《Cancer Medicine》：Lifetime Hormonal Exposure and Risk of Lung Cancer in Women: Results From a French Population-Based Case–Control Study (The WELCA Study)
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背景：肺癌每年新发病例约200万例，是最常见且癌症相关死亡的主要原因。发病率趋势因性别而异，男性下降而女性上升，部分归因于女性较晚开始吸烟。然而，生物学差异也可能发挥作用，包括雌激素暴露的潜在作用。本研究旨在探讨终生激素暴露对女性肺癌风险的影响。方法：WELC
背景：肺癌每年新发病例约200万例，是最常见且癌症相关死亡的主要原因。发病率趋势因性别而异，男性下降而女性上升，部分归因于女性较晚开始吸烟。然而，生物学差异也可能发挥作用，包括雌激素暴露的潜在作用。本研究旨在探讨终生激素暴露对女性肺癌风险的影响。方法：WELCA是一项多中心人群病例对照研究，于2014年至2017年在法兰西岛地区开展，研究对象为18–75岁女性。研究纳入716例原发性肺癌新发病例和756名按年龄和居住区域频率匹配的对照。通过标准化问卷收集生活方式、职业史、生殖史及外源性激素使用等信息。采用多变量logistic回归模型估算比值比（OR）和置信区间（CI）。结果：末次妊娠年龄较大（≥33岁 vs. ≤28岁）及曾使用激素避孕药与较低的肺癌风险相关（OR分别为0.60；0.42–0.85和OR=0.57；0.39–0.84）。然而，停用避孕药年龄较晚与风险增加相关（≥39岁 vs. ≤30岁：OR=1.46；1.06–2.03）。最后，较长的生殖寿命与肺癌呈负相关（≥39岁 vs. ≤36岁：OR=0.69；0.50–0.95）。结论：这些发现表明终生激素暴露可能影响女性肺癌风险，支持激素介导通路的假说，并强调需进一步开展性别特异性肺癌风险研究。
论文解读
一、研究背景与目的
肺癌是全球最常见且致死率最高的恶性肿瘤之一，每年新发病例约250万例。近年来，肺癌发病率呈现显著的性别差异：男性发病率持续下降，而女性却不断攀升。虽然这一趋势部分可归因于女性吸烟率的上升，但约有25%的肺癌病例发生在从不吸烟者中，且这些病例主要为腺癌，其发病率在女性中尤其增长显著。这提示除吸烟外，其他危险因素可能在女性肺癌发生中扮演重要角色。
其中，性激素暴露被认为可能影响肺癌的发生发展。实验和流行病学证据表明，类固醇性激素受体在正常肺组织和肿瘤组织中均有表达，雌激素可能影响细胞增殖、分化、炎症反应以及与烟草衍生物等致癌物的相互作用。然而，既往关于生殖史特征（作为内源性激素暴露的替代指标）以及外源性激素使用与肺癌关系的研究结果并不一致，存在较大的异质性。多数研究未能充分控制各激素暴露因素之间的相互关联，也较少关注特定激素暴露的时间窗口效应。
基于上述问题，研究人员利用WELCA（Women Epidemiological Lung Cancer）人群病例对照研究的数据，旨在：（1）明确已知激素暴露与肺癌的关联，同时考虑各激素变量间的相互关系；（2）对以往较少研究的特定激素暴露因素进行探索性分析，如月经周期规律性、末次妊娠年龄、生育激素治疗（FHT）以及口服避孕药（OC）和绝经后激素治疗（HT）的详细特征。
二、主要技术方法
研究人员采用多中心人群病例对照研究设计，在2014年至2017年间于法兰西岛地区8个省招募716例原发性肺癌新发病例（来自11家医院呼吸肿瘤科）和756名对照（通过随机数字拨号从普通人群中选取，按年龄和居住区域进行频率匹配）。数据通过标准化计算机辅助面对面访谈系统收集，涵盖社会人口学特征、终生生殖与激素史、个人及家族病史、人体测量学特征、居住与职业史以及生活方式因素。统计分析采用多变量logistic回归模型估算比值比（OR）和95%置信区间（CI），并根据有向无环图（DAG）确定不同生命阶段的混杂因素集进行分层调整。所有分析使用SAS 9.4和RStudio 4.4.2完成。
