自发性与免疫检查点抑制剂诱导的神经免疫性疾病：一项聚焦疾病流行病学的比较研究

《Journal of the Neurological Sciences》：Spontaneous versus immune checkpoint inhibitors-induced neuroimmunological disorders: a comparative study with focus on disease epidemiology

　　

自2011年以来，免疫检查点抑制剂（ICIs）已彻底改变多种恶性肿瘤尤其是转移性肿瘤的预后。由于适应症不断扩大及癌症发病率上升，ICI使用量呈指数增长，免疫相关不良事件（irAEs）及神经系统免疫相关不良事件（n-irAEs）预期随之增加。与此同时，随着神经元抗体（Abs）识别能力的提高及疾病定义的完善，副肿瘤神经综合征（PNS）的报告发病率亦在上升。因此，临床医生将越来越多地同时面对传统的"自发性"神经免疫性疾病（即PNS及非副肿瘤性神经免疫综合征）与ICI诱导的神经毒性。尽管神经元抗体检测对两种诊断路径均具有支持作用，但其结果解读存在显著的注意事项与临床陷阱。本研究旨在：（1）描述意大利Udine省神经元抗体检测的诊断效能；（2）描述并比较PNS、非副肿瘤性抗体阳性疾病及n-irAEs患者的临床与辅助检查特征；（3）明确上述疾病在意大利Udine省的流行病学特征，并比较当前自发性与ICI诱导的神经免疫性疾病的发病率。本回顾性研究于2019年1月1日至2024年12月31日在意大利Friuli-Venezia Giulia地区Udine省开展。该地区所有需进行神经元抗体检测的血清及脑脊液（CSF）样本均在Udine大学医院免疫病理实验室（三级转诊中心）统一处理。研究人员筛查实验室数据库以获取研究期间接受血清和/或CSF神经元抗体检测的患者总数信息；排除年龄<18岁及未在Udine省采样的患者。随后核实抗体阳性数及神经免疫综合征（即PNS或非副肿瘤性抗体阳性疾病）的实际临床诊断数。所有患者均接受全面实验室检测，包括灵长类脑组织切片间接免疫荧光法（IIF；Inova，美国）及重组蛋白线印迹分析（Euroimmun，德国Luebeck）检测针对细胞内抗原（amphiphysin、CV2/CRMP5、Hu、Ma2、Ri、Sox1、Tr/DNER、Yo、GAD65）的抗体，以及基于转染细胞的检测法（CBA；Euroimmun，德国Luebeck）检测针对细胞表面抗原（AMPAR、CASPR2、DPPX、GABABR、IgLON5、LGI1、NMDAR）的抗体。临床-实验室结果不一致的样本由独立参考实验室（法国里昂副肿瘤神经综合征与自身免疫性脑炎参考中心）进行交叉验证，该实验室作为参考标准。此外，当临床表现或IIF染色模式提示与罕见抗体相关的综合征时，样本在同一参考中心使用内部CBA检测额外抗体，包括GABAAR、mGluR5、TRIM9、KLHL11、神经元中间丝（NIF）及GFAP抗体。为评估神经元抗体检测的诊断效能，研究人员未纳入抗MOG、AQP4、CASPR1、CNTN1、NF155、NF186、NF140、AChR及MuSK抗体，因其通常不被视为PNS谱系的一部分。相应地，与这些抗体相关的疾病（如重症肌无力[MG]、MOG抗体相关疾病及视神经脊髓炎谱系疾病）不论是否可能与癌症相关（如胸腺瘤相关MG），均未纳入自发性队列。诊断效能指标（敏感性、特异性、阳性预测值[PPV]及阴性预测值[NPV]）基于以下标准计算：真阳性：IIF及线印迹/CBA阳性，且与临床表型一致；假阳性：线印迹/CBA阳性但未经IIF确认，和/或缺乏一致的临床表现；假阴性：IIF提示抗体阳性，且表现符合神经免疫综合征，但线印迹/CBA阴性；真阴性：任何实验室检测均无抗体阳性，亦无提示神经免疫综合征的表型。