《Cancer Medicine》：CT-Derived Body Composition Enhances Risk Prediction for Early Progression and Platinum Resistance in High-Grade Serous Ovarian Cancer
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背景：对铂类化疗产生耐药的高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）患者预后显著较差，无进展生存期（PFS）更短。本研究评估治疗前CT图像衍生的腹部人体组成特征是否与铂类耐药及PFS相关，以及将其与临床变量联合是否能改善预后模型性能。方法：本回顾性研究纳入2011年至2
背景：对铂类化疗产生耐药的高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）患者预后显著较差，无进展生存期（PFS）更短。本研究评估治疗前CT图像衍生的腹部人体组成特征是否与铂类耐药及PFS相关，以及将其与临床变量联合是否能改善预后模型性能。方法：本回顾性研究纳入2011年至2023年间接受铂类化疗的321例HGSOC患者（平均年龄65 ± 10岁；28.0%为铂类耐药）。深度学习算法从治疗前CT扫描中量化腹部人体组成特征，包括骨骼肌、骨、皮下脂肪组织（SAT）、内脏脂肪组织（VAT）及肌肉内脂肪组织（IMAT）。铂类耐药定义为治疗期间或末次输注后6个月内出现疾病进展，为主要结局。PFS作为次要结局采用Cox比例风险模型分析。分析按化疗顺序（新辅助 vs. 辅助）分层。纳入临床及CT衍生特征的生存模型采用10折交叉验证的时间依赖AUC在5年随访窗口内评估PFS预测性能，并在58例HGSOC患者的独立队列中进行部分外部验证。结果：SAT和IMAT增加及骨骼肌密度降低与铂类耐药独立相关，高SAT在内部和外部队列中均保持显著（p < 0.05）。高脂肪含量和低肌肉密度同样与较短PFS相关。联合临床与CT衍生特征的生存模型在所有评估的模型类别中均持续优于仅临床模型。纳入两类特征集的弹性网络Cox回归模型达到最高AUC为0.704（95% CI：0.660–0.748）。结论：治疗前CT衍生的腹部人体组成与HGSOC铂类耐药及PFS独立相关，将其纳入预测性临床模型可改善区分度。人体组成评估可能有助于识别铂类耐药和早期疾病进展风险增加的患者。
研究背景：卵巢癌是全球最致命的妇科恶性肿瘤，高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）占卵巢癌相关死亡的70%–80%。目前，积极肿瘤细胞减灭术联合铂类化疗是该病的标准一线治疗方案。然而，约25%的患者一线化疗不能阻止疾病进展，生存率显著降低。当前识别铂类耐药风险患者的方法不足，亟需更有效的预测生物标志物。标准治疗前CT成像可能作为预测铂类耐药开发的直接预后工具。无进展生存期（PFS）即从诊断到疾病进展或死亡的时间，对评估铂类化疗敏感性至关重要。完成初始铂类治疗后超过6个月复发的患者被视为铂类敏感，而PFS不足6个月者被归类为铂类耐药，对未来铂类治疗的反应率显著较低。铂类耐药疾病的一个亚组——铂类难治性——在治疗期间即出现进展，预后最差，中位总生存期约3–5个月。大多数关于铂类耐药和PFS的研究探索了基因组生物标志物、肿瘤蛋白质组学特征和肿瘤微环境，旨在捕捉治疗反应背后的生物学机制。近期卵巢癌研究关注基于CT的人体组成作为结局预测因子，包括生存和化疗毒性。研究人员仅识别出三项评估CT人体组成与铂类耐药关系的研究。Kim等研究了179例HGSOC患者，评估基于L3水平骨骼肌横截面积的肌肉质量指标，未发现与铂类耐药的显著关系。Bruno等分析了239例患者基于L3的肌肉和脂肪组织测量，报告与铂类耐药无关联。Aichi等对52例铂类耐药复发性卵巢癌患者进行回顾性分析，发现基于L3的低肌肉质量测量与较短生存显著相关（HR 1.93，p = 0.03）。这些研究的显著局限性在于依赖L3-based CT指标，即从L3单一2D腹部轴位图像切片计算以估计全身组成。尽管基于L3的CT分析被视为人体组成评估的参考标准，但单一L3中段切片测量仍易受性别相关人体组成差异、研究间L3切片选择变异性及自动分割算法不一致性的影响。