基于多癌种早期检测筛查的过度诊断与假阳性潜在危害评估

《Cancer Medicine》：Assessing Potential Harms From Screening Overdiagnosis and False Positives With Multicancer Early Detection Tests

　　

背景 多癌种早期检测（multicancer early detection）试验可用于癌症筛查，但可能导致危害，包括假阳性结果以及惰性肿瘤的过度诊断（overdiagnosis），这些肿瘤在该个体终生内不会变得具有临床可见性。研究人员在未來基于人群的多癌种早期检测试验筛查背景下评估了这些筛查危害的潜在可能性。方法 研究人员使用微模拟模型（microsimulation model）评估在加拿大对50–75岁人群使用多癌种早期检测试验进行筛查的潜在人群水平影响。研究人员假设高试验特异性（97%–99.1%）以及试验敏感性随癌症分期增加而增加。该模型包括潜在的惰性癌症（indolent cancers），即在该个体终生内不会被诊断但可通过筛查检测被过度诊断的癌症。研究人员计算了筛查过度诊断和假阳性试验结果的年度及累积终生概率，假设了一系列临床前可筛查检测期（preclinical screen-detectable periods，2–5年）。结果 在所有情景中，估计有2.1%–6.0%的年度筛查检测癌症被预测为过度诊断。过度诊断的比例因部位而异，并随年龄强烈增加，从50岁时的1%上升至75岁时筛查检测癌症的10%以上。试验阳性预测值（positive predictive value）范围为15.9%至77.6%，这意味着每检测到一个真实癌症病例，可能存在0.3–5.3个无潜在癌症的假阳性。结论 使用多癌种早期检测试验进行人群水平多癌种筛查将导致筛查相关的过度诊断；医疗系统应考虑过度诊断和筛查假阳性可能如何增加其随访能力和病例负荷。

研究背景方面，多癌种早期检测试验是一类新兴技术，旨在通过单次血液检测识别多个部位的癌症，可能用于人群筛查。这类检测多基于游离DNA（cell-free DNA）和循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）的突变与甲基化模式分析，也可评估蛋白质等其他生物标志物。尽管目前尚未推荐用于癌症筛查，临床研究已提供概念验证，证明其能够在无症状人群中识别癌症，随机对照试验正在进行或处于规划阶段。筛查推荐决策需权衡获益与危害，筛查危害包括假阳性和过度诊断。假阳性可导致焦虑、侵入性额外检查、经济负担和持续不确定性。过度诊断定义为通过筛查检测到的惰性癌症，该癌症在个体终生内不会因其他原因死亡前变得具有临床可见性。过度诊断患者接受不必要且可能有害的干预，不延长寿命，并加剧医疗系统负担。多癌种早期检测试验的过度诊断潜力研究不足，常因ctDNA的高预后价值而被认为可忽略，但既往筛查规划的经验表明新筛查试验的引入常导致大量过度诊断。由于缺乏对照，前瞻性研究无法评估过度诊断潜力，建模研究是提供早期人群水平影响估计的唯一途径，而既往建模多集中于死亡率获益或假阳性危害，未涉及过度诊断。本研究旨在以加拿大为案例，评估在老年人群中实施人群水平多癌种早期检测筛查规划可能产生的过度诊断和假阳性数量，分析仅关注进展性肿瘤的过度诊断作为保守估计。研究人员扩展了先前开发的微模拟模型（McGill Multicancer Model），该模型模拟癌症病例的健康轨迹和生存，此前版本用于评估COVID-19大流行导致的诊断和治疗延迟影响，版本3.0扩展纳入多癌种筛查。