《Journal of Controlled Release》：Antibody-drug conjugates as immune modulators: current landscape, challenges, and opportunities
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免疫调节型 ADC 能够将药物精确输送到驱动疾病的免疫细胞中。
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具有炎症响应性的连接物
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免疫调节型 ADC 能够将药物精确输送到驱动疾病的免疫细胞中。
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具有炎症响应性的连接物可以提高 ADC 在免疫疾病中的输送效果。
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ADC 的靶点选择需要评估抗原的密度和转运情况。
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降低载药的渗透性可以减少对正常细胞和非靶点细胞的副作用。
引言
传统免疫疗法的成功往往受到药物非靶点输送和相关副作用的限制。一种替代方法是将对免疫疗法的输送精确地引导至疾病部位，同时避免对健康细胞的损害 [1], [2]。许多疾病的病理生理特征是特定抗原的过度表达，这为将治疗药物精准输送到病变组织（包括肿瘤）提供了机会。抗体药物偶联物（ADC）通过结合抗体的靶点特异性与小分子载药的疗效，克服了传统方法的局限性 [3]。例如，抗体以其对细胞表面抗原的高选择性结合能力而著称，但它们存在清除速度慢（血浆半衰期超过数周）的问题 [4]。相比之下，小分子药物虽然疗效显著，但具有非特异性毒性且清除速度快（血浆半衰期少于几小时）。因此，这两种组分的结合可以同时实现更高的选择性和最佳的药代动力学效果 [5]。
免疫调节剂被广泛用于治疗炎症、自身免疫性疾病以及移植过程中的移植物排斥反应。自身免疫性疾病是一组慢性疾病，其特征是免疫系统错误地攻击自身抗原，导致组织炎症、器官功能障碍和渐进性损伤 [6], [7]。目前已发现超过80种不同的自身免疫性疾病，包括类风湿性关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）、多发性硬化症（MS）、炎症性肠病（IBD）和1型糖尿病（T1D）等。这些疾病影响着全球约5-8%的人口，对患者的生活质量和医疗系统造成巨大负担 [7], [8]。炎症是自身免疫性疾病的核心机制，目前的治疗方案主要依赖于广谱的免疫抑制剂和抗炎药物，如皮质类固醇 [9], [10]、甲氨蝶呤 [11]，或针对细胞因子（如 TNF-α 抑制剂）[12] 或免疫细胞受体（如抗 CD20 抗体）[13] 的生物制剂。尽管这些疗法显著改善了炎症和自身免疫性疾病的治疗效果，但它们也存在局限性，包括疗效不足、停药后病情复发、非靶点免疫抑制以及感染和恶性肿瘤风险的增加 [10], [14]。因此，亟需开发下一代靶向疗法，既能有效调节驱动疾病的免疫细胞，又能最小化全身毒性。
在过去二十年里，ADC 作为肿瘤治疗的靶向治疗手段取得了显著进展。截至目前，已有近15种 ADC 获得 FDA 批准，另有约100种 ADC 正处于临床试验阶段 [15]。ADC 在癌症治疗中的成功激发了人们将其应用于免疫介导的疾病（包括自身免疫性疾病、慢性炎症性疾病和移植）的兴趣，在这些疾病中，选择性地清除、重新编程或调节驱动疾病的免疫细胞具有重大意义。ADC 在免疫调节方面的应用前景十分可观。自身免疫性疾病中的致病免疫细胞（如自身反应性 B 细胞、T 辅助 17 细胞或浆细胞）在疾病发生中起核心作用 [16], [17]；选择性地清除这些细胞或调节其功能可以在不破坏整体免疫稳态的情况下实现持久的疾病缓解。同样，清除自身反应性免疫细胞也是造血干细胞移植（HSCT）的关键步骤，但目前通常采用高剂量的细胞毒性药物或放射治疗，这会带来严重的副作用。因此，ADC 可能成为选择性清除自身反应性免疫细胞的有效工具。