本研究旨在探讨治疗前临床标志物和CT腹部人体组成特征与铂类耐药及PFS的关联。检查腹部区域是由于常规CT成像具有腹部视图的可及性，并捕捉内脏、皮下和肌肉内脂肪。研究人员使用深度学习自动人体组成分割而非仅依赖L3-based测量，以实现更准确的分析。为捕捉全面的人体组成谱，研究人员评估了涵盖骨骼肌、骨和三个脂肪组织库（内脏、皮下和肌肉内脂肪）的五个隔室。除体积测量外，研究人员还评估了组织放射密度（Hounsfield单位），其可能提供关于组织质量的补充信息，包括骨骼肌脂肪浸润、骨矿化及其他不由体积单独反映的组成变化。脂肪组织与肌肉体积之间的比率基于先前研究将高脂肪-肌肉比率与妇科癌症患者较低生存相关联而加入分析。使用多种生存模型，研究人员还评估了这些CT人体组成特征与PFS的关联，并使用不同特征组合构建模型。最后，研究人员假设，基于CT和临床变量训练的复合CT-临床模型将比仅临床模型提供更好的预后建模。
研究人员开展的研究及结论与意义：本研究考察了临床因素、基于CT的人体组成特征与HGSOC女性铂类耐药及PFS之间的关系。当前预测这些关键临床结局的方法有限，且大多未考虑人体组成。使用先前开发的深度学习算法，研究人员自动分割了关键身体组织，包括VAT、SAT、IMAT、骨骼肌和骨。研究人员识别出多个与铂类耐药和PFS相关的CT特征，并在外部队列中部分验证了发现。总体而言，低肌肉密度和高脂肪含量（特别是皮下和肌肉内）与铂类耐药和较短PFS一致相关。随后开发了多种生存模型，整合临床因素和CT衍生人体组成特征，使用10折交叉验证预测PFS。两个模型在加入人体组成特征后PFS预测显著改善，最佳模型（弹性网络Cox）达到AUC为0.704（95% CI，0.660–0.748）。本研究的重要意义在于：铂类耐药和疾病进展与卵巢癌不良结局密切相关。治疗前识别铂类耐药风险增加的女性可能改善患者咨询、指导监测策略并帮助优先入组临床试验或替代治疗。与许多已建立的临床风险因素不同，人体组成具有潜在可修饰性。因此，这些特征不仅可能改善风险预测，还可能帮助识别可从针对性干预中获益的患者，以改善肌肉质量、减少不良脂肪含量或解决治疗前或治疗期间的衰弱。
关键技术方法：本研究采用回顾性队列设计，内部队列来自Hillman综合癌症中心2011至2023年治疗的321例HGSOC患者（人体组成分析可用 pretreatment CT 的230例），外部验证部分采用TCGA-OV队列中58例HGSOC患者。使用经验证的深度学习算法（基于3D卷积神经网络和网格化3D patch采样）对治疗前CT扫描中五个身体组成隔室（VAT、SAT、IMAT、骨骼肌、骨）进行自动分割和体积及密度（HU）量化。临床特征从病历提取并与癌症登记处核实。采用单变量和多变量 logistic 回归分析铂类耐药关联，Cox比例风险回归分析PFS，并构建五种模型类别（弹性网络Cox、岭Cox、生存SVM、PCA-Cox、标准CoxPH）进行10折交叉验证的时间依赖AUC评估，采用Wilcoxon符号秩检验和Benjamini-Hochberg FDR校正进行配对模型比较。
研究结果：
3.1 临床特征与铂类敏感性：在321例接受铂类化疗的HGSOC患者中，90例（28.0%）为铂类耐药。铂类耐药患者总生存期和无进展生存期显著较差。较年长患者更可能铂类耐药（66.9 ± 8.7 vs. 64.6 ± 10.1岁；p = 0.039）。与铂类耐药相关的已建立临床变量包括晚期阶段（97.6% vs. 74.7%；p < 0.001）、非最佳减灭（16.7% vs. 7.0%；p = 0.018）和新辅助化疗（NACT）的使用（73.3% vs. 35.9%；p < 0.001）。此外，治疗前CA125水平升高与耐药显著相关（p < 0.001），若干炎症标志物亦如此，包括血小板计数升高（p = 0.009）、NLR（p = 0.022）和SII（p = 0.005）。
