心血管疾病患者中Lp(a)类别的长期稳定性与转换：一项回顾性队列研究

《Journal of Clinical Lipidology》：Long-term lipoprotein (a) category stability and transitions in patients with cardiovascular disease

　　

背景与目的：脂蛋白(a) [Lp(a)]浓度被认为主要由遗传决定并随时间保持稳定。然而，在心血管疾病患者中，长期跨越临床相关Lp(a)类别的转换频率及其临床相关因素仍不清楚。

方法：研究人员对467例至少相隔5年进行两次Lp(a)测定的心血管疾病患者进行了回顾性研究。Lp(a)浓度分为<30、30-49.9和≥50 mg/dL三组。患者被分为类别稳定、向上转换或向下转换。采用多变量逻辑回归评估与类别变化的相关性，并以最小绝对收缩和选择算子 (LASSO) 回归作为补充探索性方法。

结果：在中位随访9.5年期间，372例患者保持相同的Lp(a)类别，32例出现向上转换，63例出现向下转换。基线与随访Lp(a)浓度强相关。向下转换与急性冠脉综合征（比值比 [OR]：2.58，95%置信区间 [CI]：1.09-6.07；P=0.03）、持续性估计肾小球滤过率下降（OR：2.45，95% CI：1.15-5.30；P=0.02）、持续性胰岛素抵抗稳态模型评估升高（OR：5.14，95% CI：1.69-15.55；P=0.004）以及较低基线Lp(a)浓度（OR：0.97每1 mg/dL，95% CI：0.96-0.99；P=0.001）独立相关。

结论：在心血管疾病患者中，大多数病例在长期随访期间保持Lp(a)类别稳定。然而，少数具有临床意义的患者跨越了既定的Lp(a)阈值。向下转换与急性冠脉综合征及持续性代谢或心肾异常相关，提示在临床状况不稳定的患者中，选择性重复Lp(a)测量可能提供额外的临床信息。

脂蛋白(a) [Lp(a)]是一种由遗传决定的动脉粥样硬化性心血管疾病和主动脉瓣疾病危险因素。在大多数个体中，Lp(a)浓度主要由LPA基因位点决定，成年早期即达稳定水平，且受年龄、饮食、运动及常规降脂药物影响甚微，因此单次测量常被视为风险评估的充分依据。然而，Lp(a)并非在所有临床条件下均保持不变；全身炎症、急性疾病、肾脏疾病、肝脏疾病及特定激素状态均可影响其测量值。随着基于阈值的Lp(a)解读日益受重视——<30 mg/dL为低风险、30-49.9 mg/dL为中间灰色区、≥50 mg/dL为升高风险——即使Lp(a)绝对值的微小变化也可导致类别转换，进而影响风险分层、患者咨询及未来Lp(a)靶向治疗资格。目前，已确诊心血管疾病患者中长期Lp(a)类别转换的频率及临床相关因素仍缺乏充分描述。为此，研究人员利用山梨大学心血管疾病数据库开展了一项回顾性队列研究。

该研究纳入467例至少有两次Lp(a)测量且间隔≥5年的心血管疾病患者，以最早测量为基线，间隔≥5年后的测量为随访，中位随访9.5年。研究人员将Lp(a)浓度分为<30、30-49.9和≥50 mg/dL三档，并将患者分为类别稳定、向上转换和向下转换三组。主要发现为：372例（占79.7%）保持类别稳定，32例（6.9%）向上转换，63例（13.5%）向下转换。基线Lp(a)与随访Lp(a)浓度强相关（r=0.86, P<0.001）。多变量逻辑回归显示，向下转换与急性冠脉综合征（ACS）、持续性估计肾小球滤过率（eGFR）下降、持续性胰岛素抵抗稳态模型评估（HOMA-IR）升高及较低基线Lp(a)独立相关；向上转换则主要与较长随访间隔和较高基线Lp(a)相关。这些结果支持Lp(a)在人群水平的总体稳定性，但也提示在临床状况不稳定的患者中，选择性重复测量可能提供额外风险分层信息。

关键方法方面，研究数据来源于日本山梨大学心血管疾病数据库，为单中心回顾性设计。纳入条件为两次Lp(a)测量间隔≥5年，排除资料不全者。Lp(a)采用乳胶凝集比浊法在同一中心测定。类别转换定义为基线至随访间的档位变化。统计上采用多变量逻辑回归分别分析整体类别不一致、向上和向下转换，并以最小绝对收缩和选择算子（LASSO）回归作为补充探索性变量筛选，采用五折交叉验证。持续性异常定义为基线和随访均达到预设阈值，包括LDL-C≥70 mg/dL、HOMA-IR≥2.5、eGFR<60 mL/min/1.73 m²、BNP≥100 pg/mL等。敏感性分析排除使用胰岛素的患者。

