《Cancer Medicine》：Immune Checkpoint Inhibitor Rechallenge After Immune-Related Adverse Events: A Systematic Review and Meta-Analysis
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背景：在发生免疫相关不良事件（irAE）后重新启用免疫检查点抑制剂（ICI），需在毒性与抗肿瘤获益之间进行权衡。既往综述常将irAE后重启治疗与疾病进展后再治疗相混淆，或将队列研究与病例报告合并。本系统评价评估了因irAE中断治疗后重启ICI的队列证据。方法：
背景：在发生免疫相关不良事件（irAE）后重新启用免疫检查点抑制剂（ICI），需在毒性与抗肿瘤获益之间进行权衡。既往综述常将irAE后重启治疗与疾病进展后再治疗相混淆，或将队列研究与病例报告合并。本系统评价评估了因irAE中断治疗后重启ICI的队列证据。方法：检索PubMed/MEDLINE、Embase、Web of Science核心合集、Scopus、CENTRAL及参考文献列表，检索截止至2026年4月24日，纳入观察性临床队列研究。主要结局为原发irAE复发、任何再次挑战后irAE（复发或新发）及再次挑战后≥3级irAE（复发或新发）。次要结局包括毒性相关停药、客观缓解、疾病控制、总生存及无进展生存。结果：共纳入35个队列、1551例再次挑战患者；各终点分母有所不同。原发irAE复发率为25.4%（95%置信区间[CI]，21.4–29.7；30项研究）。任何再次挑战后irAE（复发或新发）为44.2%（95% CI，37.8–50.8；23项研究）。再次挑战后≥3级irAE（复发或新发）为19.8%（95% CI，15.3–25.1；22项研究）。毒性相关停药率为25.3%。合并客观缓解率与疾病控制率分别为44.3%和72.7%。总生存数据来自9项研究，无进展生存数据来自4项研究。风险比以个体形式呈现，未计算合并风险比。结论：因irAE中断治疗后重启ICI伴随较高的再次挑战后毒性发生率，而治疗恢复后客观缓解与疾病控制仍较为明显。上述估计值可为个体化风险–获益评估提供依据，并提示irAE表型、恢复状态及再次挑战策略为前瞻性评价的重点。
1 引言
免疫检查点抑制剂（ICI）已成为多种晚期癌症的重要治疗选择，可诱导持久抗肿瘤反应并改善生存，但其应用常受免疫相关不良事件（irAE）影响，后者为可累及多器官系统的炎症性毒性。依据毒性严重程度与受累器官，处理可能需糖皮质激素、暂时停药或永久停药。初始irAE好转后，治疗决策趋于复杂：部分患者疾病仍活动且全身治疗选择有限，永久停药可能牺牲进一步肿瘤获益，而重启治疗又使患者再次暴露于毒性风险。文章指出，irAE后的临床决策不应仅依据原发毒性是否复发，因为再次挑战后可能复发原irAE，也可能出现不同irAE，且后发事件的严重程度与临床后果可能比表型是否相同更具意义。初始irAE恢复情况、重启时糖皮质激素或其他免疫抑制使用、预期肿瘤获益及可用替代方案均影响决策；再次挑战策略亦增加异质性，包括恢复原方案、同类再暴露、跨类转换或由联合治疗降阶为单药治疗。因此，证据合成应区分原发irAE复发与任何再次挑战后irAE（复发或新发），单独评价≥3级再次挑战后irAE（复发或新发），并将安全性结局与肿瘤缓解及生存并列解读。既往研究在纳入标准、再次挑战指征、研究设计与结局定义上仍具异质性；VigiBase药物警戒分析报告同药再挑战后同一irAE复发率为28.8%，并提示结肠炎、肝炎与肺炎复发信号较高，但此类分析属信号检测而非有分母定义的临床队列。后续综述与瘤种特异性Meta分析扩大了证据基础，但范围不一致，部分限于irAE后再次挑战，部分纳入治疗完成或疾病进展后再治疗，亦有将队列研究与病例报告等非队列证据合并者，降低了临床特异性。为此，作者开展了限于队列研究的系统评价与Meta分析，排除进展后再治疗与病例性证据，以契合毒性后重启ICI的临床决策，并分别分析原发irAE复发、任何再次挑战后irAE（复发或新发）及≥3级再次挑战后irAE（复发或新发），同时总结缓解与比较性生存结局，并明确评估非随机生存比较对选择偏倚、时间零点与永生时间偏倚的易感性。
2 材料与方法
2.1 研究设计与注册