3.2 CT特征与铂类敏感性：在单变量分析中，若干腹部CT衍生人体组成特征与铂类耐药相关。在仅辅助化疗队列中，铂类耐药患者表现出较低肌肉密度（32.8 ± 11.8 vs. 39.5 ± 11.3 HU，p = 0.025）、较高IMAT体积（0.569 ± 0.178 vs. 0.487 ± 0.231 mL，p = 0.040）和较高SAT密度（?82.9 ± 23.6 vs. ?91.6 ± 16.6 HU，p = 0.047）。在新辅助化疗队列中，铂类耐药患者骨密度较低（306.3 ± 64.4 vs. 324.1 ± 62.2 HU，p = 0.034），其他肌肉和脂肪参数与铂类耐药无显著关联。在合并队列中，铂类耐药仍与较低肌肉密度（34.8 ± 12.9 vs. 38.6 ± 11.3 HU，p = 0.012）、较高IMAT体积（0.602 ± 0.283 vs. 0.511 ± 0.238 mL，p = 0.017）和较高SAT密度（?86.5 ± 20.4 vs. ?91.0 ± 16.7 HU，p = 0.031）相关。在外部验证队列中，较高SAT密度（?85.0 ± 15.5 vs. ?92.1 ± 13.0 HU，p = 0.034）同样与铂类耐药相关。
3.3 铂类敏感性多变量分析：在多变量临床模型中，对数治疗前CA125（OR = 1.36，p = 0.001）和晚期阶段（OR = 10.03，p = 0.002）仍为耐药的显著独立预测因子。调整NACT后，晚期阶段（OR = 7.41，p = 0.008）、最佳减灭状态（OR = 0.39，p = 0.027）和对数治疗前CA125（OR = 1.24，p = 0.029）维持统计学显著性作为铂类耐药疾病的独立预测因子。在基于腹部特征的CT多变量模型中，仅SAT密度保持为耐药的显著独立预测因子（OR = 1.02，p = 0.016），而腹部肌肉密度和IMAT体积未达统计学显著性。调整NACT顺序后，腹部SAT密度维持其独立统计学显著性（OR = 1.02，p = 0.022），而腹部肌肉密度和IMAT体积仍为非显著预测因子。
3.4 临床特征与PFS：在单变量Cox比例风险分析中，若干临床变量与PFS显著相关。较高术前CA-125水平与较早进展风险增加相关（HR 1.18，95% CI：1.09–1.29，p < 0.001），晚期疾病阶段亦如此（HR 3.19，95% CI：2.12–4.79，p < 0.001）。年龄增加也与较短PFS相关（HR 1.01/年，95% CI：1.00–1.03，p = 0.009）。相反，最佳减灭具保护性并与延长PFS相关（HR 0.61，95% CI：0.40–0.94，p = 0.025）。在包含所有临床特征的多变量组分析中，年龄、CA-125和晚期阶段保持显著，而晚期阶段仅在调整NACT顺序时保持显著。
3.5 CT特征与PFS：多个腹部人体组成特征与PFS相关。IMAT体积增加与较早进展风险较高强相关（HR 2.83，95% CI：1.62–4.95，p < 0.001），而较低骨骼肌密度与较差PFS相关（HR 0.98/HU，95% CI 0.97–0.99，p = 0.002）。较高内脏、皮下和腔体积均与进展风险增加相关，风险比范围为1.05至1.20（均p < 0.05）。在多变量组分析或调整NACT时无特征显著。
3.6 PFS模型：仅NACT基线模型平均AUC为0.644（95% CI：0.567–0.721）。在仅临床模型中，PCA-Cox表现最佳（AUC：0.677，95% CI：0.612–0.743），其次为弹性网络Cox（AUC：0.673，95% CI：0.607–0.738）和标准CoxPH（AUC：0.669，95% CI：0.601–0.737）。岭Cox和SVM表现明显较差（AUC分别为0.573和0.570）。加入CT衍生腹部人体组成特征后，各模型类别的区分度持续改善。弹性网络Cox模型达到最高总体AUC为0.704（95% CI：0.660–0.748），较仅临床弹性网络模型有所改善。岭Cox（AUC：0.695，95% CI：0.640–0.750）和SVM（AUC：0.629，95% CI：0.587–0.671）模型在加入CT特征后均显示显著改善（p分别为0.011和0.043）。未惩罚CoxPH模型因违反建模假设无法评估联合特征集。堆叠集成（将折外临床和腹部风险评分作为元特征组合）达到AUC为0.677（95% CI：0.614–0.741），未超过最佳单一联合模型，表明在此样本量下两个风险评分之间的独立互补性有限。总体而言，基于联合临床和CT腹部特征训练的弹性网络Cox模型表现出最佳区分度，支持治疗前人体组成相对于仅临床变量的增量预后价值。
