《Cancer Medicine》：The Treatment Strategies for Intermediate-Advanced Hepatocellular Carcinoma Based on Albumin–Bilirubin Grade: A Multicenter Retrospective Cohort Study
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背景 评估白蛋白-胆红素（ALBI）分级是否改变不可切除肝细胞癌（HCC）中联合局部区域治疗加全身治疗与单纯全身治疗与结局之间的关联。方法 本多中心回顾性研究纳入525例患者，按既定ALBI分级截断值分为ALBI-low组（1级，ALBI评分≤?2.60，n=
背景 评估白蛋白-胆红素（ALBI）分级是否改变不可切除肝细胞癌（HCC）中联合局部区域治疗加全身治疗与单纯全身治疗与结局之间的关联。方法 本多中心回顾性研究纳入525例患者，按既定ALBI分级截断值分为ALBI-low组（1级，ALBI评分≤?2.60，n=257）和ALBI-high组（2/3级，n=268）。在全队列及每个ALBI分层内进行倾向评分匹配（PSM）；在匹配队列中比较生存、肿瘤反应和安全性，并通过治疗×ALBI交互项检验效应修饰。结果 经PSM后，联合治疗与更好的总生存（OS）相关（风险比[HR]0.51，95%置信区间[CI]0.34–0.76；p=0.001）和无进展生存（PFS）相关（HR 0.73，95%CI 0.56–0.96；p=0.024）。该关联见于ALBI-low患者（OS：HR 0.32，95%CI 0.18–0.56，p<0.001；PFS：HR 0.59，95%CI 0.41–0.85，p=0.004），该组按改良实体瘤疗效评价标准（mRECIST；70.9% vs. 38.8%，p<0.001）和RECIST 1.1（55.3% vs. 30.1%，p<0.001）的客观缓解率也更高。ALBI-high患者中未见显著关联（OS：HR 0.83，95%CI 0.47–1.45，p=0.504；PFS：HR 1.06，95%CI 0.71–1.58，p=0.792），且治疗×ALBI交互对OS（p=0.019）和PFS（p=0.035）显著。总体及3–4级不良反应相当，但ALBI-high队列中联合治疗的胆红素升高（33.0% vs. 17.0%，p=0.012）和转氨酶升高（35.1% vs. 20.2%，p=0.022）更常见。结论 在该多中心真实世界队列中，联合治疗与ALBI 1级患者更好的结局相关，而与2/3级患者无关，后者肝毒性更常见，且探索性治疗×ALBI交互显著。ALBI分级可能有助于识别更可能从联合局部区域治疗和全身治疗中获益的患者，但仍需前瞻性验证。
研究背景：肝细胞癌（HCC）是全球常见恶性肿瘤及第三大癌症相关死亡原因，多数患者确诊时已处于中晚期，失去根治性手术机会，非手术治疗成为主要手段。分子靶向药物和免疫检查点抑制剂的发展显著改善了中晚期HCC的全身治疗格局，经动脉化疗栓塞（TACE）和肝动脉灌注化疗（HAIC）等局部区域治疗仍是不可切除疾病的重要选择。越来越多证据支持将全身治疗与局部区域治疗整合，“联合治疗”已成为中晚期HCC管理的新范式。然而，多数HCC患者合并基础肝病及不同程度肝功能损害，治疗强度增加可能对肝功能造成额外负担。肝功能不仅决定患者对 antitumor 治疗的耐受性和药物代谢能力，也是临床治疗决策的关键依据。近年来，白蛋白-胆红素（ALBI）分级作为客观、可重复的评估工具受到关注，仅基于血清白蛋白和总胆红素计算，可避免主观参数的混杂影响。多项研究表明，与传统Child-Pugh分级相比，ALBI分级在评估肝脏储备功能和预测预后方面更精确。然而，目前ALBI研究多局限于预后评估，ALBI分级是否改变不同治疗策略的相对效应鲜有正式检验。在此背景下，本研究旨在探讨在中晚期HCC患者中，局部区域联合全身治疗与单纯全身治疗与结局的关联是否因ALBI分级而异。