模型基于加拿大癌症发病和生存统计，再现25个不同部位按性别、年龄（0–105岁）和TNM分期的癌症发病和生存结局，每2周时间步根据性别和年龄特异发病率生成新癌症诊断，2000–2019年使用历史发病率，2019年后使用指数平滑预测发病率。每个癌症在临床诊断日期前采样临床前可筛查检测期，假设遵循截断Weibull分布，敏感性分析中变化分布参数。每个癌症选取两个死亡日期：基于净生存的癌症死亡日期和基于生命表的其他原因死亡日期，较早者决定死亡原因。模型模拟2025年开始的针对多个癌症部位的单次检测筛查规划，假设模型全部25个部位均可被检测，筛查规划附加于现有单癌种筛查规划之上。假设50–75岁间每2–5年筛查一次，参与率80%，筛查间隔基于加拿大癌症筛查规划（乳腺2年至宫颈5年），参与率基于现有筛查目标（60%–80%）。若在癌症可筛查检测期内接受筛查，筛查检测概率基于试验敏感性，假设敏感性随分期增加。所有筛查阳性癌症接受诊断检查以识别潜在癌症。筛查过度诊断定义为通过筛查诊断的、在该个体终生内否则不会被诊断的癌症。模型模拟惰性癌症池，即其他原因死亡日期早于癌症临床诊断日期的个体，若在惰性潜伏期接受筛查则可被过度诊断。惰性癌症假设为进展性病变，若个体存活更久最终会被诊断，模型不包括非进展性惰性病变。惰性癌症发病率通过观察发病率乘以惰性率分数建模，惰性率分数基于有无竞争死亡风险下累积风险差异估算，随年龄强烈增加。假阳性定义为无潜在未检测癌症但筛查阳性的个体，基于总人口规模、筛查参与率、潜在未检测癌症病例数和试验特异性反算。分析包括横断面分析，主要结局为年度筛查检测癌症数、过度诊断癌症数和试验阳性预测值，模拟变化可筛查检测期持续时间、试验敏感性、特异性和筛查间隔的情景，假设所有部位相同的敏感性、特异性和潜伏期，检验2年和5年最大可筛查检测期及2–5年筛查间隔，试验敏感性和特异性基于先前研究（I期约40%、III期以上约80%敏感性），每情景运行10次评估随机变异，呈现中位数（最小–最大值范围）。队列分析通过模拟100,000人从45岁至死亡的队列生成终生筛查结局累积风险，应用校正因子计算累积风险。研究结果显示，引入多癌种筛查规划预测会导致50–79岁目标年龄组诊断癌症发病率短期增加，但在5年筛查间隔和5年可筛查检测期情景下，发病率长期最终回落至筛查前水平；在2年筛查间隔和可筛查检测期情景下，诊断年龄分布发生偏移，具有三次筛查机会的年龄组（50–54、60–64、70–74岁）发病率增加，仅两次筛查机会的年龄组（55–59、65–69岁）发病率降低，75–79岁年龄组因最后筛查在74岁而发病率较低。这些结果提示引入多癌种筛查规划不太可能导致因过度诊断的永久性癌症发病率增加，但若筛查机会在各年龄组分布不均，筛查间隔可能影响癌症病例的年龄分布。在50–75岁每5年检测的基准情景中，到2035年加拿大全年龄每年约诊断302,233例癌症（随机运行范围301,606–303,907），其中70,277例（69,760–70,327）经多癌种筛查检测发现，筛查检测癌症中4192例（4033–4229）即6.0%（5.7%–6.0%）预测为筛查过度诊断。过度诊断概率随筛查年龄强烈增加，50–54岁筛查检测癌症中1.1%（0.9%–1.2%）预测为过度诊断，75–79岁为10.8%（10.5%–11.1%）。男性过度诊断比例（7.3%）高于女性（4.5%），并因癌症部位而异，从睾丸癌的2.4%（0.0%–4.8%）至食管癌的7.7%（5.5%–8.0%）。