讨论部分总结：本研究考察了临床因素、基于CT的人体组成特征与HGSOC女性铂类耐药及PFS之间的关系。当前预测这些关键临床结局的方法有限，且大多未考虑人体组成。使用先前开发的深度学习算法，研究人员自动分割了关键身体组织，包括VAT、SAT、IMAT、骨骼肌和骨。研究人员识别出多个与铂类耐药和PFS相关的CT特征，并在外部队列中部分验证了发现。总体而言，低肌肉密度和高脂肪含量（特别是皮下和肌肉内）与铂类耐药和较短PFS一致相关。随后开发了多种生存模型，整合临床因素和CT衍生人体组成特征以预测PFS，使用10折交叉验证。两个模型在加入人体组成特征后PFS预测显著改善，最佳模型（弹性网络Cox）达到AUC为0.704（95% CI，0.660–0.748）。CT成像在临床实践中广泛用于卵巢癌管理，提供优异分辨率可视化各种身体组织，使探索可能与化疗反应相关的生物标志物成为可能。人体组成包括肌肉、骨和各种脂肪组织，可提供超越传统BMI测量的营养状态更深层见解。虽然先前卵巢癌研究大多评估人体组成作为生存或术后结局的预后标志物，但相对较少研究检查其预测铂类耐药的效用，更少对这些关联进行外部验证。本研究通过评估多个脂肪和肌肉隔室的全面3D测量并证明若干人体组成特征在独立队列中的可重复关联，扩展了现有文献。在先前卵巢癌与人体组成的研究中，绝大多数使用L3单切片分割估计全身组织组成。通常多个图像切片涵盖L3椎骨，因此选择单一 сло可能不足以估计全身人体组成，限制研究发现。此外，大多数研究聚焦于骨骼肌指数和其他肌肉相关指标。然而，用于定义这些指数的阈值往往任意，源自各研究特定数据分布，缺乏文献间标准化共识。因此，研究人员选择不应用肌肉指数分类，而报告绝对3D肌肉体积和密度测量以提供更客观评估。本研究从生理角度分析铂类耐药和PFS问题，评估五种不同人体组成类型。研究人员发现某些CT身体特征与铂类耐药和PFS一致相关。SAT密度增加在内部和外部队列中均与耐药相关。这符合先前研究提示SAT通过激活特定信号通路增强化疗耐药。同样，IMAT增加与铂类耐药和较短PFS均相关。高IMAT反映肌肉消耗、肌少症和慢性炎症，先前研究已将其与肿瘤学结局相关联。在本研究中，VAT测量与PFS相关，这一发现符合关于内脏肥胖通过激素和代谢途径促进卵巢癌进展的既定研究。脂肪和肌肉隔室日益被认为是生理储备、全身炎症和代谢功能障碍的标志物，所有这些均可影响患者耐受化疗的能力。脂肪增加与慢性炎症信号、药物药代动力学改变、胰岛素抵抗和肿瘤促进内分泌途径相关。这些因素可能不仅导致治疗效果降低，还导致化疗耐受性较差、治疗相关毒性增加、剂量减少或延迟，最终导致较差生存结局。因此，人体组成生物标志物可能通过治疗前识别铂类耐药风险增加的患者提供临床相关信息。若经前瞻性验证，人体组成生物标志物可补充已建立的临床和分子预测因子，改善个体化治疗规划，指导支持性干预如营养优化和运动计划，并识别可能受益于更密切监测或考虑替代治疗策略的患者。本研究局限性之一：内部队列主要由自我认同为白人的女性组成，这妨碍将结果推广至其他种族女性。正在进行的工作将在更多样化人群中验证这些结果。另一局限性：外部队列临床特征有限，无法分析。因此，外部验证主要限于影像衍生人体组成特征，内部队列中与铂类耐药相关的许多临床特征无法系统评估或比较。 consequently，研究人员无法完全评估观察到的临床和联合临床-影像学关联在机构数据集中的可重复性。此外，由于辅助队列进展事件较少，辅助和新辅助病例无法使用生存模型完全独立评估。研究人员承认接受NACT的患者具有晚期疾病过程，可能受益于单独分析。最后，虽然模型包括一些源自病历数据的生物学预后标志物（如NLR、SII），但无法包括可能同样影响铂类耐药和进展的蛋白质组学、基因组学和其他肿瘤微环境标志物。在更具种族多样性的人群中探索研究发现并纳入额外临床评估的生物学标志物（如肿瘤免疫标志物）可能有助于改善预测并为临床医生提供有价值工具以识别可能常规治疗失败高可能性的女性。
研究结论翻译：铂类耐药和疾病进展与卵巢癌不良结局密切相关。治疗前识别铂类耐药风险增加的女性可能改善患者咨询、指导监测策略并帮助优先入组临床试验或替代治疗方法。在本研究中，研究人员从联合临床-影像学角度检查了铂类耐药和PFS，识别出CT人体组成特征与可能作为两种结局预后因子的传统临床变量。重要的是，与许多已建立的临床风险因素不同，人体组成具有潜在可修饰性。因此，这些特征不仅可能改善风险预测，还可能帮助识别可从针对性干预中获益的患者，以改善肌肉质量、减少不良脂肪含量或解决治疗前或治疗期间的衰弱。未来研究需要确定改变这些人体组成特征是否能转化为改善的治疗反应和生存结局。
