全球III期肿瘤临床试验研究机构（Research Facilities）的分布特征与地域差异：基于ClinicalTrials.gov与Google Maps的跨国横断面测绘

《Cancer Medicine》：Global Distribution and Characteristics of Research Facilities Participating in Phase III Oncology Trials

　　

背景：III期临床试验（Phase III clinical trials）为患者提供获得新兴疗法的机会，但地理可及性差异显著。开展此类试验的研究机构（Research Facilities）概况可为全球不均衡状况提供洞见。 方法：研究人员从ClinicalTrials.gov数据库中提取截至2024年7月23日所有招募中的III期肿瘤干预性试验的全部研究站点。将地址各组成部分合并后通过Google Maps API查询以实现标准化识别。研究人员比较了各世界银行区域研究机构的数量、密度（每100万人）及试验组合，并采用对数—对数线性模型（log–log linear models）估计各国试验与研究机构数量的弹性系数[β]。 结果：在来自1287项试验的77625个登记站点中，64018个（82.5%）被映射至84个国家的6634个唯一研究机构。各国研究机构数量与试验数量高度相关（R2=0.86，p值<0.001，β=0.95，95%CI 0.87–1.04）。美国与中国分别拥有最多研究机构（2626个，39.6%）和最多试验（624项，48.5%）。规模最大的100家研究机构来自高收入国家（HIC）或中国，密度排名前20的国家中有16个（80%）位于欧洲与中亚地区。拉丁美洲与加勒比、南亚及撒哈拉以南非洲地区中，仅开展多区域（multiregional）试验（>93%，p值<0.001）、仅由行业赞助（>90%，p值<0.001）及仅开展全身治疗（systemic therapy）试验（>80%，p值<0.001）的机构比例较高。 结论：各国研究机构数量与肿瘤试验规模密切相关。在HIC之外，研究机构数量较少、集中于全身治疗，且常依赖行业赞助的多区域试验。

一、研究背景与问题

临床试验是检验新疗法并最终获批用于常规临床实践的黄金标准实验设计。然而，患者入组临床试验的比例始终很低（≤10%），在学术中心之外尤为如此；入组人群在少数族裔、女性及社会弱势地区患者方面长期代表性不足。招募障碍包括认知不足、交通距离、对治疗副作用的恐惧、经济限制、严格的筛选标准以及缺乏临床试验选择。事实上，绝大多数患者无法入组，原因在于其附近没有可及的试验。肿瘤临床试验约占全部注册临床试验的41%，但其地理分布高度不均，国家层面与全球层面的不均衡均有报道：美国2022年70%的县无活跃试验，覆盖74%的国土；全球175个国家中有60个无可用试验，仅56个国家每年均有试验注册。既往研究还显示，高收入与较低收入国家之间不仅试验绝对数量存在差异，较低收入国家中行业资助试验的比例也更高。系统综述指出，发展中国家开展临床试验的主要障碍包括资金限制、伦理与监管障碍以及研究基础设施缺乏。

研究基础设施是临床试验开展与可及性的根本，涵盖具备启动与实施临床试验能力的研究机构，以及所需的人员、机构资源与监管和运营体系。以往研究虽在全球和国家层面考察了肿瘤临床试验密度，但从未尝试绘制开展此类试验的研究机构网络。绘制该网络十分重要，因为研究机构在一国内部及国家之间的特征与分布可能塑造不同地理区域患者可获得的临床试验组合。研究人员借助ClinicalTrials.gov数据库的全面性与Google Maps的广泛全球覆盖，旨在绘制并描述全球开展III期肿瘤临床试验的研究机构的特征与分布。