研究人员开展了一项多中心回顾性队列研究，纳入中国30家医院2021年7月至2024年12月治疗的768例HCC患者，最终525例符合标准入组。研究按既定ALBI分级截断值将患者分为ALBI-low组（1级，ALBI评分≤?2.60，n=257）和ALBI-high组（2/3级，n=268），因3级仅5例（0.95%）且组间分布不均，故合并2/3级。研究在全队列及每个ALBI分层内进行1:1倾向评分匹配（PSM），比较匹配队列的生存、肿瘤反应和安全性，并通过治疗×ALBI交互项检验效应修饰。研究得出，联合治疗在ALBI-low组与更好OS和PFS相关，在ALBI-high组未见显著关联，且ALBI-high组联合治疗肝毒性更常见；治疗×ALBI交互对OS和PFS显著。研究意义在于提示ALBI分级可能有助于识别更可能从联合局部区域和全身治疗中获益的患者，为临床治疗决策提供依据，但仍需前瞻性验证。
关键技术方法：研究为多中心回顾性队列研究，样本来源于中国30家医院2021年7月至2024年12月收治的HCC患者队列。采用倾向评分匹配（PSM）以1:1最近邻无放回法进行，卡钳值为倾向评分标准差的0.2倍，分别在全队列和各ALBI分层内独立匹配，以绝对标准化均数差（SMD）<0.10评估协变量平衡。生存分析采用Kaplan–Meier法和Cox比例风险模型，效应修饰通过治疗×ALBI交互项在合并匹配队列的Cox模型中检验。肿瘤反应按mRECIST评估，RECIST 1.1并行作为敏感性分析；不良反应按CTCAE 5.0分级。
研究结果：
3.1 患者特征：研究流程图展示患者筛选过程，最终525例入组。全队列中两治疗组在ECOG评分、HBV-DNA水平、抗病毒治疗和肝硬化方面差异显著（p<0.05），其他基线特征无显著差异。PSM前多个协变量绝对SMD>0.10。经1:1 PSM后，全身治疗组和联合治疗组各198例，所有协变量绝对SMD均低于预设阈值0.10。
3.2 全队列和PSM队列的生存结局：中位随访时间15.83个月。联合治疗组1年和2年OS率分别为86.93%和66.87%，全身治疗组为73.69%和52.49%（p<0.001）。相应PFS率为52.22%和34.63% vs. 49.59%和30.75%（p=0.088）。多因素Cox回归显示联合治疗是OS的保护因素（HR=0.55，95%CI=0.38–0.78），BCLC C期、AFP>400 ng/mL和多发肿瘤为独立危险因素；PFS方面，HBsAg阳性、AFP>400 ng/mL和多发肿瘤为独立危险因素。PSM后，联合治疗仍是OS保护因素（HR=0.51，95%CI=0.34–0.76），多发肿瘤为独立危险因素；PFS方面联合治疗仍为保护因素（HR=0.73，95%CI=0.56–0.96），多发肿瘤为独立危险因素。PSM队列中位随访15.83个月，联合治疗组1年和2年OS率为87.24%和67.99%，全身治疗组为73.69%和52.49%（p<0.001）；PFS率联合治疗组为53.74%和39.42%，全身治疗组为49.59%和30.75%（p=0.035）。
3.3 ALBI-low组亚组分析：多因素分析证实BCLC C期、AFP>400 ng/mL和多发肿瘤为OS独立危险因素，联合治疗为OS保护因素（HR=0.41，95%CI=0.25–0.67）。联合治疗组1年和2年OS率为91.22%和71.39%，全身治疗组为70.71%和52.30%（p<0.001）。PFS方面AFP>400 ng/mL和多发肿瘤为独立危险因素。PSM后中位随访19.63个月，联合治疗为OS保护因素（HR=0.33，95%CI=0.19–0.60），BCLC C期、AFP>400 ng/mL和多发肿瘤为独立危险因素；PFS方面联合治疗为保护因素（HR=0.61，95%CI=0.42–0.88），多发肿瘤为独立危险因素。联合治疗组1年和2年OS率为92.97%和77.06%，全身治疗组为69.56%和51.43%（p<0.001）；PFS率联合治疗组为59.59%和46.35%，全身治疗组为45.69%和28.93%（p=0.004）。
3.4 ALBI-high组亚组分析：多因素分析确定AFP>400 ng/mL为OS独立危险因素。联合治疗组1年和2年OS率为82.58%和62.13%，全身治疗组为77.31%和52.87%（p=0.097）。PFS方面HBsAg阳性为独立危险因素，联合治疗非PFS独立预后因素。PSM后未行多因素Cox回归，因无变量满足入选标准；单因素分析中联合治疗与OS无关（HR=0.82，95%CI=0.46–1.45，p=0.491）或PFS无关（HR=1.09，95%CI=0.73–1.63，p=0.685）。联合治疗组1年和2年OS率为75.77%和54.34%，全身治疗组为77.31%和52.87%（p=0.489）；PFS率联合治疗组为44.45%和25.48%，全身治疗组为52.99%和31.85%（p=0.683）。
