负载马西替尼（Masitinib）的多乳酸-羟基乙酸（poly(lactic-co-glycolic acid)）纳米颗粒能够恢复溶酶体的酸性环境，并在阿尔茨海默病（Alzheimer's disease）中发挥免疫调节作用
《Journal of Controlled Release》：Masitinib-loaded poly(lactic-co-glycolic acid) nanoparticles reinstate lysosomal acidification and drive immunomodulation in Alzheimer's disease
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摘要阿尔茨海默病（AD）由于其复杂的病理机制和血脑屏障（BBB）的存在，给治疗带来了巨大挑战。通过转录组分析和实验验证，我们发现一种由神经元溶酶体酸化功能障碍和小胶质细胞免疫激活驱动的恶性神经免疫病理循环会显著加速AD的发病过程。随后，我们设计了一种简单的双功能鼻内给药系统（PL
摘要
阿尔茨海默病（AD）由于其复杂的病理机制和血脑屏障（BBB）的存在，给治疗带来了巨大挑战。通过转录组分析和实验验证，我们发现一种由神经元溶酶体酸化功能障碍和小胶质细胞免疫激活驱动的恶性神经免疫病理循环会显著加速AD的发病过程。随后，我们设计了一种简单的双功能鼻内给药系统（PLGA@M），将masitinib装载到聚乳酸-羟基乙酸（PLGA）纳米颗粒中。鼻内给药后，PLGA@M可以绕过血脑屏障，通过嗅觉神经和三叉神经直接进入大脑。PLGA降解后释放酸性物质，降低溶酶体的pH值并恢复自噬过程，而masitinib则抑制小胶质细胞 Colony-Stimulating Factor 1 受体的信号传导，从而减少小胶质细胞的增殖、过度激活和神经炎症。行为实验表明，PLGA@M能显著改善AD小鼠的认知缺陷。这一系统将PLGA从单纯的载体升级为具有高效率及良好临床转化潜力的治疗成分。
引言
阿尔茨海默病（AD）是导致痴呆的主要疾病，是一种进行性的神经退行性疾病，目前尚无有效的治疗方法[1],[2]。虽然淀粉样蛋白 β（Aβ）和tau 被认为是AD的典型病理特征[3],[4],[5]，但针对这些特征的临床药物开发多次遭遇挫折[6],[7],[8]。将治疗药物传递穿过血脑屏障（BBB）的难度进一步增加了药物开发的复杂性[9],[10],[11]。这一困境凸显了重新审视AD的基本病理生理学、寻找可作用靶点并开发有效脑内给药策略的紧迫性。
在AD中，神经元的健康状况严重依赖于高效的溶酶体降解以实现蛋白质清除[12],[13]。神经元内溶酶体酸化功能障碍会损害自噬过程，导致有毒蛋白质积累、代谢压力以及损伤相关信号的释放，这一现象随年龄增长而加剧[14],[15],[16],[17]。作为大脑中的驻留免疫细胞，小胶质细胞会对这些信号作出反应，但会进入一种适应性不良的状态，表现为吞噬能力下降和分泌炎症介质的倾向[18],[19],[20]。这种神经炎症环境反过来又会加重神经元损伤和溶酶体功能障碍，形成一个促进疾病进展的恶性循环。通过对两种老年AD小鼠模型进行综合转录组分析并验证其功能，我们发现溶酶体和免疫途径的同时上调。这与最新研究结果一致，这些研究认为溶酶体酸化功能障碍是疾病发生的先兆[21]，而小胶质细胞失调是该疾病的中心驱动因素[22],[23],[24]。这些数据证实了神经元溶酶体功能障碍与小胶质细胞失调之间的机制关联，为这种高度与衰老相关的疾病提供了新的治疗思路。
基于这些机制发现，我们设计了一种鼻内给药的masitinib封装聚乳酸-羟基乙酸（PLGA）纳米颗粒（NP）平台。masitinib通过抑制CSF1R和c-Kit/Lyn/Fyn激酶来调节神经免疫，但其临床效果受到全身毒性和大脑药物暴露不足的限制[25]。我们的纳米系统能够实现高效的药物从鼻腔到大脑的传递，并利用PLGA降解产生的乳酸直接恢复溶酶体的酸性环境，从而纠正了这一核心缺陷。在AD模型中，这种组合修复了记忆功能和病理表现，证明了这一协同作用且具备临床转化潜力的策略的有效性。
章节摘录
转录组分析揭示关键通路
我们系统地分析了两种AD模型小鼠APP/PS1和FAD4T的转录组序列数据。聚类热图结果显示，野生型（WT）小鼠和AD模型小鼠的基因表达谱存在显著差异（图1A、E），这表明在AD病理背景下生理微环境发生了广泛而显著的重塑。进一步的基因本体论（GO）功能富集分析（图1B、F）以及京都百科全书……
结论
我们认为，由神经元溶酶体酸化功能障碍和小胶质细胞过度免疫激活组成的神经免疫病理循环是推动AD进展的关键机制。因此，我们构建了一种简单的鼻内纳米给药系统PLGA@M。该系统通过PLGA逆转神经元溶酶体酸化缺陷，同时通过masitinib调节小胶质细胞的免疫稳态，从而实现多靶点的协同治疗效果。
材料
PLGA10K购自上海Ponsure Biotechnology有限公司（上海，中国）。PLGA5K-PEG2K、PLGA5K-PEG2K-FITC和PLGA5k-PEG2k-Dil购自广州Tanshtech有限公司（广州，中国）。masitinib购自Bide Pharmatech有限公司（上海，中国）。细胞计数试剂盒-8（CCK-8）、DAPI染色液和DiD购自Beyotime Biotech有限公司（上海，中国）。Dulbecco改良的Eagle培养基（DMEM）和不含酚红的DMEM……
CRediT作者贡献声明
黄倩倩：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿撰写，方法学研究，概念构思。陈永凯：撰写 – 原稿撰写，方法学研究，概念构思。刘一桐：方法学研究，概念构思。吕月：方法学研究，实验设计，概念构思。谢新月：数据管理，概念构思。李朝阳：方法学研究。童帆：方法学研究。高慧蕾：撰写 – 审稿与编辑，资金筹集。孙佳艺：撰写 – 审稿……
致谢
本工作得到了国家自然科学基金（82373801）、四川省科技计划（2025JDRC0029、2026NSFSCZY0081）以及中央高校基本科研业务费的支持。
黄倩倩|陈永凯|刘一桐|吕月|谢新月|李朝阳|童帆|高慧蕾|孙佳艺