为纳入研究，患者须满足以下标准：（i）成人（≥18岁）；（ii）2019年1月1日至2024年12月31日期间转诊至Udine大学医院；（iii）诊断为：根据2021年Graus等人标准诊断的"可能"、"很可能"或"确诊"PNS，或中枢或周围性、非副肿瘤性、抗体阳性神经免疫综合征（根据2016年Graus等人标准），或根据Guidon等人2021年共识疾病定义的n-irAE。诊断为PNS或非副肿瘤性抗体阳性神经免疫综合征的患者队列通过筛查Udine大学医院免疫病理实验室数据库获得。此外，该地区所有疑似自身免疫性脑炎（AE）或PNS的患者均在每月区域多学科会议（We Care Network）上讨论，参会者包括区域各医院神经科医生、免疫病理学家（MF）及神经免疫学家（AV），会上商定诊断检查（包括神经元抗体检测）及治疗方案。该网络记录亦经审查以识别符合PNS诊断标准的患者，包括抗体阴性病例。关于n-irAE队列，通过Udine大学医院肿瘤科（服务Udine省的参考中心）转诊至专门神经科服务（Gruppo Aziendale Immuno Tossicità，GAIT）的连续接受ICI治疗并诊断为n-irAE的患者名单进行识别。GAIT是肿瘤科医生将疑似神经毒性的ICI治疗患者转诊至神经科评估的机构路径。对于疑似n-irAE患者，抗体检测根据临床表型并遵循国际建议进行指导。表现为类似高危或中危PNS表型（如脑炎、脑脊髓炎、快速进展性小脑综合征、脑干受累、脊髓病、感觉神经元病及多发性神经根神经病）的患者，使用与自发性队列相同的抗体组合和方法检测神经元抗体。表现为肌炎、肌无力及/或心肌炎的患者，使用包括表达成人及胎儿AChR和MuSK细胞的马赛克CBA（Euroimmun，德国Luebeck）检测AChR和MuSK抗体，并使用市售肌炎特异性及肌炎相关性抗体组合（线印迹；Euroimmun，德国Luebeck：Mi-2α、Mi-2β、TIF1γ、MDA5、NXP2、SAE1、Ku、PM-Scl100、PM-Scl75、Jo-1、SRP、PL-7、PL-12、EJ、OJ及Ro-52）进行检测。ICI相关肌无力仅在ICI开始前无神经肌肉症状或既往MG诊断的患者中诊断。在描述队列特征时，CSF病理阈值定义为蛋白含量>50 mg/dL，细胞计数≥5个/mm3。II型和III型寡克隆带（OCBs）在定义CSF炎症时予以考虑。为评估PNS、非副肿瘤性抗体阳性神经免疫性疾病及n-irAEs在Udine省的发病率，对纳入三个队列的患者进行进一步筛选。排除临床起病早于2019年1月1日的患者，以及转诊至Udine大学医院寻求第二诊疗意见但居住在Udine省以外的患者。为进行流行病学比较，PNS和非副肿瘤性抗体阳性综合征被合并为"自发性"神经免疫性疾病，即在无可识别药物触发因素下发生的免疫介导性神经系统疾病，与ICI触发的n-irAEs相对。尽管临床上具有异质性，但这些疾病代表了n-irAEs可能模仿并须在其鉴别诊断中考虑的疾病谱；因此发病率也按各组分别报告。粗年发病率计算为当年新诊断患者数与Udine省人口之比（数据来自意大利国家统计研究所-Istituto Nazionale di Statistica，ISTAT）。时间趋势通过比较2019-2021三年期与2022-2024三年期的平均发病率进行分析，使用OpenEpi网站的Poisson率检验。描述性分析中分类变量以频率和百分比表示，连续变量以中位数和范围表示。比例比较使用GraphPad QuickCalcs的Fisher精确检验（或Fisher-Freeman-Halton精确检验）。P值<0.05（双侧）确定统计学显著性。为按照STROBE指南最小化选择偏倚和检测偏倚，研究人员：a）应用统一的、基于共识的诊断标准；b）由接受神经免疫学培训的研究者（MD）进行结构化的因果关系评估审查，不确定病例由资深研究者（AV）裁定；c）从同一源人群和时间段选择两个患者队列（自发性与免疫检查点抑制剂诱导的神经免疫综合征）；d）对自发性疾病采用基于实验室和基于临床网络（We Care Network）的病例确认相结合，以限制抗体阴性病例的漏诊。 