3.5 ALBI分级与治疗的交互分析：OS方面，联合治疗与ALBI-low亚组较低死亡风险相关（HR=0.32，95%CI 0.18–0.56，p<0.001），ALBI-high亚组无关（HR=0.83，95%CI 0.47–1.45，p=0.504），交互p=0.019。PFS方面，ALBI-low亚组HR=0.59（95%CI 0.41–0.85，p=0.004），ALBI-high亚组HR=1.06（95%CI 0.71–1.58，p=0.792），交互p=0.035。
3.6 肿瘤反应：ALBI-low匹配队列中，按mRECIST标准，联合治疗组PR显著高于全身治疗组（55.3% vs. 33.0%，p=0.001），PD率显著更低（4.9% vs. 25.2%，p<0.001），ORR（70.9% vs. 38.8%，p<0.001）和DCR（95.1% vs. 74.8%，p<0.001）更高。RECIST 1.1评估呈相同模式（ORR 55.3% vs. 30.1%，p<0.001；DCR 95.1% vs. 73.8%，p<0.001）。ALBI-high匹配队列中，两种标准下各反应类别均无显著差异（mRECIST：ORR 46.8% vs. 50.0%，p=0.662；DCR 74.5% vs. 81.9%，p=0.216；RECIST 1.1：ORR 38.3% vs. 43.6%，p=0.458；DCR 75.5% vs. 79.8%，p=0.484）。
3.7 不良反应：ALBI-low匹配队列中，联合治疗组与全身治疗组全级ARs（94.2% vs. 90.3%，p=0.298）和3–4级ARs（33.0% vs. 28.2%，p=0.450）发生率无显著差异。ALBI-high匹配队列中，全级（91.5% vs. 90.4%，p=0.799）和3–4级（28.7% vs. 27.7%，p=0.871）ARs率相当。ALBI-high匹配队列中，联合治疗组腹痛（22.3% vs. 8.5%，p=0.009）、胆红素升高（33.0% vs. 17.0%，p=0.012）、转氨酶升高（35.1% vs. 20.2%，p=0.022）、乏力（41.5% vs. 26.6%，p=0.031）、手足皮肤反应（39.4% vs. 25.5%，p=0.043）和呕吐（30.9% vs. 16.0%，p=0.016）发生率显著更高。ALBI-low匹配队列中，联合治疗组腹痛（27.2% vs. 6.8%，p<0.001）、乏力（38.8% vs. 22.3%，p=0.010）、恶心（38.8% vs. 22.3%，p=0.010）和呕吐（27.2% vs. 11.7%，p=0.005）显著更高，而胆红素升高（10.7% vs. 13.6%，p=0.522）和转氨酶升高（23.3% vs. 18.4%，p=0.391）无显著差异。
讨论部分总结：既往研究表明肝功能不仅是HCC患者长期生存的关键决定因素，也深刻影响后续治疗策略的制定和选择。Child-Pugh分级虽广泛使用，但依赖主观参数且未考虑肾功能或年龄等关键预后因素，预测准确性有限。相比之下，ALBI评分已成为客观、可重复的肝功能评估工具。利用肝功能指导治疗选择并非新概念，但ALBI分级是否改变在全身治疗基础上增加局部区域治疗的相对效应鲜有正式检验；本30中心真实世界研究通过治疗×ALBI交互分析解决了这一问题。本研究聚焦于治疗策略（联合 vs. 全身治疗）与结局的关联是否因ALBI分级而异。在总体匹配队列中，联合治疗与单纯全身治疗相比与更长OS和PFS相关。一种可能解释（源自既往研究而非本研究证实）是联合治疗中局部区域成分减少肿瘤负荷并增强肝脏灌注，从而增强全身药物（包括靶向治疗和免疫治疗）疗效，实现协同效应；但观察性设计无法确立该机制。然而联合治疗也可能带来更大生理应激并需要更高肝脏功能储备，凸显选择治疗策略时考虑肝功能的必要性。因此，研究人员按既定ALBI分级截断值?2.60进一步将患者分为ALBI-low组（1级，n=257）和ALBI-high组（2/3级，n=268）。为减轻回顾性研究固有异质性，进行了PSM。匹配分析显示ALBI-low组中联合治疗与更长OS和PFS相关，进一步分析表明联合治疗是OS和PFS的独立保护因素。