情景分析显示，可筛查检测潜伏期是影响过度诊断数量和比例最强的参数，2年最大可筛查检测期情景下年度过度诊断数为360–984例，5年最大可筛查检测期情景下为2608–5938例，过度诊断比例从2.1%（2.0%–2.3%）至6.0%（5.7%–6.0%）。试验敏感性和筛查间隔对过度诊断比例影响不大。试验特异性对过度诊断数量和比例影响不大，但对假阳性数量和阳性预测值影响强烈，阳性预测值从低特异性（97%）和短可筛查检测期情景的15.9%（15.8%–16.0%）至高高特异性（99.1%）和长可筛查检测期情景的77.6%（77.4%–77.6%）。队列分析中，45–80岁间癌症诊断累积概率为32.1%（32.0%–32.3%）；假设50–75岁每5年接受多癌种筛查，至80岁筛查阳性试验结果累积概率为18.2%（18.1%–18.3%），筛查检测癌症为14.4%（14.3%–14.5%），通过筛查过度诊断癌症为0.9%（0.9%–1.0%），男性略高于女性。研究用到的主要关键技术方法包括：扩展的McGill Multicancer Model微模拟模型，模拟25个癌症部位的自然史和生存，基于加拿大癌症发病和生存统计及生命表；截断Weibull分布采样临床前可筛查检测期；惰性率分数估算惰性癌症发病率；情景分析变化试验敏感性和特异性、筛查间隔和可筛查检测期；队列模拟100,000人从45岁至死亡并应用校正因子计算累积风险。研究结果部分，第一，筛查对癌症发病率的影响：通过模拟无筛查与筛查情景比较，得出引入多癌种筛查导致目标年龄组诊断癌症发病率短期增加，但长期可能回落至筛查前水平，2年间隔情景下诊断年龄分布发生偏移。第二，年度筛查检测癌症和过度诊断（基准情景）：通过基准情景模拟，得出到2035年每年约70,277例筛查检测癌症中6.0%预测为过度诊断，过度诊断比例随年龄从50–54岁的1.1%增至75–79岁的10.8%，男性高于女性，并因部位而异。第三，情景分析：通过变化可筛查检测期、筛查间隔、敏感性和特异性，得出可筛查检测期是影响过度诊断的最重要因素，过度诊断比例为2.1%–6.0%，试验特异性强烈影响假阳性和阳性预测值（15.9%–77.6%）。第四，队列分析累积风险：通过模拟100,000人队列，得出45–80岁癌症诊断累积概率32.1%，筛查阳性18.2%，筛查检测癌症14.4%，过度诊断0.9%。讨论部分总结：本研究建模50–75岁多癌种筛查规划的潜在影响，发现相对于筛查检测癌症总数的过度诊断率相对较低，基于合理试验性能范围，约2.1%–6.0%的筛查检测癌症可能为过度诊断；过度诊断比例随年龄强烈增加，从50岁约1%至75岁超过10%；部位差异受平均发病年龄影响，早发癌症（如睾丸癌）过度诊断分数较低，晚发癌症（如膀胱癌）较高；除年龄外，决定过度诊断潜力的最重要因素不是试验敏感性或特异性，而是所针对癌症的可筛查检测期，可筛查检测期越长，筛查检测癌症中惰性癌症比例越高；影响假阳性相对真实阳性（阳性预测值）的最重要因素是试验特异性。大多数癌症的可筛查检测期高度不确定，研究人员选择评估较短和较长可筛查检测期情景而非对特定部位做不可验证假设，2.1%–6.0%范围代表合理可筛查检测期范围内的过度诊断分数合理性区间；由于部位间可筛查检测期可能存在差异，基准情景可能高估短可筛查检测期癌症的过度诊断率并低估长可筛查检测期癌症的过度诊断率；可筛查检测期可能对高细胞更新部位（如结直肠癌）较长，对低细胞更新部位（如乳腺癌）较短；先前模型估计肺癌可能领先时间约300–450天，队列研究发现甲基化DNA癌症信号有时可在诊断前3年检测到；既往肺癌、乳腺癌、结直肠癌筛查试验的可筛查检测期估计一般为1–6年，本研究情景与游离DNA生物标志物及既往筛查试验估计一致；未检查短于2年的可筛查检测期情景（如快速生长侵袭性癌症），此类癌症筛查可能不会导致太多过度诊断，但也可能不会带来大获益，因为筛查领先时间太短难以改变结局。