二、研究设计与主要技术方法

研究人员开展了一项横断面分析，通过API检索ClinicalTrials.gov中条件为“cancer”、总体状态为“recruiting”的试验，并筛选设计阶段为III期、设计类型为干预性、主要目的为治疗或支持治疗的试验，人工复核排除肿瘤非主要研究重点者。主要关键技术方法包括：其一，基于机构名称、城市、州、邮编与国家的组合构建唯一标识符，经文本清洗去重后通过Google Maps API进行标准化识别与地理坐标匹配，并对每一对站点与Google地点进行人工复核；其二，利用Haversine距离（1000 m内）构建候选地址配对，由两名作者人工复核并结合大语言模型（Large Language Model, LLM）Gemini Pro 3.0作为额外评审者完成同一机构聚类，该模型在巴西80对地点随机样本上经提示工程优化后准确率达98.8%，重复查询平均准确率96.86%（SD=1.1%）；其三，从世界发展指标（World Development Indicators, WDI）数据库提取各国人口、区域、收入水平、GDP、医师密度、研究支出与卫生支出等元数据；其四，由两名作者人工标注试验的肿瘤诊断、治疗模式与赞助类型；其五，以邮编—国家映射对未识别站点进行敏感性分析再识别，并采用多水平logistic回归模型分析站点识别失败（缺失）模式。样本来源为ClinicalTrials.gov登记的全球招募中III期肿瘤干预性试验及其列出的研究站点。

三、研究结果

3.1 肿瘤临床试验特征：在筛查的19523项招募中肿瘤临床试验中纳入1287项，涵盖全球77625个非唯一研究站点。每项试验站点数中位数（IQR）为3（1–56），中国试验数最多（N=624，48.5%）。30%的试验为跨国试验，四分之一为多区域试验。多数试验包含HIC（N=750，58.3%）或中高收入国家（UMIC）站点（N=717，55.7%），仅少数包含中低收入国家（LMIC）站点（N=102，8.3%）或低收入国家（LIC）站点（N=4，0.3%）。多数试验研究全身治疗（67.2%），34.2%由行业赞助。研究最多的瘤种为乳腺癌（16.2%）、非小细胞肺癌（10.3%）与结直肠癌（7.5%）。单中心试验（N=572，44.4%）主要位于中国（N=375，65.6%），其次为美国（N=50，8.7%）与法国（N=19，3.3%）。跨国试验（N=391，30.4%）中绝大多数包含北美（N=317，81.1%）、欧洲与中亚（N=316，80.8%）及东亚与太平洋（N=282，72.1%）站点，仅少数包含南亚（N=59，15%）或撒哈拉以南非洲（N=38，9.7%）站点。

3.2 研究机构特征：77625个非唯一研究站点中，64018个（82.5%）被映射至84个国家的6634个唯一研究机构。美国研究机构数量最多（N=2626，39.6%），其次为中国（N=464，7.0%）、德国（N=383，5.8%）、法国（N=273，4.1%）与日本（N=263，4.0%）。每家机构登记试验数中位数（IQR）为4（1–12），多数机构（58.4%）有1–5项试验，仅1.9%有51项及以上。近全部研究机构位于HIC或UMIC（97.7%）。仅3.2%（N=211）开展过任何单中心试验，38.8%仅开展行业赞助试验。拉丁美洲与加勒比（6.5%）、南亚（1.4%）、中东与北非（0.9%）及撒哈拉以南非洲（0.5%）机构占比最低。按世界银行区域比较，北美机构规模较大，多数有6项及以上登记试验，而南亚机构规模较小，94.8%不足5项试验；北美研究机构密度最高，其次为欧洲与中亚；南亚、拉美与加勒比及撒哈拉以南非洲多数国家无登记研究机构；拉美与加勒比、南亚及撒哈拉以南非洲中仅开展跨国试验（>93%）、仅开展多区域试验（>93%）及仅开展行业赞助试验（>90%）的机构比例最高，撒哈拉以南非洲全部试验均为行业赞助；仅开展全身治疗试验的机构比例从北美29.4%至欧洲与中亚及东亚与太平洋65.3%、拉美与加勒比85.7%与撒哈拉以南非洲90.6%不等。国家层面，密度最高的20个国家中16个（80%）位于欧洲与中亚。机构层面，按登记试验数排名前100的机构中位（IQR）登记试验数为62（57–73），多数位于美国（N=53），其次为中国（N=9）、韩国（N=7）、西班牙（N=7）、法国（N=5）、意大利（N=5）与以色列（N=4），除中国（UMIC）外均位于HIC。