anonymized数据将在任何合格研究者的合理请求下共享。在研究期间，2015名个体在Udine大学医院接受了血清和/或CSF检测针对细胞内抗原和/或表面抗原的抗体。其中1197名为成人且在Udine省检测，其余被排除，因其<18岁（n=44）或在Udine省以外检测（n=774）。在534/1197（45%）中同时检测了针对细胞内和表面抗原的抗体，而在549/1197（46%）中仅检测了前者，在114/1197（10%）中仅检测了后者。在96/1197（8%）中检测到高或低滴度抗体阳性，而其中仅28/1197（2%）对应于临床明显的神经免疫综合征。Udine省神经元抗体检测的诊断效能如下：针对细胞内抗原的血清抗体检测1083例，敏感性90.9%，特异性95.6%，PPV 17.5%，NPV 99.9%（真阳性10，真阴性1025，假阳性47，假阴性1）；针对表面抗原的血清抗体检测579例，敏感性75.0%，特异性96.1%，PPV 35.3%，NPV 99.3%（真阳性12，真阴性541，假阳性22，假阴性4）；针对表面抗原的CSF抗体检测398例，敏感性64.3%，特异性99.5%，PPV 81.8%，NPV 98.7%（真阳性9，真阴性382，假阳性2，假阴性5）。排除重复病例（即随后年份再次检测的患者，n=5），研究期间在Udine大学医院共评估23例抗体阳性患者（15例非副肿瘤性抗体阳性综合征和8例PNS）。值得注意的是，通过审查We Care Network记录额外识别了1例抗体阴性但很可能PNS（PNS-Care评分7分）的病例，使PNS总数达到9例。PNS：研究期间评估了9例PNS患者（7/9，78%为女性；中位年龄65岁，范围27-71岁）。恶性肿瘤包括小细胞肺癌（SCLC-2/9，22%）、非小细胞肺癌（NSCLC）、卵巢畸胎瘤、卵巢癌、乳腺癌、霍奇金淋巴瘤及胃腺癌（各1/9，11%）；1例患者未发现肿瘤（1/9，11%）。PNS先于肿瘤诊断7/9（78%），而随后发生2/9（22%）。神经与肿瘤诊断之间的中位时间间隔为2个月（范围：1-12）。无患者有自身免疫合并症。PNS累及中枢神经系统6/9（67%），周围神经系统3/9（33%）；8/9（89%）为抗体阳性。中枢性PNS包括快速进展性小脑综合征（n=2，Yo）、边缘性脑炎（LE；n=1，LGI1）及自身免疫性脑炎（n=3，分别为NMDAR、Ma2及血清阴性但临床可能）；周围性PNS包括孤立性感觉神经元病（n=2，分别为Hu和CV2/CRMP5）及感觉神经元病伴发皮肌炎（n=1，Hu和TIF1γ）。PNS诊断确诊5/9（56%），很可能2/9（22%），可能2/9（22%）。所有表现为中枢性PNS的患者及1例感觉神经元病患者进行了腰椎穿刺（7/9，78%）；6/7（86%）呈炎症性。MRI检查8/9（89%），7/8（88%）阴性，仅1/8（13%）显示双侧内侧颞叶高信号。EEG检查4/9（44%），1/4（25%）阴性，3/4（75%）阳性，显示局灶性（n=2）或弥漫性（n=1）异常。EMG检查4/9（44%）；1/4（25%）阴性，3/4（75%）阳性且与临床怀疑一致。所有诊断为恶性肿瘤的患者均接受肿瘤治疗：手术加化疗（3/8，38%）、单纯手术（2/8，25%）、单纯化疗（1/8，13%）及化疗加放疗（1/8，13%）；1例患者接受化疗联合ICI（1/8，13%）。在该患者中，ICI使用与显著临床恶化相关（严重近端无力和皮肌炎恶化所致皮疹）。除1例外所有患者接受免疫调节治疗，包括糖皮质激素（CS）和IVIg 3/9（33%）、CS、IVIg及二线药物（RTX或CYP）3/9（33%）、CS、IVIg、CYP及tocilizumab 1/9（11%）、CS、IVIg、PE及CYP 1/9（11%）。