该关联可能与观察到的更高ORR和更好治疗相关ARs耐受性有关。此外，ALBI-low组基线肝功能保存较好，治疗诱导肝损伤风险相对较低，减少了ARs导致的治疗中断可能性，从而确保治疗连续性和有效性。既往研究同样表明肝功能储备充足的患者更可能完成全周期全身或联合治疗，确保治疗连续性并最终改善生存结局。既往研究还显示ARs的发生及其规范化管理与OS密切相关，进一步强调抗肿瘤治疗中维持稳定肝功能和减少严重毒性至关重要。考虑到转化治疗对结果的潜在影响，研究人员进一步分析了转化手术。降期后接受根治性切除的患者保留在初始治疗组随访，两组接受转化手术比例相似：总体匹配队列45例（22.7%）vs. 60例（30.3%）（p=0.088），ALBI-low匹配队列26例（25.2%）vs. 39例（37.9%）（p=0.051），ALBI-high匹配队列18例（19.1%）vs. 23例（24.5%）（p=0.377），均无统计学显著差异。此外，由于部分研究在手术时删失患者，研究人员进行了进一步分析，在转化手术日期删失这些患者：患者仍保留在初始治疗策略定义的组别，手术前无结局者在手术当日删失且术后信息不计入，而术前发生的事件保留。联合治疗在总体匹配队列（p=0.001）和PFS（p=0.013）以及ALBI-low匹配队列（OS，p<0.001；PFS，p=0.004）中仍与更好结局相关，而ALBI-high匹配队列未见显著差异（OS，p=0.662；PFS，p=0.671）。这些发现与主要分析一致，表明结果稳健。与此一致，显著的治疗×ALBI交互表明治疗策略与结局的关联因ALBI分级而异，而非仅在一个亚组中显著而在另一亚组中不显著。该交互在合并两个分别匹配的ALBI分层后检验。由于目的是检验关联是否因ALBI分级而异，治疗组需在每个分级内可比。既往研究推荐在亚组分析中在每个预设亚组内分别估计倾向评分并匹配，因这可实现最佳的亚组内协变量平衡。因此，分层匹配后所有协变量绝对SMD<0.10，而将总体匹配队列按ALBI分级划分时多个协变量仍不平衡。既往研究还表明亚组效应应通过交互检验直接比较，在合并匹配样本中等价于比较两个分层特异性风险比。然而由于两个分层分别匹配，匹配样本可能代表略有不同的目标人群，交互可能反映这些人群间差异而非单一人群内差异。OS的异质性比PFS更明显，PFS发现应谨慎解读。此外，由于患者选择、TACE/HAIC专业水平、治疗顺序、支持治疗和方案偏好在30个中心间可能存在差异，部分中心贡献患者较少，且研究期间（2021–2024）药物可及性和临床实践发生变化，可能存在残余中心和日历时间混杂。相反，ALBI-high组中联合治疗与单纯全身治疗在OS或PFS方面无显著差异。此外，该亚组中联合治疗组胆红素升高（33.0% vs. 17.0%，p=0.012）和转氨酶升高（35.1% vs. 20.2%，p=0.022）发生率显著更高。这可能归因于该亚组患者基线肝脏储备功能较差，联合治疗与肝毒性增加相关，可能破坏后续全身治疗的连续性。总体而言，这些发现表明联合治疗与生存的关联在肝功能保存较好的患者中明显，而在肝脏储备功能较差、肝脏ARs更频繁的患者中未见此类关联。总之，这些发现提示根据基线肝脏储备功能，所研究治疗策略与临床结局的关联存在异质性，ALBI分级可能有助于识别更可能从联合局部区域和全身治疗中获益的患者，但仍需前瞻性验证。本研究存在若干局限性：回顾性设计可能存在选择偏倚及回顾性治疗分配相关残余偏倚，治疗×ALBI交互应视为探索性，需进一步验证；反应评估无法保证完全盲法，因治疗后影像变化可能揭示患者接受TACE或HAIC；联合治疗组包括TACE、HAIC和TACE+HAIC等不同局部区域干预及不同全身方案，其机制、疗效和毒性可能不同，故发现主要反映该队列总体真实世界治疗策略而非任何单一模式或药物的疗效；36个月时处于风险的患者很少，3年生存估计较不稳定，应谨慎解读。因此需要大规模前瞻性研究验证这些发现。
研究结论翻译：在该多中心真实世界队列中，联合治疗与ALBI 1级患者相比单纯全身治疗更好的OS、PFS和肿瘤反应相关，而在ALBI 2/3级患者中未见此类关联，后者某些肝脏不良反应更常见。此外，在该探索性分析中，治疗×ALBI交互具有统计学显著性，尤其对OS，提示该关联根据基线肝脏储备功能存在异质性。ALBI分级可能有助于识别更可能从联合局部区域和全身治疗中获益的患者，但仍需前瞻性验证。