与可以容忍一定程度“附带损伤”的肿瘤不同，免疫调节需要极高的选择性，以避免广泛的免疫抑制。此外，炎症环境、抗原密度和免疫微环境与肿瘤环境有很大差异，这些因素会影响抗体的分布、內化及载药的疗效 [18], [19]。因此，设计用于免疫调节的 ADC 面临机制上的挑战，同时也带来了令人兴奋的机会。在机制层面，抗原的选择必须平衡疾病的特异性与免疫稳态的保持；连接物与载药的化学结构需优化，以便在较低剂量下实现有效的细胞杀伤或免疫调节，因为免疫靶点的表达密度通常低于肿瘤相关抗原。载药的选择也有所不同：新兴的自身免疫性疾病 ADC 正在探索免疫调节剂 [20]、凋亡诱导剂 [21] 或信号通路抑制剂 [22] 作为新的载药类型。另外，如系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎等慢性疾病可能需要长期用药，这对 ADC 的安全性、稳定性和耐受性提出了新的要求。
本综述旨在全面概述 ADC 作为免疫调节剂的现状，重点讨论其机制原理、开发挑战及未来前景。首先剖析自身免疫性疾病的病理生理机制，以理解 ADC 设计的关键要素（如抗体选择、连接物化学结构和载药选择），并强调针对自身免疫性疾病的独特要求。接着，我们批判性地分析了 ADC 在炎症、自身免疫性疾病和移植治疗领域的临床前和临床研究进展，以及从肿瘤治疗中获得的经验教训。最后，我们探讨了新兴趋势和机遇，包括免疫调节、低毒性的载药以及组合策略，这些为下一代精准治疗带来了希望。这些见解表明，ADC 有潜力将治疗范式从广泛的免疫抑制转向针对性的免疫调节，为实现自身免疫介导的炎症性疾病（IMIDs）的持久缓解开辟新途径。
章节摘录
自身免疫性疾病的病理生理学
自身免疫性疾病的免疫病理学源于自我耐受性受损、效应反应过度、先天性和适应性免疫激活的相互作用，以及遗传易感性和环境因素的综合作用，最终形成由分子和细胞机制决定的临床表型谱 [7]。
免疫调节型 ADC 的靶点
选择合适的靶点抗原是 ADC 效效、生物分布和安全性的关键因素。理想的靶点是在病变组织中过度表达而在健康组织中表达极低的抗原。除了疾病相关性之外，ADC 的靶点选择还需考虑抗原的密度、可及性、内化动力学、溶酶体转运、受体再循环以及抗原的脱落或可溶性抗原的储存机制 [34], [35]。
免疫调节型 ADC 中使用的载药
ADC 是治疗自身免疫性疾病的一种有前景的创新方法。与通常使用高细胞毒性载药杀死肿瘤细胞的癌症 ADC 不同，针对自身免疫性疾病的 ADC 主要使用免疫调节性载药，以实现精确的免疫调控并降低全身毒性。以下是对用于自身免疫性疾病治疗的 ADC 载药的概述。
免疫调节型 ADC 的连接物
连接物的化学结构在 ADC 设计中至关重要，以确保载药能精准地传递到靶点 [75]。ADC 中使用的连接物通常由两部分组成，分别是用于与抗体和载药特异性结合的功能性片段 [1]。一般来说，连接物本身不会引起直接的毒性，但如果连接物结构不稳定，会导致药物过早释放和不良反应 [76]。理想的连接物应具备以下特性：
炎症性疾病中的 ADC
虽然 ADC 已成为针对任何具有过度表达靶点的疾病进行精准治疗的可行方法，但在非肿瘤领域的应用进展较为缓慢。尽管如此，近年来在炎症性疾病治疗中仍有一些有希望的发现。ADC 在炎症性疾病中的优势在于它们能够…
挑战、机遇与未来方向
ADC 是将强效免疫抑制剂精准输送到驱动疾病的免疫细胞中的有力工具，从而减少全身暴露和相关的非靶点效应。虽然 ADC 在肿瘤治疗中取得了巨大成功，但在免疫调节领域的应用面临独特挑战，尤其是在炎症性和自身免疫性疾病中。
总结
免疫调节型 ADC 为代表的一种有前景的靶向药物输送策略，能够提高强效免疫调节剂的治疗选择性。通过整合疾病相关靶点识别和可控的载药输送，这些平台有望增强在致病免疫细胞或炎症组织中的药理活性，同时降低全身药物暴露。
声明
在撰写本文过程中，作者使用了 OpenAI 的 ChatGPT 生成了图形摘要。使用该工具/服务后，作者对内容进行了必要的审查和编辑，并对发表文章的内容负全责。
CRediT 作者贡献声明
Shameer M. Kondengadan： 编写——审阅与编辑、初稿撰写、概念构思。 Youngrong Park： 编写——审阅与编辑、初稿撰写。 Hayeon Byun： 编写——审阅与编辑、初稿撰写。 Reza Abdi： 编写——审阅与编辑、监督、概念构思。