神经结局包括尽管免疫调节治疗仍无显著改善或恶化（5/9，56%）、改善但遗留残疾（3/9，33%）及恢复至基线（1/9，11%）。非副肿瘤性抗体阳性综合征：研究期间评估了15例非副肿瘤性抗体阳性神经免疫性疾病患者（8/15，53%为女性；中位年龄60岁，范围33-77岁），5/15（33%）有自身免疫合并症。非副肿瘤性抗体阳性综合征累及中枢神经系统12/15（80%）、周围神经系统2/15（13%）、两者兼有1/15（7%）。诊断包括LGI1脑炎（6/15，40%）、CASPR2介导的综合征（3/15，20%：周围神经高兴奋性综合征n=2；脑炎n=1）、IgLON5脑炎（2/15，13%）、GABAB（1/15，7%）、GABAA（1/15，7%）、脑干脑炎显示IIF对未识别抗体阳性（1/15，7%）及GFAP脑膜脑炎伴GT1a多发性神经根神经病（1/15，7%）。所有患者进行腰椎穿刺，10/15（67%）呈炎症性。MRI检查14/15（93%），5/14（36%）显示炎症性改变。EEG检查14/15，8/14（57%）显示局灶性异常，3/14（21%）弥漫性异常，3/14（21%）阴性。EMG检查6/15（40%）；5/6（83%）阳性且与临床怀疑一致。所有患者接受免疫调节治疗，包括CS（2/15，13%）、IVIg（3/15，20%）或其联合（4/15，27%）、CS、IVIg及RTX（4/15，27%）、CS、IVIg、PE及RTX（1/15，7%）、CS、IVIg、PE、RTX及tocilizumab（1/15，7%）。神经结局为改善但遗留残疾（9/15，60%）、恢复至基线（4/15，27%）及尽管免疫治疗仍无改善（2/15，13%）。N-irAEs：研究期间评估了16例n-irAEs患者（5/16，31%为女性；中位年龄76岁，范围54-85岁）。基础恶性肿瘤包括黑色素瘤（3/16，19%）、NSCLC（3/16，19%）、尿路上皮癌（2/16，13%）、SCLC、肾癌、肛管鳞状细胞癌（SCC）、子宫内膜腺癌、结肠腺癌及扁桃体SCC（各1/16，6%）。2/16（13%）发现同时性肿瘤（NSCLC和胸腺SCC；NSCLC、第四脑室血管母细胞瘤及透明细胞肾癌）。超过半数病例（9/16，56%）诊断时肿瘤已转移。所有患者接受单药或联合ICI治疗：抗PD-1药物12/16（75%）（pembrolizumab n=11，nivolumab n=1）、抗PD-L1药物2/16（13%）（atezolizumab n=2）、联合ICI治疗2/16（13%）（nivolumab+ipilimumab，n=2）。14/16（88%）在ICI治疗前、中或后接受其他肿瘤治疗。神经毒性在ICI开始后中位6周发生（范围：2-61周）。1例因胃肠道irAE在ICI开始6周后停药，n-irAE在ICI停药25周后出现（1/16，6%）；其余所有患者均在积极治疗中（15/16，94%）。非神经性irAEs共发生9/16（56%），4/16（25%）有既往自身免疫合并症。周围神经系统n-irAEs发生11/16（69%），中枢神经系统n-irAE 4/16（25%），1/16（6%）同时有中枢和周围受累。周围性n-irAEs包括肌炎（n=4）、肌炎-心肌炎重叠综合征（n=3）、肌无力（n=2）、急性多发性神经根神经炎（n=1）及三联M综合征（肌无力、肌炎和心肌炎，n=1）。中枢性n-irAEs包括脑炎（n=2）、小脑炎（n=1）及颅多神经炎（n=1）；1例肌炎伴单侧视神经炎（n=1）。总体而言，5/16（31%）n-irAEs为抗体阳性，包括抗AChR肌无力（n=1）、抗GFAP脑炎（n=1）及肌炎（n=3，分别为抗Ku[高滴度]、抗线粒体Mi2、TIF1γ、PM/Scl[低滴度]及抗PL7[低滴度]）。因此，仅1例n-irAE（1/16，6%）与神经元抗体（GFAP）相关。