与NHS-Galleri试验比较，该试验干预组3637例和对照组3400例在三轮筛查中诊断癌症，相当于筛查组癌症发病率高6.9%，超额癌症病例约占937例筛查检测癌症的25%，但并非所有超额癌症均为过度诊断，部分可能为领先时间超过12个月的筛查检测癌症，需要覆盖整个领先时间分布的更长随访来确定过度诊断比例；该试验第三轮筛查发现试验敏感性26.7%、特异性99.5%，导致极低假阳性率和45%阳性预测值，与本研究在低敏感性、高特异性和短筛查间隔情景下预测的38.7%–53.4%阳性预测值一致。与肺癌筛查比较，低剂量计算机断层扫描筛查试验估计的过度诊断分数为0%–67%，差异部分归因于随访差异；NLST试验初始估计6.3年后18.5%的筛查检测癌症为过度诊断，延长随访至11.3年后超额癌症估计降至仅3%，可能由于部分肺癌领先时间极长，许多最初认为的过度诊断实为领先时间超过10年的筛查检测癌症；由于ctDNA领先时间被认为短得多，本研究在假设2–5年最大可筛查检测期时估计低过度诊断分数（如肺癌6.6%）并不意外。多癌种筛查规划中可接受的假阳性风险可能取决于卫生系统对筛查阳性检测的随访能力；模型预测人群多癌种筛查规划阳性预测值相对较高（15.9%–77.6%），与高度选择临床人群的临床研究和其他建模预测一致，高阳性预测值可由50–75岁人群潜在癌症高患病率解释；虽然这些阳性预测值高于其他单部位癌症筛查试验，但多癌种筛查假阳性结果的潜在危害和成本也更高，阳性多癌种检测结果可能使患者踏上诊断奥德赛以识别假定癌症部位并在无确证发现时排除癌症存在；虽然研究显示可在检测阳性者中实施诊断路径（如全身成像），但这些方法在人群水平的可扩展性和成本效益仍不清楚；因此，由于需要更复杂的诊断检查，可能合理要求多癌种筛查实施具有更高阳性预测值。本研究局限性包括：第一，仅考虑进展性病变的过度诊断，但充分证据表明存在非进展性惰性病变，其检测导致了乳腺和前列腺癌筛查的大量过度诊断；假设多癌种早期检测试验检测非进展性病变会低得多，因为ctDNA是与癌症死亡率和肿瘤负荷相关的预后标志物，多癌种早期检测试验因此被假设主要检测最终导致致死性肿瘤负荷的进展性癌症，即便如此，本研究的过度诊断估计可能仍偏保守。第二，模型不追踪每人多个原发肿瘤，同时性多部位肿瘤对筛查试验结果和后续过度诊断的影响尚不清楚，但由于仅<2%癌症表现为多原发同时性肿瘤，不太可能实质性影响结果。第三，假设所有筛查阳性者接受诊断检查并检测到潜在癌症，虽然由于失访和诊断检查错误不太可能如此，但作此简化假设是因为没有共识循证临床指南管理检测阳性结果以允许建模整个诊断路径；如何管理检测阳性结果仍是持续讨论话题，超出本研究范围。结论部分翻译：既往癌症筛查规划已证明癌症筛查可发生大量过度诊断，过度诊断在形成反对某些试验筛查的推荐中发挥了重要作用。因此，过度诊断是研究人员开始考虑多癌种早期检测试验潜在筛查时需考虑的最重要危害之一。虽然研究人员估计过度诊断可能合理地占所有筛查检测癌症的2%–6%，但这是否代表可接受的过度诊断率将取决于这些试验是否提供足够大的死亡率获益以及患者和政策制定者的偏好。虽然多癌种筛查规划可能潜在地导致许多癌症的早期检测，但早期检测不一定导致癌症死亡率降低，研究人员计划在未來分析中检查对死亡率结局的潜在影响。由于过度诊断风险随年龄强烈增加，可能存在一个上限年龄，超过该年龄多癌种筛查的危害将超过死亡率获益。该上限年龄可能因人群而异，取决于癌症发病率、预期寿命和风险耐受度。