本系统评价与Meta分析评价癌症患者因irAE中断或停药后恢复或再次挑战ICI的临床队列研究，遵循PRISMA 2020声明，方案于2026年4月18日在PROSPERO注册（CRD420261372915）。
2.2 信息来源与检索策略
检索PubMed/MEDLINE、Embase、Web of Science核心合集、Scopus及Cochrane Library/CENTRAL，时间自2011年1月1日至2026年4月24日，对应现代ICI治疗时代；CENTRAL作为补充来源，以捕获索引的对照或前瞻性治疗中断记录，但预期合格证据主要来自观察性临床队列。检索限英文记录，检索阶段未单独设置人类或成人筛选；检索词覆盖ICI、再次挑战或恢复、irAE三个概念，并筛查相关报告参考文献列表。
2.3 研究选择与纳入标准
两名评价者独立筛选题目、摘要与全文，分歧经讨论与共识解决。纳入标准为成年癌症患者因irAE中断或停药后恢复、重启或再次挑战ICI；回顾性与前瞻性临床队列研究若报告至少一项可提取的再次挑战后安全性、缓解或生存结局即可纳入。排除药物警戒分析、综述、述评、病例报告、无分母定义再次挑战队列的病例性报告、无可提取全文数据的会议摘要，以及irAE后与进展后再治疗人群不可分离的研究。
2.4 数据提取与结局统一
两名评价者独立提取研究特征、癌症类型、初始irAE特征、再次挑战策略、结局分子与分母、对照定义及偏倚风险信息；分母定义为各终点具有可提取结局数据的再次挑战患者。预设并分别分析三项安全性结局：原发irAE复发、任何再次挑战后irAE（复发或新发）、≥3级再次挑战后irAE（复发或新发）；再次挑战后毒性相关停药作为治疗停药结局提取；客观缓解率（ORR）与疾病控制率（DCR）按报告提取，优先采用可评价的再次挑战分母；总生存（OS）与无进展生存（PFS）提取报告的风险比（HR）及95% CI，无HR者作描述性总结。采用国家、机构或数据库、招募期、肿瘤背景、作者重叠与结局家族评估可能的队列重叠；疑似部分重叠时，仅在重复计数可能性低的终点特异性分析中保留研究。比较分析中，任何明确定义的irAE后未再次挑战对照均可纳入，对照异质性作描述性总结，不假定因果解释。
2.5 结局
主要结局为再次挑战后原发irAE复发、任何再次挑战后irAE（复发或新发）及≥3级再次挑战后irAE（复发或新发）。次要结局为毒性相关停药、ORR、DCR、OS与PFS。再次挑战后治疗相关死亡及再次挑战后毒性发生时间在报告时作叙述性总结，因定义与报告窗口不一致。
2.6 偏倚风险与证据确定性
比较性非随机队列研究采用ROBINS-I评估，单臂队列研究采用JBI队列研究批判性评价清单评估；总体偏倚风险判断基于域水平评估而非数值评分。证据确定性按结局采用改良GRADE方法评估，考虑偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性与发表偏倚；因多数结局为观察性队列的单臂比例，确定性评级被解释为对合并描述性估计的信心而非因果治疗效应。发表偏倚在确定性评估中作定性考虑，因部分结局研究数量有限。偏倚风险与确定性评估由两名评价者独立完成，分歧经讨论与共识解决，未解决者由第三名评价者裁定。
2.7 统计分析
单臂二分类结局采用随机效应Meta分析合并二项比例，经logit转换（meta::metaprop()，sm=“PLOGIT”，method=“Inverse”，method.tau=“REML”，common=FALSE，random=TRUE，prediction=TRUE）；研究水平比例置信区间采用Clopper–Pearson法（method.ci=“CP”）。对所有研究在受影响的logit逆方差分析中应用0.5连续性校正（incr=0.5；method.incr=“all”）。比例模型计算Hartung–Knapp校正随机效应置信区间（method.random.ci=“HK”）。至少3项研究且组间方差可估计时计算预测区间。比较性OS与PFS估计以森林图个体呈现，综合时考虑各研究临床背景、对照定义、生存时间零点、暴露处理与协变量调整，不计算合并HR；未直接报告SE(logHR)时按（log[上限CI]–log[下限CI]）/（2×1.96）计算。采用I2与tau平方总结异质性。敏感性分析包括留一法、排除高偏倚风险研究、方案限定分析、排除宽泛混合irAE队列及固定效应重跑；在有足够研究时按器官组与肿瘤组进行探索性亚组分析，仅当亚组内至少3项研究时对合并亚组估计作正式解读，否则视为描述性。