腰椎穿刺7/16（44%），5/7（71%）呈炎症性。MRI检查7/16（44%），3/7（43%）阳性，显示胼胝体、脑室周围、皮质下及右侧视神经高信号（n=1）、双侧内侧颞叶高信号（n=1）及单侧第三颅神经肿胀和对比增强（n=1）。EEG检查2/16（13%），两例均显示局灶性异常。EMG检查11/16（69%）；5/11（45%）阴性，6/11（55%）阳性且与临床怀疑一致。所有患者接受免疫调节治疗，包括CS（9/16，56%）、CS和IVIg（5/16，31%）及CS、IVIg和三线免疫治疗（2/16，13%-分别为tocilizumab和anakinra）。所有患者永久停用ICI；2例停药延迟（分别为n-irAE发作后1和4个月）。神经结局为改善但遗留残疾（10/16，63%）、恢复至基线（3/16，19%）及尽管免疫调节治疗仍恶化（3/16，19%）。肿瘤结局包括疾病稳定（4/16，25%）、缓解（3/16，19%）及进展（8/16，50%）；1例数据不可用（1/16，6%）。自发性与ICI触发神经免疫性疾病的比较：三个队列的主要临床和辅助检查特征如下。统计比较仅限于PNS和n-irAEs，因两者均发生于癌症患者且n-irAEs常模仿PNS，而肿瘤相关变量不适用于非副肿瘤性抗体阳性综合征。两组在性别分布上存在差异，男性患者在n-irAEs队列中显著更多（p<0.05）。抗体阳性综合征在副肿瘤患者中更常见，而大多数n-irAEs为抗体阴性（p<0.05）。大多数PNS发生于癌症生长早期，而n-irAEs通常见于转移性肿瘤阶段患者（p<0.05）。在自身免疫合并症、神经受累类型及神经结局方面未发现统计学显著差异。流行病学：PNS和非副肿瘤性抗体阳性综合征：PNS平均发病率为0.23/100,000人年（2019-2021年0.064 vs 2022-2024年0.39）。非副肿瘤性抗体阳性综合征平均发病率为0.39/100,000人年（2019-2021年0.45 vs 2022-2024年0.32）。合并后，自发性神经免疫性疾病平均发病率为0.61/100,000人年（2019-2021年0.51 vs 2022-2024年0.71）。N-irAEs：n-irAEs平均发病率为0.45/100,000人年（2019-2021年0.19 vs 2022-2024年0.71）。自发性神经免疫性疾病与n-irAEs发病率比较：2019-2024年期间，Udine省自发性神经免疫性疾病（即PNS和非副肿瘤性抗体阳性综合征）的平均发病率与n-irAEs进行了比较。虽然自发性神经免疫性疾病的计算发病率高于n-irAEs（0.61/100,000 vs 0.45/100,000），但差异无统计学意义（率比=1.36，95%置信区间：0.65-2.93；p=0.49，Poisson率比检验）。讨论：研究人员在人群水平评估了自发性与免疫治疗相关神经免疫性疾病的流行病学、临床和辅助检查特征，并评估了意大利Udine省神经元抗体检测的实验室性能。仅少数抗体阳性转化为有意义的临床表现，因此需要仔细解读。尽管约8%的患者呈现高或低滴度抗体阳性，仅2%有临床明显的神经免疫综合征。对于血清抗细胞内抗原抗体，检测在敏感性和特异性方面表现良好（分别为90.9%和95.6%），即可靠识别患病者和非患病者。99.9%的极高NPV意味着阴性结果几乎可排除该病。然而，17.5%的低PPV反映了高假阳性率和低真阳性患病率。关于抗表面抗原抗体，血清（分别为96.1%和99.3%）和CSF（分别为99.5%和98.7%）的特异性和NPV均较高，意味着阴性患者在两种样本类型中均被正确识别。相反，敏感性和PPV较低，尤其是在血清中。CSF中PPV远高于血清（81.8% vs 35.3%），表明CSF阳性是有价值的确认性发现。与文献发现一致，血清神经元抗体检测的高特异性和低PPV强调了在高预检（先验）概率患者中检测的重要性。