三、研究结果
3.1 青春期特征与肺癌风险
年龄初潮、月经周期规律性和周期长度均未观察到与肺癌风险的显著关联，无论采用何种调整模型。这与多项个体研究和荟萃分析的结论一致，即早期生命阶段的激素暴露可能不能有效反映累积激素暴露时长，而后者可能是肺致癌过程中更相关的因素。
3.2 生殖寿命期特征与外源性激素使用与肺癌风险
末次妊娠年龄：末次妊娠年龄较大（≥33岁 vs. ≤28岁）与肺癌风险降低独立相关（OR=0.60；95% CI 0.42–0.85；趋势检验p<0.01），且在完全调整模型中保持显著。这是本研究的核心发现之一，提示维持较高激素水平至生殖后期可能通过诱导终末分化和表观遗传重编程发挥保护作用。
哺乳：从未哺乳的女性肺癌风险边界性升高，但哺乳持续时间与风险无显著线性趋势。
生育激素治疗（FHT）：FHT使用与肺癌风险未见显著关联，在不同FHT类型、给药途径、使用时长及起始/停止年龄的分析中均无阳性发现。
激素避孕药（HC）：曾使用HC与肺癌风险降低相关（OR=0.57；95% CI 0.39–0.84），口服避孕药和其他HC的结果相似（同质性检验p=0.70）。然而，停用避孕药年龄较晚（≥39岁 vs. ≤30岁）与肺癌风险增加独立相关（OR=1.46；95% CI 1.06–2.03），且不受使用时长影响。这一矛盾现象提示外源性激素的作用可能取决于暴露时机而非单纯的使用与否。
3.3 绝经期特征与外源性激素使用与肺癌风险
绝经状态与类型：绝经状态、绝经年龄和绝经类型均未与肺癌风险显著关联。研究人员也未检测到绝经年龄与绝经类型的交互效应。
生殖寿命：较长生殖寿命（≥39年 vs. <36年）与肺癌风险降低相关（OR=0.69；95% CI 0.50–0.95；趋势检验p=0.02），排除妊娠和哺乳时间后的生殖寿命bis也得到一致结果。这一发现支持累积内源性激素暴露的保护性假说。
绝经后激素治疗（HT）：曾使用HT与肺癌风险轻度增加相关（OR=1.34；95% CI 1.01–1.79），但在排除无法提供具体治疗类型的女性后，该关联不再显著（OR=1.22；0.89–1.69）。未观察到HT使用时长、起始或停止年龄的剂量-反应关系。结合绝经状态分析显示，绝经后女性尤其是HT使用者风险更高，但HT的额外效应有限。
3.4 组织学亚型分析与从不吸烟者敏感性分析
组织学特异性分析中，腺癌的结果与总体人群高度一致，反映了其在病例中的主导地位（71.8%）。其他组织学类型因样本量较小，结果变异较大。从不吸烟者的敏感性分析显示相似的效应方向，但因统计效力不足，关联不再显著。
四、讨论与结论
研究人员在讨论中指出，本研究的核心发现——末次妊娠年龄较大和较长生殖寿命与肺癌风险降低、HC使用与风险降低但停用年龄较晚与风险增加、以及HT使用与风险轻度增加——共同支持了激素暴露时机和来源在肺致癌过程中的重要性。这些结果可通过雌激素受体（ER）亚型的差异性激活来解释：ERβ的刺激促进肺癌细胞增殖，而ERα参与肺分化成熟；内源性激素在生殖后期可能通过维持上皮分化和调节免疫应答发挥保护作用，而外源性激素在不同生命阶段可能产生相反效应。
研究的主要优势包括全面的终生生殖与激素暴露信息、对不同类型HC和HT的细致区分、充分考虑各激素因素间的相互关系并进行恰当调整，以及高参与率减少选择偏倚。局限性包括回顾性设计导致的回忆偏倚、可能的残留混杂（尤其是吸烟）、未控制空气污染和被动吸烟等因素，以及在亚组分析中统计效力不足。
研究结论：本研究为生殖和激素因素在女性肺癌风险中的作用提供了进一步证据，提示激素暴露时机和累积暴露对肺致癌过程的潜在影响。这些发现强调了考虑终生激素暴露以改善女性肺癌风险分层的重要性，并呼吁开展大规模前瞻性研究，纳入详细的激素史、生物标志物数据和肿瘤亚型信息，以阐明潜在机制并确认生殖生命周期中暴露时机的作用。
