变异的 Neonates、1名携带两个SLC25A15变异的新生儿和1名携带两个MYO15A变异的新生儿。为确认致病性，进行了进一步临床评估，包括 segregation testing（n=5）、代谢评估（n=1）和心脏评估（n=2）。尽管3例临床评估正常（包括心电图），但2例通过 segregation testing confirmed 为真阳性：1例因SLC25A15变异导致的高鸟氨酸血症-高氨血症-高瓜氨酸尿症综合征（HHH综合征），1例因MYO15A变异导致的非综合征性听力损失，两者均表现为复合杂合状态。
在399名入组新生儿中，49名（12.3%）在初始传统MS/MS-based NBS中表现出异常结果，其中41名在后续检测中恢复正常。值得注意的是，基因组NBS在1名初始传统NBS结果正常的新生儿中识别出1例HHH综合征，随后通过 segregation analysis 和综合代谢评估得以确认。同一399名新生儿中，49名（12.3%）未通过AABR初始NBHS测试，但无一携带听力损失相关基因的致病变异。相反，1名通过初始NBHS的新生儿被识别为携带MYO15A复合杂合致病变异，经 segregation testing 确认。HHH综合征病例在日龄5天进行的初始MS/MS-based传统NBS中产生假阴性结果。基因组NBS识别出SLC25A15的两个致病变异c.535C>T（p.Arg179*）和c.79G>A（p.Gly27Arg）。后续代谢评估确认鸟氨酸水平升高至437.5 μmol/L（参考值<280.23 μmol/L），伴有肝酶升高（AST/ALT 71/70 U/L；参考值<40 U/L）和高氨血症（122 μmol/L；参考值18.7-86.9 μmol/L）。Segregation analysis 确认复合杂合状态。患者接受低蛋白配方补充氨清除剂治疗，管理4个月后鸟氨酸和氨水平恢复正常，AST/ALT改善至47/51 U/L。相比之下，另一名初始传统NBS怀疑HHH综合征的新生儿在日龄15天随访结果正常后被确认为假阳性。1名通过初始NBHS的新生儿被发现携带两个MYO15A杂合致病变异，经 segregation testing 确认 in trans，提示晚发性或进行性非综合征性听力损失高风险。此外，3名婴儿被识别为携带母源遗传的KCNH2和KCNQ1心律失常相关基因P或LP变异。母亲无心律失常临床病史，心电图QTc间期和T波形态正常，两名接受心电图检查的婴儿显示QTc间期正常。基因组NBS的筛查阳性率为院内队列的1.3%，成功识别2名可干预的代谢和感觉障碍患者及3名遗传性心律失常高风险者。从样本采集到最终报告的中位周转时间（TAT）为26天（IQR：22-35天），从样本采集到变异调用的初始处理中位时间为19天（IQR：16-22天），最短TAT为8天。
**传统与基因组NBS的比较**：比较分析揭示了传统筛查方法与基因组NBS之间的显著差异。传统NBS和NBHS在院内队列中分别产生9.1%（n=35）和12.2%（n=47）的异常发现。基于传统筛查结果，26名新生儿被临床转诊至亚专科医生，而基因组NBS识别出5例筛查阳性病例需转诊。具体而言，在49名MS/MS结果异常的新生儿（包括院内和外部医院转诊）中，无一具有确认性基因组发现或获得疑似代谢病的诊断，而1名HHH综合征患者尽管初始MS/MS结果正常，却仅通过基因组NBS被识别。同样，49名未通过AABR测试的新生儿在基因组NBS中均为阴性，而1名通过AABR的新生儿被发现携带两个MYO15A致病变异。
**策划基因面板中的群体特异性变异分布**：鉴于通过优先考虑群体富集变异来简化基因组NBS面板的潜力，研究人员调查了策划基因面板中东亚和韩国人群中观察到的P或LP变异的分布。从ClinVar公共数据库检索和分析相关数据。在ClinVar识别的4,434,137个变异中，366,154个被分类为致病性或可能致病性，68,544个落在SNUseq Baby Project面板内。其中，24,857个变异存在于gnomAD v4全球数据集中，3,800个变异在gnomAD v4 EAS数据集中被识别。共有976个变异仅在东亚人群中发现。在419个SNUseq Baby Project基因中，200个在gnomAD(EAS)和KOVA2中均有代表，138个存在于gnomAD(EAS)但不在KOVA2中，13个未列入gnomAD全球数据库。
**讨论部分总结**：SNUseq Baby的入组率为66.4%，与GUARDIAN研究报告的72.0%相似。本研究展示了1.3%（5/393）的筛查阳性率，重要发现是基因组NBS识别了传统MS/MS和NBHS漏检的患者，同时减少了与传统筛查相关的假阳性。这些结果与近期基因组NBS倡议一致；筛查阳性率与BabyScreen+报告的1.6%和BabyDetect的1.9%相当。