对非特异性抗体的过度解读实际上是AE和PNS误诊的主要因素。关于流行病学，2019-2024年期间，PNS平均发病率为0.23/100,000人年，非副肿瘤性抗体阳性综合征为0.39/100,000人年。研究人员的数据与当前文献一致：PNS为0.26-0.89/100,000人年，AE为0.19-0.8/100,000人年。此外，将两种疾病合并考虑（即PNS和非副肿瘤性抗体阳性综合征），2019-2021三年期发病率为0.51/100,000人年，2022-2024三年期为0.71/100,000人年，与其他系列报告的识别和诊断增加趋势一致。然而，该差异无统计学意义，可能反映临床意识、转诊模式及抗体检测可用性的变化，而非发病率的真实增加。研究估计n-irAEs可能发生于1-12%的ICI治疗患者。这种变异性可能归因于将非特异性神经系统症状纳入"n-irAEs"定义；严重（即3-4级）n-irAEs影响约1-3%的ICI接受者。据研究人员所知，迄今尚无研究报告一般人群中n-irAEs的发病率。在Udine人群中，n-irAEs平均发病率为0.45/100,000人年，2019-2021与2022-2024三年期之间有所增加（0.19 vs 0.71/100,000人年），可能反映ICI使用的扩大，尽管意识提高和转诊模式变化也可能有所贡献。有趣的是，在2022-2024三年期，n-irAEs的发病率与自发性神经免疫性疾病完全匹配。当比较研究期间两种疾病的发病率时，差异无统计学意义（率比=1.36；95%CI：0.65-2.93；p=0.49），提示随着肿瘤实践中ICI使用的增加，n-irAEs的发生率现已与自发性神经免疫性疾病（PNS和AE）处于同一数量级。然而，非显著差异不能确立等效性，病例数少妨碍了确定性结论。两种发病率均来自同一源人群——Udine省居民——且时间框架相同；然而，两组之间的病例确认方法不同，限制了其发病率的直接可比性。最后，研究人员详细描述了就诊于其中心的PNS、非副肿瘤性抗体阳性神经免疫综合征及n-irAEs患者的临床和辅助检查特征。抗LGI1 AE是最常见的抗体介导综合征，在该省比抗NMDAR更常见，与意大利数据一致，但与法国队列不同，可能反映遗传背景差异。抗PD-1在n-irAE队列中占主导，反映该特定ICI类别在全球的日益广泛采用。然而，pembrolizumab比nivolumab更常用，与既往文献相反，但与2019年后nivolumab采用停滞的当代欧洲市场变化一致。与PNS相比，n-irAE队列显著以男性为主，与近期文献一致，可能由癌症患病率及基础恶性肿瘤（主要为肺癌和黑色素瘤）的流行病学以及已知的中枢神经系统毒性男性优势所解释。副肿瘤病例中抗体阳性率更高，且两组间肿瘤状态存在显著差异。PNS通常先于或发生于癌症生长早期，而n-irAEs见于转移性肿瘤阶段患者，证实了文献数据。此外，不到40%的n-irAE患者患有经典副肿瘤性恶性肿瘤（即SCLC或NSCLC），而大多数患者患有传统上与PNS无关的癌症，包括黑色素瘤、泌尿道、胃肠道、扁桃体及子宫内膜癌。研究人员在意大利东北部的区域聚焦可能限制研究结果的普适性。患者人口统计学、癌症类型、ICI可及性及专业神经科护理的区域差异可能不反映更广泛的国家或国际人群。本研究还有进一步局限性。第一，组间病例确认不同：自发性神经免疫性疾病通过集中区域抗体检测实验室识别，辅以区域多学科网络（We Care Network），而n-irAEs通过肿瘤科转诊至专门神经科服务（GAIT）识别。尽管两种路径覆盖同一源人群，n-irAE发病率可能被低估，特别是轻度、非典型或自限性毒性可能未被转诊，以及转诊前死亡的极严重毒性。第二，由于抗体检测有助于识别自发性病例，而n-irAEs中的抗体检测根据临床表型定制而非所有患者均进行全套检测，PNS与n-irAEs之间抗体阳性的比较应谨慎解读。