未进行Meta回归，因初始irAE分级、恢复状态、糖皮质激素或其他免疫抑制暴露、再次挑战策略、无ICI间期、随访时长与复发判定等关键候选修饰因素在终点水平报告稀疏且不一致。对至少10项研究的结局（原发irAE复发、任何再次挑战后irAE[复发或新发]、≥3级再次挑战后irAE[复发或新发]）采用Egger加权回归检验（乘性离散）评估漏斗图不对称；其他结局因研究少于10项且单臂比例合成临床异质性大，未作正式小样本效应评估。分析使用R 4.3.5、meta包8.3-0与metafor包4.8-0。探索性分析比较同一ICI方案再次挑战与不同ICI方案再次挑战队列，后者包括跨类转换及联合治疗降阶为单药治疗，分析使用具有可提取策略特异性安全性数据的研究。
3 结果
3.1 研究选择与研究特征
检索共识别4612条电子数据库/平台记录及3篇引文检索报告；去除3026条重复记录后，筛选1586条数据库记录题目与摘要，排除1445条；其余141篇数据库报告及3篇引文检索报告均获取全文，144篇均评估合格性，排除109篇并记录原因，最终纳入35项临床队列研究，至少贡献一项合并或描述性结局合成。纳入队列共1551例再次挑战患者，各终点分母不同（如原发irAE复发1210例、任何再次挑战后irAE[复发或新发]901例、≥3级再次挑战后irAE[复发或新发]848例）。所有纳入研究均为观察性，多数为回顾性；研究人群包括混合实体瘤、瘤种特异性队列或器官特异性irAE队列，后者涵盖肺炎、小肠结肠炎、肝炎/肝胆毒性、肾损伤、风湿性毒性与心脏毒性。偏倚风险方面，14个比较性队列经ROBINS-I评估均判为严重偏倚风险，主要因再次挑战由临床医生选择，且受恢复状态、体能状态、肿瘤控制与治疗替代方案强烈混杂；21个单臂队列经JBI清单评估，15个为中等偏倚风险、6个为高偏倚风险，主要因回顾性设计、再次挑战条件报告不完整及对随访或判定差异控制有限。
3.2 再次挑战后主要安全性结局
原发irAE复发合并比例为25.4%（95% CI，21.4–29.7；I2=56.6%），基于30项研究、1210例再次挑战患者。将复发与新发毒性合并考虑时，任何再次挑战后irAE（复发或新发）合并比例为44.2%（95% CI，37.8–50.8；I2=67.2%），基于23项研究、901例患者。≥3级再次挑战后irAE（复发或新发）合并比例为19.8%（95% CI，15.3–25.1；I2=54.1%），基于22项研究、848例患者。原发irAE复发、任何再次挑战后irAE（复发或新发）及≥3级再次挑战后irAE（复发或新发）的预测区间分别为12.2%–45.3%、22.2%–68.8%与8.4%–39.9%。
3.3 次要安全性与缓解结局
再次挑战后毒性相关停药合并比例为25.3%（95% CI，17.4–35.3；I2=72.2%）。合并ORR为44.3%（95% CI，29.3–60.5；I2=75.5%），合并DCR为72.7%（95% CI，49.8–87.7；I2=81.6%）。再次挑战后治疗相关死亡报告不一致，作叙述性总结；23个具有可提取治疗相关死亡数据的队列中，964例再次挑战患者报告5例死亡，分别见于Pollack 2018、Santini 2018与Li 2024。再次挑战后毒性发生时间报告不一致，无法统一合并，作叙述性总结。
3.4 生存结局
OS数据来自9项研究，PFS数据来自4项研究。OS的HR范围为0.15至1.19，PFS的HR范围为0.46至0.87；各研究对照定义、生存时间起点、暴露处理与协变量调整存在差异，未计算合并HR。
3.5 敏感性与探索性亚组分析
主要安全性发现在留一法分析中稳定；排除高偏倚风险研究后主要安全性结局估计相近，方案限定重跑结果亦有呈现。排除宽泛混合irAE队列后，三项主要安全性结局合并估计分别为25.1%、41.1%与17.5%；固定效应重跑分别为27.7%、44.9%与21.8%。器官组亚组分析合并估计不精确，亚组交互检验无统计学意义（交互p=0.796）。原发irAE复发存在肿瘤组交互（交互p=0.013），任何再次挑战后irAE（复发或新发）与≥3级再次挑战后irAE（复发或新发）未见类似肿瘤组交互（交互p分别为0.612与0.536）。上述亚组分析因亚组定义异质、多重比较及部分肿瘤组证据稀疏，属假设生成性。