3.3 研究机构与III期肿瘤临床试验的关联：原始尺度线性回归拟合较差（R²=0.40）且残差非正态（p<0.001），对数—对数转换后呈近似线性关系且拟合改善（R²=0.86）。弹性系数为0.95（95%CI 0.87–1.04），即研究机构数量每增加1%与III期肿瘤临床试验数量增加0.95%相关。该模型诊断未见异方差证据，残差近似正态分布。

3.4 研究机构数量与WDI指标的关联：研究机构数量与GDP值呈强相关（r=0.92，95%CI 0.90–0.94；ρ=0.76，95%CI 0.69–0.82），与医师密度（对数尺度，r=0.51，95%CI 0.40–0.61；ρ=0.56，95%CI 0.45–0.66）及研究支出（r=0.67，95%CI 0.57–0.75；ρ=0.69，95%CI 0.59–0.78）呈中等强度相关，其余指标相关性较弱。

3.5 敏感性分析：以唯一邮编与国家重新识别站点后，已识别研究站点比例提高至70827个（91.2%）。各区域研究机构规模均增大，以拉美与加勒比、南亚及欧洲与中亚更为明显。规模最大的100家研究机构中，东亚与太平洋（N=25）、欧洲与中亚（N=24）及中东与北非（N=5）国家比例升高，北美相应减少（N=46），但区域间差异的解释仍相似。III期肿瘤试验与研究机构之间的弹性系数略升至1.00（95%CI 0.91–1.09，R²=0.86，p值<0.001）。

3.6 ClinicalTrials.gov中未识别研究站点的模式：拉美与加勒比、印度、埃及及东欧的未识别站点比例较高，敏感性分析中经邮编再识别后该差异减弱。主分析的单因素多水平logistic回归显示WDI区域间站点识别存在显著差异（以北美为参照）：拉美与加勒比未识别比值比（OR）最高（OR 4.46，95%CI 3.82–5.21），其次为南亚（OR 2.37，95%CI 1.60–3.53）与欧洲与中亚（OR 2.08，95%CI 1.84–2.36）。行业赞助试验的站点未识别可能性约为政府机构赞助试验的15倍（OR 15.22，95%CI 5.35–43.35），多因素模型估计相似。敏感性分析再识别后，多因素模型中拉美与加勒比未识别比值下降（OR 1.52，95%CI 1.34–1.72），欧洲与中亚（OR 0.91，95%CI 0.83–0.99）与南亚（OR 1.08，95%CI 0.85–1.38）不再显著，但行业赞助试验仍与机构未识别高度相关（OR 10.22，95%CI 4.45–19.14）。