第三，P/Q型VGCC和甘氨酸受体抗体无法通过组织法可靠检测，未纳入常规组合。Lambert-Eaton肌无力综合征（LEMS）或进行性脊髓炎伴强直和肌阵挛患者通常根据临床 grounds 识别并在We Care Network内讨论；然而，部分病例可能被漏诊，可能导致PNS发病率低估。第四，与AChR和MuSK抗体相关的疾病（包括胸腺瘤相关MG）未纳入自发性疾病，而ICI相关肌无力纳入n-irAEs。然而，孤立性肌无力在n-irAE队列中罕见（n=2），与近期证据一致即大多数ICI相关肌无力样表现由肌炎驱动。第五，"自发性"组合并了临床异质性实体；因此，发病率也按PNS和非副肿瘤性抗体阳性综合征分别报告。最后，发病率随时间的变化可能反映意识、转诊模式、抗体检测及ICI使用的变化，而非疾病发生的真实变化。尽管如此，n-irAEs的潜在漏诊提示其真实世界影响可能很快超过自发性神经免疫综合征，需要提高神经科和肿瘤科的意识。结论：由于临床医生意识提高、神经元抗体检测改进及新抗体识别，自发性神经免疫综合征的检出日益增加；然而，它们仍然罕见。预检概率对于解读神经元抗体检测结果至关重要，诊断需要明确的临床-抗体相关性。本研究明确了意大利Udine省自发性神经免疫性疾病和n-irAEs的发病率。研究人员的数据提示两种疾病的诊断趋势均上升，并表明自发性与ICI介导的神经免疫综合征现在以相似数量级的速率发生，可能反映ICI适应症扩大和使用增加。

本文旨在比较自发性神经免疫性疾病与免疫检查点抑制剂（ICIs）诱导的神经免疫性疾病的流行病学特征。研究背景方面，自2011年以来ICIs彻底改变了多种恶性肿瘤的预后，随着适应症扩大和癌症发病率上升，ICI使用量呈指数增长，免疫相关不良事件（irAEs）及神经系统免疫相关不良事件（n-irAEs）预期增加；同时副肿瘤神经综合征（PNS）的报告发病率亦因神经元抗体（Abs）识别能力提高和疾病定义完善而上升。临床医生因此面临区分传统"自发性"神经免疫性疾病（PNS及非副肿瘤性神经免疫综合征）与ICI诱导神经毒性的挑战。目前缺乏基于人群的n-irAEs发病率数据，且神经元抗体检测结果解读存在显著临床陷阱，抗体阳性并不必然对应临床综合征，过度解读非特异性抗体是误诊的主要原因。基于此，研究人员在意大利Udine省开展了这项回顾性研究，旨在描述神经元抗体检测的诊断效能、比较三类疾病（PNS、非副肿瘤性抗体阳性综合征及n-irAEs）的临床与辅助检查特征，并明确其人群流行病学及发病率比较。研究结论表明，约8%的患者呈现抗体阳性但仅2%有临床明显的神经免疫综合征，血清抗细胞内抗原抗体敏感性90.9%、特异性95.6%、阳性预测值（PPV）仅17.5%、阴性预测值（NPV）99.9%；抗表面抗原抗体CSF检测PPV（81.8%）远高于血清（35.3%），强调预检概率对结果解读的关键作用。流行病学显示PNS平均发病率0.23/100,000人年，非副肿瘤性抗体阳性综合征0.39/100,000人年，自发性神经免疫性疾病合并发病率0.61/100,000人年，n-irAEs为0.45/100,000人年，两者差异无统计学意义（率比=1.36，95%CI：0.65-2.93；p=0.49），提示随着ICI使用扩大，n-irAEs发生率已与自发性神经免疫性疾病处于同一数量级。研究意义在于首次提供了n-irAEs的人群基础发病率数据，明确了自发性与ICI诱导神经免疫性疾病的流行病学可比性，并强调临床-抗体相关性在诊断中的核心地位。关键技术方法方面（不超过250字）：本研究为2019年1月1日至2024年12月31日在意大利Friuli-Venezia Giulia地区Udine省开展的回顾性研究。所有血清及脑脊液（CSF）神经元抗体检测均在Udine大学医院免疫病理实验室（三级转诊中心）统一处理，采用灵长类脑组织切片间接免疫荧光法（IIF）联合重组蛋白线印迹分析检测细胞内抗原抗体，以及基于转染细胞的检测法（CBA）检测细胞表面抗原抗体，结果不一致样本由法国里昂参考中心交叉验证。