对至少10项研究的结局评估漏斗图不对称：原发irAE复发Egger检验提示不对称（t=?3.32，p=0.003），提示可能存在小样本效应；剪补法敏感性分析填补8项缺失研究，校正后合并估计为29.1%（95% CI，24.8%–33.8%）。任何再次挑战后irAE（复发或新发）未见显著不对称（t=?0.59，p=0.564）；≥3级再次挑战后irAE（复发或新发）亦检出漏斗图不对称（t=?3.49，p=0.002）。初始irAE分级、再次挑战前缓解、重启时激素剂量、额外免疫抑制、无ICI间期与再次挑战策略在各研究报告或定义不一致；多数队列未区分无持续激素治疗的完全缓解、部分临床改善与全身免疫抑制期间再次挑战。主要安全性、缓解与生存结局的证据确定性均为极低。
3.6 探索性策略分层安全性分析
以队列为再次挑战策略分类单位，该比较为探索性。同一ICI方案再次挑战的原发irAE复发合并估计为33.2%（95% CI，23.0%–45.3%；k=5，n=199），不同ICI方案为15.6%（95% CI，10.8%–22.0%；k=5，n=218），交互p=0.003。任何再次挑战后irAE（复发或新发）与≥3级再次挑战后irAE（复发或新发）的策略间差异较不明确。留一法敏感性分析显示，排除任一单个队列后策略交互仍显著（交互p值范围0.003–0.011）。
4 讨论
本Meta分析发现，irAE相关中断后恢复ICI治疗时毒性常见，其估计频率取决于所评估的结局：原发irAE复发约累及四分之一患者，而再次挑战后irAE累及近半数；≥3级再次挑战后irAE约占五分之一，毒性导致治疗停药约占四分之一；客观缓解与疾病控制提示再次挑战后仍具抗肿瘤活性。安全性合并估计与原VigiBase研究报告的28.8%信号接近，后者亦提示结肠炎、肝炎与肺炎为高复发表型；该一致性具提示意义但不应过度解读，因药物警戒研究不提供有分母定义的临床队列。既往综述范围不一，部分将irAE后重启与进展后再治疗混合，部分纳入病例报告或病例系列，限制定量合成于irAE相关中断或停药的临床队列有助于使估计更贴合irAE后重启问题。本分析中安全性的临床意义取决于终点：即使原表型未复发，新发irAE与≥3级再次挑战后irAE（复发或新发）仍具临床重要性；探索性队列比较显示同一ICI方案恢复时原发irAE复发更常见，而任何再次挑战后irAE（复发或新发）与≥3级再次挑战后irAE（复发或新发）的模式较不明确。不同ICI方案涵盖降阶与跨类转换两种临床不同的再次挑战形式；再次挑战策略是在初始irAE恢复、免疫抑制、可用治疗替代与预期肿瘤获益背景下选择的，这些因素对个体患者风险–获益评估仍居核心，策略与复发的关联需前瞻性患者水平评价并考虑上述临床因素。再次挑战后的客观缓解与疾病控制提示irAE相关治疗中断后仍存在持续抗肿瘤活性；若干比较性队列报告恢复ICI者死亡风险较低，但再次挑战通常提供给初始irAE恢复后仍适合全身治疗且有肿瘤学指征恢复治疗者，对照队列在恢复状态、治疗适合性与疾病进程上存在差异，随访期间后续治疗亦不同，故观察到的OS差异既反映被选择再次挑战的患者，也反映其重启ICI暴露后的结局；PFS因在不同治疗路径中报告较不一致，对再次挑战后疾病控制提供较窄视角。临床选择在再次挑战时对解读生存发现仍重要。较宽的预测区间使合并安全性估计处于可比临床人群的预期范围内，其临床重要性取决于潜在再次挑战后毒性的严重性与可逆性以及恢复ICI治疗的预期肿瘤获益。本综述存在若干局限：再次挑战由临床医生选择，所有比较性队列均处严重偏倚风险；恢复状态、糖皮质激素暴露、额外免疫抑制、无ICI间期、再次挑战策略与可用治疗替代报告不一致；罕见且高后果irAE仅由少数队列代表，疗效结局仅部分患者可得；主要安全性、缓解与生存发现的确定性极低；原发irAE复发的漏斗图不对称提示小样本效应；检索限英文报告，方案注册接近最终检索；若干报告无法与预设终点定义统一；患者进入生存比较的时间点距初始irAE不同，且恢复ICI者已存活至再次挑战决策，使生存比较易受时间零点与永生时间偏倚影响。未来研究应采用前瞻性、器官特异性队列，设定共同时间零点、明确对照组并在再次挑战时标准化报告。
5 结论
本Meta分析显示，irAE相关中断后ICI再次挑战伴随频繁的复发与新发毒性，包括≥3级事件，而治疗恢复后客观缓解与疾病控制仍明显。合并估计为考虑初始irAE、重启前恢复与预期肿瘤获益的个体化决策提供定量依据；需开展具有共同时间零点并在患者水平报告恢复、免疫抑制与再次挑战策略的前瞻性研究，以优化患者选择。