结果部分：

研究人群与Lp(a)类别转换：通过转换频数分析发现，多数低基线Lp(a)（<30 mg/dL）患者保持稳定（281/300，93.7%）；中间档（30-49.9 mg/dL）患者转换最频繁，45.7%向下、16.0%向上；高基线（≥50 mg/dL）患者69.8%保持最高档，23.3%转为中间档，7.0%转为低档。基线Lp(a)与随访Lp(a)相关系数为0.86（P<0.001）。

按类别转换分组的基线临床特征：三组间年龄、性别、BMI、高血压、糖尿病、血脂异常、吸烟、透析、冠心病家族史、既往血运重建及基线用药均无显著差异；但向下转换组中ACS比例明显更高（31.8%，P<0.001），随访间隔也较长（中位11.1年 vs 9.2年，P=0.01）。

纵向血脂、代谢和心肾特征：常规血脂（如LDL-C、HDL-C、甘油三酯、非HDL-C）的组间变化无显著差异；但向下转换组中持续性HOMA-IR≥2.5（20.6%）、持续性eGFR<60 mL/min/1.73 m²（57.1%）和持续性BNP≥100 pg/mL（50.8%）的比例均高于稳定组和向上转换组。此外，eGFR<60的患者在基线和随访时Lp(a)绝对浓度均高于eGFR≥60者。

多变量逻辑回归：整体类别转换与较长随访间隔（OR: 1.01/年，95% CI: 1.01-1.02）、较高基线Lp(a)（OR: 1.09/mg/dL，95% CI: 1.03-1.15）、ACS（OR: 2.84，95% CI: 1.58-5.13）及持续性BNP≥100 pg/mL（OR: 1.86，95% CI: 1.12-3.09）独立相关。向上转换仅与随访间隔（OR: 1.13/年，95% CI: 1.04-1.24）和基线Lp(a)（OR: 1.07/mg/dL，95% CI: 1.04-1.10）独立相关。向下转换与较低基线Lp(a)（OR: 0.97/mg/dL，95% CI: 0.96-0.99）、ACS（OR: 2.58，95% CI: 1.09-6.07）、持续性eGFR下降（OR: 2.45，95% CI: 1.15-5.30）及持续性HOMA-IR升高（OR: 5.14，95% CI: 1.69-15.55）独立相关，其中HOMA-IR关联强度最高。

LASSO候选预测因子与敏感性分析：LASSO logistic回归（lambda.min）识别出随访间隔、基线Lp(a)、维持性血液透析、ACS、持续性低HDL-C、持续性高非HDL-C、持续性HbA1c升高、持续性HOMA-IR升高、持续性eGFR下降、持续性BNP升高及持续性LVEF下降等作为向下转换的候选预测因子。排除胰岛素治疗患者的敏感性分析后，持续性HOMA-IR升高与向下转换的关联仍方向一致且显著，支持该结果的稳健性。

讨论部分：研究人员指出，Lp(a)类别在绝大多数患者中保持稳定，与既有认知一致；但少数患者的类别转换具有临床意义，尤其基线值接近阈值或存在代谢/心肾负担者。向上转换与向下转换可能代表不同病理生理过程：向上转换主要受基线位置接近上界及随访时间影响，向下转换则与ACS和持续的代谢/心肾异常相关。ACS期间Lp(a)可能出现急性期波动，故急性事件后短期测量可能不代表稳定状态。持续性HOMA-IR升高与向下转换的独立关联与既往“胰岛素抵抗与较低Lp(a)水平相关”的报告一致，且在排除胰岛素使用者后仍存在。值得注意，尽管慢性肾病通常与较高Lp(a)相关，但持续性eGFR下降仍与向下转换相关，提示该关联可能反映复杂临床背景而非直接因果效应。研究局限性包括回顾性设计、重复测量非标准化、单中心样本、缺乏基因信息及仅有两次测量点等。

结论：在心血管疾病患者中，长期随访期间Lp(a)类别总体稳定。然而，少数具有临床意义的患者跨越了既定的Lp(a)阈值。向下转换与急性冠脉综合征及持续性代谢或心肾异常相关。这些发现支持Lp(a)的总体稳定性，并提示在临床背景不稳定或Lp(a)值接近临床相关阈值的患者中，选择性重复测量可能具有价值。