四、讨论与结论

讨论部分指出，以HIC为主的区域研究机构数量更多、密度更高、规模更大且对行业资助依赖更低；研究机构数量与III期临床试验数量呈近似1:1的对数—对数关系，即国内研究机构数量每变化1%与III期临床试验数量近1%的变化相关，这一单位弹性（constant returns to scale）可能反映经典经济模型中投资的比例弹性。美国拥有全球最高的研究机构绝对数量与第二高的密度估计，包括近半数全球最大规模机构，而欧洲与中亚国家占密度前20国家中的80%；这一广泛的基础设施可能促成肿瘤试验密度升高及既往研究报告的行业独立性。在UMIC与LIC中，中国为显著例外：其研究机构数量不足美国的五倍，但III期肿瘤试验数量领先，且单中心研究比例高，提示中国投资向具备同时开展多项III期试验能力的大型多机构组织战略转移，其制药领域国内外药物获批数量亦在增加。在发展中地区，肿瘤研究仍主要受限于在替代选择有限的研究机构内开展的行业赞助、多区域全身治疗试验，例如拉美与加勒比及撒哈拉以南非洲开展单中心III期试验的机构比例分别为0%与1.4%，超过90%的机构仅开展行业赞助试验；这可能部分归因于小规模研究机构（<5项登记试验）比例超过70%，但更重要因素似为政府研究经费长期不足、人力资源有限及持续的运营官僚障碍。区域肿瘤协作组设计独立试验的近期努力正在进行，其影响尚待确定；从乐观角度看，这些地区现有研究机构为未来进展提供了基础，战略目标应优先考虑能力建设与增加独立研究规划的资金投入。研究还发现约17%的研究站点位置记录（敏感性分析按邮编重新匹配后为10%）仍无法识别，其中行业赞助试验占比过高，可能反映行业资助试验在跨国研究中的突出作用及其对多区域试验组合的较大贡献，也反映ClinicalTrials.gov对研究站点完整性重视或数据整理投入较低；拉美与加勒比是敏感性分析中唯一在调整赞助后仍未识别比值持续较高的区域，提示该区域站点层面数据完整性可能更低。研究优势包括首次提供全球III期肿瘤试验研究机构的全面测绘与概况，可直接为研究支出与能力投资的公共政策提供信息，并采用数据驱动方法与混合人—人工智能（AI）方法借助大语言模型识别机构，克服作者地理知识局限并提供更无偏估计，同时证明Google Maps在全球尺度准确识别与界定研究站点的有效性。局限性包括：横断面设计使关联仅具假设生成性质、不能解释为因果，需纵向研究明确时间关系；研究机构系在临床试验中识别，两指标内在相关，但研究目的为量化其共同变化幅度；仅依赖ClinicalTrials.gov单一数据源，可能低估全球III期试验与研究机构总数，世界卫生组织（WHO）临床试验数据库覆盖更全面但缺乏足以识别研究机构的细粒度数据；试验数量不等同于试验可及性，后者还取决于患者是否符合入选标准、能否到达研究机构及在所开展试验的医疗体系内接受照护，社会、经济、地理与医疗体系不平等未被分析捕获；机构识别与标准化依赖Google Maps数据，可能受ClinicalTrials.gov地址信息不完整、机构未收录于Google Places数据库或部分国家地理覆盖有限影响，导致跨国家与区域机构差异错分，敏感性分析以邮编再识别将成功识别比例提高至90%但仍有一部分站点无法识别；Gemini-Pro 3.0在巴西数据子集中准确率>97%，但在Google搜索引擎使用广泛地区可能准确率更高、覆盖有限地区可能降低，且未能在第二个国家验证；该模型在作者人工复核Google Maps结果后应用，其误差可能因聚类导致机构试验数低估或高估，但不影响机构识别本身；研究仅聚焦III期试验，结果可能不适用于其他研究设计（如I期或II期）。

研究结论翻译：该分析显示，各国研究机构数量与III期肿瘤临床试验规模之间存在强且近似1:1的对数—对数关联。尽管更多研究机构可能通过扩大招募能力与开展研究的能力合理促进临床试验可及性，但横断面设计无法确定研究机构增加是否先于并促成试验可及性提高，抑或相反。需纵向研究明确研究机构与临床试验可及性之间时间性及潜在双向关系。美国目前拥有全球最多研究机构，中国拥有最多III期试验，可能反映既往对大型研究机构的投资与加速的药物开发项目。在UMIC与LMIC中，研究能力仍显著受限，主要集中于全身治疗并常依赖行业赞助的多区域III期试验。因此，需通过有针对性的能力建设举措与增加投资立即行动，未来政策策略应优先培训本地研究人员并战略性分配资金以支持独立的、由本地驱动的研究计划。