在机器学习预测小鼠腹腔急性毒性的过程中，残差诊断与结构支持方法的应用

《Journal of Hazardous Materials》：Residual diagnostics and structural support in machine-learning prediction of mouse intraperitoneal acute toxicity

　　

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  公开记录支持可追溯的鼠腹腔LD₅₀建模。
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  外层数据（OOF）残差可识别模型与数据之间的不一致，以便进行记录级别的检查。
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  保留集的$R^2$对于指纹相同的案例为0.9794，对于不相同的案例为0.4290。

引言

工业、农业和消费化学品的快速生产和广泛应用导致了对高效毒性评估的日益增长的需求[1]。急性系统毒性是识别、分类、标签、运输和紧急管理化学品危害的基本终点[2]。半数致死剂量（LD₅₀）是在指定实验条件下预期导致50%测试群体死亡的剂量，仍然是最广泛使用的急性毒性定量指标之一[3]。然而，传统的LD₅₀测试成本高昂、耗时较长，并且依赖于实验动物的使用[4]。这些限制限制了对快速扩展的化学空间的评估，并与现代毒理学的替代、减少和优化原则相冲突[5]。因此，开发和评估用于快速LD₅₀预测的计算机模拟方法对于化学安全评估和减少不必要的动物实验非常重要[6]、[7]、[8]。

LD₅₀建模的一个关键问题是，急性毒性值并不独立于实验条件。毒性测量受到测试物种和给药途径的强烈影响，口服、皮肤、静脉、皮下和腹腔暴露可能由于吸收、代谢和系统可用性的差异而产生显著不同的毒性值[9]。因此，需要特定于途径和物种的建模来提高终点的一致性和可解释性。鼠腹腔LD₅₀代表了一种特定的途径终点，在这种途径中，化学物质被引入腹腔，部分绕过了与口服给药相关的胃肠道吸收和首过过程。这一终点已在公共毒性资源中记录下来，为评估系统急性毒性提供了有价值的信息。然而，相对于开发专门针对鼠腹腔LD₅₀的模型并在PubChem独有的保留集上对其进行评估以及仅用于开发的残差分析，人们所投入的关注较少。这激发了特定于终点的建模，明确了数据选择和评估条件的报告。

定量结构-活性关系和机器学习方法为直接从分子结构估算急性毒性提供了有希望的替代方案[10]、[11]、[12]。分子指纹、物理化学描述符、图表示和预训练的分子嵌入已与支持向量机、随机森林、梯度提升算法、神经网络和一致性模型结合使用[13]、[14]、[15]、[16]。除了算法的选择外，基础毒性记录的一致性和覆盖范围对于解释预测性能也很重要。公共LD₅₀记录可能包含被审查的测量值、不一致的单位、无效的分子结构、盐和混合物、具有冲突值的重复化合物以及来源依赖的实验噪声[17]、[18]。直接结合这些记录可能会导致模型学习到特定于数据库的伪影，而不是通用结构-毒性关系。

几项代表性研究试图解决这些挑战。Bo等人引入了一种基于机器学习的数据过滤策略，用于大鼠和小鼠的急性毒性建模。通过识别测量值和预测值之间差异较大的样本，他们研究了模型辅助的数据选择，并报告了回归性能的变化[19]。然而，必须谨慎实施模型辅助的过滤，因为在定义独立测试集之前应用它可能会让关于测试样本可预测性的信息影响数据选择。Li等人使用9843种化合物、四种分子表示和四种机器学习算法开发了一个用于大鼠口服LD₅₀预测的Super-learner框架。他们的集成模型在测试集上的$R^2$为0.64，在适用性领域内的R2为0.76，展示了集成学习与数据过滤和化学空间特征描述的应用[20]。最近，开发了考虑终点的多任务方法来利用物种、给药途径和毒性指标之间的关系。例如，ToxACoL构建了一个急性毒性终点图，并联合学习了化合物和终点表示，通过知识 transfer 改进了数据稀缺终点的预测。这项工作展示了在多终点急性毒性评估中明确考虑实验条件的价值[21]。对于单一终点，记录贡献记录和评估集的结构组成仍然很有用。

以往的急性毒性研究已经证明了分子指纹、物理化学描述符、集成学习和模型辅助数据选择的实用性。对于特定于终点的预测，它们的应用需要关注建模值的来源、基于残差的选择的作用以及评估中代表的化学空间。OOF残差量化了模型与观察之间的不一致，并可以识别出需要进一步检查的记录；仅凭残差的大小并不能确定标签错误。数据库成员划分定义了保留集，而上游记录检查和结构相似性描述了它与开发数据的关系。综合评估这些方面可以为预测分数提供明确的数据和化学背景[22]、[23]、[24]。

在这里，我们通过整合TOXRIC和PubChem记录以及可追溯的化合物级来源信息来研究鼠腹腔LD₅₀预测。该研究探讨了在使用异质性毒性记录进行建模时出现的两个问题：基于残差的数据选择如何影响固定测试群体的预测，以及结构和来源支持如何影响对数据库成员保留集的解释。OOF残差识别出模型与观察之间存在较大差异的化合物，来源记录检查则考察了转录和目标重构。阈值敏感性和嵌套评估区分了选定队列的内部性能和训练数据排除的预测后果。ECFP4计数指纹和RDKit描述符与多种子XGBoost平均结合使用。固定保留集的预测通过结构相似性进行分解，并单独考虑了上游记录的重叠。这些分析为解释预测差异和评估范围提供了特定于终点的基础。

部分片段

材料与方法

本研究评估的工作流程如图1所示。它结合了源标记数据整合、基于规则的策划、OOF残差分析、分子表示、XGBoost建模和结构支持的评估。最初实施的基于20$\times$残差的选择条件产生了用于此处报告的最终模型预测的保留队列。单独的嵌套评估将该条件与在没有删除固定外部测试群体的情况下进行了比较。

数据策划和OOF残差诊断

基于规则的策划、分子标准化和化合物聚合保留了36,027种化合物：31,944种仅来自TOXRIC的化合物，3,015种混合来源的化合物，以及1,068种仅来自PubChem的化合物。前两组形成了包含34,959种化合物的开发池，而仅来自PubChem的化合物组被保留用于保留集评估。对开发池进行的原始五折OOF筛选预测得到了R2为0.6542的R值，RMSE为0.3919，MAE为0.2631。20的差异规则识别出了448种高残差化合物

结论

使用整合的TOXRIC和PubChem记录、OOF残差分析以及ECFP4计数/RDKit-2D特征和多种子XGBoost平均，研究了鼠腹腔LD₅₀预测。最初的20

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文报告的工作。

致谢

本工作得到了中国国家自然科学基金（资助编号22473032）的支持

张颖宁|邢思杰|李嘉伟|郑悦|史桐飞