《Journal of the Neurological Sciences》：Immunometabolic dysregulation of reactive microglia and astrocytes in neurodegenerative diseases: Mechanistic insights and therapeutic implications
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该综述强调了神经退行性疾病（NDDs）中反应性胶质细胞的免疫代谢失调。
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本文提出了将胶质细胞代谢重编程作为理论框架的观点。
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探讨了外周巨噬细胞机制与中枢神经系统（CNS）常驻小胶质细胞之间的联系。
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评估了针对代谢检查点的精确治疗策略
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该综述强调了神经退行性疾病（NDDs）中反应性胶质细胞的免疫代谢失调。
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本文提出了将胶质细胞代谢重编程作为理论框架的观点。
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探讨了外周巨噬细胞机制与中枢神经系统（CNS）常驻小胶质细胞之间的联系。
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评估了针对代谢检查点的精确治疗策略。
引言
尽管大脑仅占全身质量的一小部分，但它消耗了超过20%的 sistemic （原文此处“systemic”可能为“systemic”）葡萄糖和氧气[1], [2]。满足这一巨大的能量需求——远远超出了神经元电生理学的需求——在很大程度上依赖于胶质细胞复杂的调节机制[3], [4]。具体而言，星形胶质细胞通过星形胶质细胞-神经元乳酸转运机制为神经元提供能量底物[5]，而少突胶质细胞则维持耗能极高的髓鞘形成过程[6]。此外，作为中枢神经系统固有的免疫细胞，小胶质细胞必须快速调整其代谢状态以适应微环境的波动并执行免疫监视功能[7]。因此，这种高能量需求带来了独特的脆弱性：慢性或渐进性的代谢失调可能显著促进神经退行性疾病的发病[8], [9]。
先天免疫代谢是一个新兴的研究领域，它揭示了细胞内代谢回路如何协调免疫细胞的激活和功能表型，为神经退行性疾病的发病机制提供了新的机制见解[10], [11]。如今人们认识到，细胞代谢不仅局限于简单的ATP生成，而是一个复杂的生化信号枢纽，控制着细胞的多种表型[12]。中间代谢物（如琥珀酸、乳酸和乙酰辅酶A）作为关键的细胞内信号分子和表观遗传修饰的底物，通过代谢重编程直接调节胶质细胞的状态[13], [14], [15], [16]。限速酶（如己糖激酶2（HK2）或丙酮酸激酶M2（PKM2））的失调会破坏关键的代谢检查点。这种酶功能的障碍将炎症与能量枯竭紧密联系在一起，最初导致胶质细胞向促炎状态极化，最终导致严重的能量不足[17], [18]。至关重要的是，这种代谢灵活性的丧失通常表现为神经元凋亡之前的早期病理事件。
尽管经典的蛋白质病理学在阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）中引发了主要的病理级联反应，但神经炎症和代谢失调是这些过程的重要放大器。然而，传统的抗炎策略在临床应用中始终遇到重大障碍[19], [20]。具体来说，广谱抗炎药物仅抑制下游的炎症信号传导，而未能解决根本的胶质细胞能量耗竭问题；因此，胶质细胞的高能量依赖功能（如有效清除病理聚集物）仍然受到严重限制[21], [22], [23]。这些临床失败凸显了解决潜在能量失衡的必要性，因为仅针对下游炎症效应器不足以恢复细胞稳态。因此，神经退行性疾病的治疗范式正从普遍的免疫抑制转向恢复代谢适应[24]。本文剖析了支持胶质细胞代谢重编程的分子级联反应，并通过分析不同病理背景下的代谢异质性，确定了针对糖酵解、线粒体呼吸和脂质代谢的可操作治疗途径。
部分摘要
搜索策略和选择标准
虽然这是一篇叙述性综述，但采用了结构化的文献搜索方法，以确保对该领域的严格、全面和透明的综合分析。通过对电子数据库（特别是PubMed、Web of Science和Scopus）的全面搜索，找到了用英语发表的相关同行评审文章。主要搜索策略结合了关键词，包括“免疫代谢”、“小胶质细胞”、“星形胶质细胞”、“神经退行性疾病”等。
葡萄糖代谢
葡萄糖的作用远不止是一种基本的能量底物；其细胞内的碳流动深刻决定了胶质细胞的 funcionals （原文“functional”可能为“functional”）表型[25]。在神经退行性微环境中，小胶质细胞和星形胶质细胞的葡萄糖代谢重编程表现出明显的细胞异质性和功能相互依赖性[26], [27]。阿尔茨海默病
阿尔茨海默病（AD）的主要组织病理学特征是Aβ斑块的沉积和Tau蛋白的异常翻译后修饰[126]。然而，胶质细胞的代谢失调通常先于明显的临床症状和经典病理标志物的出现[127]。这种早期的代谢稳态丧失现在被认为是引发和加剧神经退行性级联反应的关键病理环节。先进成像技术
分子成像技术的进步使对CNS免疫代谢的评估从宏观解剖学评估转向了对特定代谢流的体内监测[177]。虽然18FFDG-PET能很好地测量整体脑区葡萄糖摄取[178]，但它缺乏区分不同胶质细胞群体具体能量贡献的细胞分辨率[1]。相比之下，功能性放射性示踪剂11C乙酸能选择性地药物重编程
针对神经退行性疾病的传统干预策略主要集中在阻断下游炎症介质或免疫信号通路；然而，这些策略在临床应用中的效果相当有限[207]。现已明确，胶质细胞的炎症激活与深刻的免疫代谢重编程密不可分。至关重要的是，这种代谢转变不仅仅是炎症状态的次要产物，而是其主要驱动因素代谢治疗中的未解挑战
尽管在阐明免疫代谢的复杂机制方面取得了实质性进展，但从临床前模型推进到人体临床试验仍存在巨大的转化障碍。为了推动该领域的发展，必须认真解决其固有的矛盾和转化限制。结论
神经退行性疾病代表了复杂的病理生理景观，在其中经典的蛋白质病理学和多细胞能量危机并非互斥，而是紧密相连的。实际上，胶质细胞的先天免疫代谢重编程是蛋白质病理学引发的一系列级联反应中的关键放大器，它在调节中枢神经系统内的组织损伤与修复之间起着关键作用CRediT作者贡献声明
高诚：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、可视化、资源提供、方法学设计、研究实施、概念构思。石冉：撰写——审稿与编辑、可视化。蒋贤良：撰写——审稿与编辑、可视化。柴辉：监督、资金筹集。何晓：撰写——审稿与编辑、资源提供、资金筹集、概念构思。
资金支持
我们的工作得到了西湖大学医学院的青年医师科学家培训计划（WU20248008）、杭州市健康科技计划的重要项目（Z20260111）、国家自然科学基金（82102095）、西湖大学医学院的“Clinical + X”项目（2024BSOM020）、浙江省自然科学基金（LY23H180005）、浙江省医学与健康研究项目（2023RC232）等的支持。利益冲突声明
作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。高诚|石冉|蒋贤良|柴辉|何晓