自发性疾病队列通过实验室数据库筛查结合区域多学科网络（We Care Network）病例确认获取，n-irAEs队列通过肿瘤科转诊至专门神经科服务（GAIT）识别。样本来源为Udine省居民，人口数据来自意大利国家统计研究所（ISTAT）。研究结果方面：（1）神经元抗体检测：研究期间1197名成人接受检测，96/1197（8%）抗体阳性，仅28/1197（2%）对应临床明显神经免疫综合征；抗细胞内抗原血清抗体敏感性90.9%、特异性95.6%、PPV 17.5%、NPV 99.9%；抗表面抗原血清抗体敏感性75.0%、特异性96.1%、PPV 35.3%、NPV 99.3%；CSF抗表面抗原抗体敏感性64.3%、特异性99.5%、PPV 81.8%、NPV 98.7%。（2）队列特征：PNS 9例（78%女性，中位年龄65岁），8/9抗体阳性，56%诊断确诊，56%神经结局无改善或恶化；非副肿瘤性抗体阳性综合征15例（53%女性，中位年龄60岁），LGI1脑炎最常见（40%），87%改善或恢复基线；n-irAEs 16例（31%女性，中位年龄76岁），周围神经系统受累69%，仅31%抗体阳性，81%改善或恢复基线。PNS与n-irAEs比较显示性别分布（男性在n-irAEs更多，p<0.05）、抗体阳性率（PNS更高，p<0.05）及肿瘤状态（n-irAEs更多转移性，p<0.05）存在显著差异。（3）流行病学：PNS平均发病率0.23/100,000人年（2019-2021年0.064 vs 2022-2024年0.39），非副肿瘤性抗体阳性综合征0.39/100,000人年（0.45 vs 0.32），自发性合并0.61/100,000人年（0.51 vs 0.71），n-irAEs 0.45/100,000人年（0.19 vs 0.71）；自发性与n-irAEs发病率差异无统计学意义（率比=1.36，95%CI：0.65-2.93；p=0.49），2022-2024三年期两者发病率完全匹配。讨论部分总结：研究人员在人群水平评估了自发性与免疫治疗相关神经免疫性疾病的流行病学及神经元抗体检测性能。抗体检测方面，仅少数抗体阳性转化为临床综合征，高特异性低PPV强调在高预检概率患者中检测的重要性，CSF阳性较血清阳性更具确认价值。流行病学方面，PNS和非副肿瘤性抗体阳性综合征发病率与现有文献一致，自发性疾病发病率在2019-2021至2022-2024三年期呈上升趋势但无统计学意义，可能反映临床意识、转诊模式及检测可用性变化；n-irAEs发病率增加可能反映ICI使用扩大。2022-2024三年期n-irAEs与自发性神经免疫性疾病发病率完全匹配，提示随着ICI在肿瘤实践中广泛使用，n-irAEs发生率已达自发性神经免疫性疾病同一数量级，但非显著差异不能确立等效性且病例数少限制确定性结论。临床特征方面，抗LGI1脑炎是最常见抗体介导综合征，抗PD-1在n-irAE队列中占主导，n-irAE队列显著以男性为主，PNS多先于或发生于癌症早期而n-irAEs多见于转移性肿瘤阶段。研究局限性包括区域聚焦限制普适性、组间病例确认方法不同（n-irAEs可能被低估）、抗体检测策略差异影响抗体阳性率比较、部分抗体未纳入常规组合、自发性组合并异质性实体及发病率时间变化可能反映检测和意识变化而非真实疾病发生改变。结论翻译：自发性神经免疫综合征因临床医生意识提高、神经元抗体检测改进及新抗体识别而检出日益增加；然而，它们仍然罕见。预检概率对于解读神经元抗体检测结果至关重要，诊断需要明确的临床-抗体相关性。本研究明确了意大利Udine省自发性神经免疫性疾病和n-irAEs的发病率。研究人员的数据提示两种疾病的诊断趋势均上升，并表明自发性与ICI介导的神经免疫综合征现在以相似数量级的速率发生，可能反映ICI适应症扩大和使用增加。