中位TAT为26天，虽长于BabyScreen+的13天，但与其他倡议报告的32-64天TAT相比仍具竞争力。最短TAT为8天，表明大幅加快报告的潜力。通过实施分层报告策略（紧急基因优先加速审查，其余基因标准处理），该方法可能有助于缓解全基因组测序NBS中TAT相关的资源负担。自2019年里程碑式的BabySeq Project以来，该领域已从全外显子测序（WES）迅速过渡到基于全基因组测序（WGS）的方法，当前研究如beginNGS、EarlyCheck和Perigenomed筛查200至4,300余个基因。研究结果强调，随着靶基因范围的扩大以及新疗法的出现，多学科专家定期更新策划基因面板对于保持基因组NBS的临床效用和伦理严谨性至关重要。值得注意的是，Genoma Puglia成为全球首个对所有新生儿普遍实施基因组NBS并与传统NBS并行开展的项目，标志着基因组筛查从研究向常规临床实践过渡的里程碑。两种在初始检测时逃避传统筛查的疾病随后通过基因组NBS被识别，凸显了基因组方法的互补作用。HHH综合征虽纳入MS/MS筛查面板，但常被漏检；一项研究报告仅1/54的患者通过代谢筛查被识别。在本队列中，c.535C>T（p.Arg179*）变异的识别——一种在日本和中东人群中已有充分记录的奠基者突变——提示该等位基因在东亚人群中的分布可能比先前认识的更广，凸显了基因组NBS项目中群体特异性变异策划的重要性。此外，1名新生儿尽管出生时AABR结果正常，却被识别为携带MYO15A复合杂合致病变异。遗传因素估计约占新生儿听力损失的60%，然而传统NBHS常无法检测轻度、迟发性或听神经病谱系病例，且假阳性率高。值得注意的是，31%-57%的携带致病遗传变异的婴儿最初通过NBHS。MYO15A变异新生儿的识别进一步支持了基因组新生儿筛查在识别可能被传统生理检测漏检但可从早期诊断和及时干预中获益的婴儿方面的临床效用。除解决传统筛查的局限性外，基因组NBS还识别了当前生化或生理筛查模式本质上无法检测的疾病。3名新生儿被识别为携带心律失常相关基因致病变异，各自遗传自母亲。尽管遗传性心律失常的临床识别对于早期干预至关重要，但此类变异的解读常较复杂。由于不完全外显和可变表现度，从表面未受影响的父母遗传致病变异并不排除疾病。此外，出生时正常心电图不能排除长QT综合征，尤其是激发试验在新生儿中不适用。研究结果强调需要大规模前瞻性研究及纵向随访来确定此类变异的外显率和临床意义，并完善对基因组NBS识别的无症状携带者的风险分层。研究结果为基因组NBS的实施提供了若干重要启示：基因组NBS可通过检测传统NBS假阴性病例同时减少假阳性结果相关的临床负担来增强筛查性能；纳入CGD和SCID等紧急基因具有重要安全意义——鉴于韩国强制婴儿期BCG接种，基因组NBS识别高危新生儿的能力提出了在基因组NBS识别高危婴儿时个体化疫苗接种计划的可能性；KOVA2和gnomAD分析表明，在基因集策划时应考虑群体特异性变异分布。研究局限性包括：研究周期短、患者数量相对较少且来自单一医院网络，需要进一步大规模多中心队列验证；相当比例的遗传变异在当前基因组医学状态下尚无法准确解读；本研究未包含正式的健康经济学分析。本研究证明基因组NBS作为传统筛查方法的临床可操作补充手段。研究人员识别了2例确诊病例（HHH综合征和MYO15A相关听力损失）和3名遗传性心律失常高风险新生儿，使得新生儿及其父母能够获得早期评估、监测和潜在治疗。在整个队列中，基因组NBS相比传统MS/MS和NBHS实现了显著更低的假阳性率，从而减少了不必要的医疗负担和亚专科转诊。纳入SCID和CGD等紧急基因进一步凸显了基因组NBS在优化当地新生儿护理方案方面的潜力，特别是在韩国等强制接种国家中BCG疫苗接种时机的确定方面。然而，由于基因组NBS应用于无症状新生儿，必须审慎考虑对家庭的心理社会影响、无症状新生儿基因检测的伦理问题以及医疗资源分配的更广泛影响。在基因组筛查日益融入新生儿护理的过程中，平衡早期检测的益处与临床不确定性的负责任管理仍是一项关键挑战。
**研究结论翻译**：本研究证明基因组NBS作为传统筛查方法的临床可操作补充手段。研究人员识别了2例确诊病例——HHH综合征和MYO15A相关听力损失——以及3名遗传性心律失常高风险新生儿，使得新生儿及其父母能够获得早期评估、监测和潜在治疗。在整个队列中，基因组NBS相比传统MS/MS和NBHS实现了显著更低的假阳性率，从而减少了不必要的医疗负担和亚专科转诊。纳入SCID和CGD等紧急基因进一步凸显了基因组NBS在优化当地新生儿护理方案方面的潜力，特别是在韩国等强制接种国家中BCG疫苗接种时机的确定方面。然而，由于基因组NBS应用于无症状新生儿，必须审慎考虑对家庭的心理社会影响、无症状新生儿基因检测的伦理问题以及医疗资源分配的更广泛影响。在基因组筛查日益融入新生儿护理的过程中，平衡早期检测的益处与临床不确定性的负责任管理仍是一项关键挑战。
