代谢功能障碍相关脂肪性肝病早期纤维化阶段患者中的门窦血管紊乱型病变：组织学特征及其与肝脏硬度测值的关联

《JHEP Reports》：Porto-sinusoidal vascular disorder-type lesions in patients with early fibrotic stages of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease

　　

背景与目的：代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是慢性肝病日益增多的病因。用于评估疾病分期的肝脏硬度测值（LSM）日益普及，但在临床实践中可呈现异质性结果。此外，门静脉高压可在无肝硬化的MASLD中早期出现。这些观察结果可能部分由当前NASH-CRN肝活检分期未评估的特征所解释，包括门窦血管紊乱（PSVD）的特征。方法：研究人员开展了一项回顾性队列研究，纳入2015年至2022年间接受活检的MASLD患者。所有NASH-CRN F0-F2的活检均经资格筛查，并由两位专家肝脏病理学家以共识方式复核。主要目标是评估PSVD型病变的存在及严重程度。次要目标包括窦周纤维化的分级以及将组织学特征与LSM进行关联。结果：共纳入136例患者［60%为男性，中位年龄50岁］，中位BMI为30 kg/m²，15%为F1纤维化，85%为F2纤维化。中位LSM（54%的患者可获得）为8.2 kPa。影响≥50%门管区的门静脉小支狭窄见于26%的活检，门静脉小支肌化见于21%的活检。窦周纤维化见于97%的活检，分别为轻度、中度和重度，占62%、32%和3%。PSVD型病变与LSM无相关性，但LSM确与窦周纤维化程度相关。结论：门静脉小支狭窄（≥50%）和门静脉小支肌化——两者均为与PSVD相关的主要标准——分别见于26%和21%的活检。此外，窦周纤维化的范围与肝脏硬度相关，可能解释MASLD中LSM的异质性。影响与意义：本研究表明，PSVD的组织学征象——特别是门静脉小支狭窄——是MASLD早期纤维化阶段患者的常见特征，提示血管成分是MASLD病理学中早期且重要的要素。结合对窦周纤维化更细化的评估，这些特征可能解释为何MASLD患者在无肝硬化情况下可发生门静脉高压。这些发现对肝病学家和病理学家具有重要意义，因为它们挑战了当前将肝硬化视为门静脉高压及其并发症唯一驱动因素的观点，并强调有必要在早期MASLD活检中建立新的标准化评估。

**研究背景**：代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）全球患病率约30%，其疾病谱从单纯性脂肪变性延伸至代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），并可进展为肝硬化。肝纤维化分期目前仍是MASLD肝脏相关死亡率的最强预测因子，肝活检为金标准。瞬时弹性成像测定的肝脏硬度测值（LSM）作为无创评估肝纤维化的工具已广泛应用，但其与组织病理学分期的吻合度在MASLD中不如其他慢性肝病病因一致。另一方面，MASLD患者可在无肝硬化时即出现门静脉高压及相关并发症，提示除纤维化外尚有其他因素参与。2019年血管性肝病兴趣组（VALDIG）提出门窦血管紊乱（PSVD）概念，用以描述无肝硬化情况下可能与门静脉高压相关的临床与组织学特征，包括门静脉小支狭窄、结节性再生性增生（NRH）、门静脉小支肌化等。近期国际多学会共识将累及≥50%门管区的门静脉小支狭窄、NRH及门静脉壁肌化确定为PSVD诊断框架的三大组织学主要标准。研究人员据此假设PSVD型病变存在于早期MASLD中，并可能解释无肝硬化时门静脉高压的发生，因而开展本研究以评估早期MASLD患者中PSVD型病变的组织学存在情况，并分析这些特征（包括窦周纤维化范围的量化）与LSM之间的相关性。

**关键技术方法**：研究人员在荷兰阿姆斯特丹UMC建立回顾性队列，纳入2015年至2022年间因疑似MASLD接受诊断性肝活检或转诊会诊的18岁以上患者，要求组织学确诊脂肪变性>5%且NASH-CRN与SAF评分系统分期为F0-F2，排除F3-F4、活检质量不足、其他肝病病因及过量饮酒者。活检由两位专家肝脏病理学家在不知临床资料的情况下以串联共识方式复核，采用HE及胶原染色（天狼星红、Elastica von Gieson、网状纤维染色），系统评估PSVD型/血管病变及纤维化模式，窦周纤维化按占窦周面积百分比半定量分为0-3级。LSM取活检前6个月至后1周内符合质量标准（IQR≤30%、空腹≥4小时）的振动控制瞬时弹性成像（VCTE?）测值。统计分析采用描述性统计、Mann-Whitney U检验、Kruskal-Wallis检验及Spearman相关分析。

**研究结果**：
- **患者特征**：共筛查453例活检，复核169例后纳入136例，中位年龄50岁，60%为男性，中位BMI 30 kg/m²，17%患2型糖尿病；85%为F2纤维化，15%为F1。
- **PSVD标准**：按新Paris PSVD 2026共识主要标准，≥50%门管区门静脉小支狭窄见于35例（26%），门静脉小支肌化28例（21%），任何级别NRH 7例（6%）；F1与F2间总体可比。其他血管病变包括门管区残迹27%、门管旁分流65%、窦状隙扩张90%、血管瘤样转化18%。窦周纤维化见于97%活检，1、2、3级分别占62%、32%、3%。
- **门静脉高压**：8%（11例）存在临床门静脉高压征象，其中1例确认食管静脉曲张，其余包括脾大、血小板减少和腹水；该亚组中90.9%存在门静脉小支狭窄。伴门静脉高压组中静脉周围纤维化（18% vs 3%，p=0.02）、门静脉分支增粗（73% vs 39.2%，p=0.05）及微泡性脂肪变性（p=0.02）显著更常见，NRH则完全缺如。
- **组织学与LSM相关性**：73例（54%）有合格LSM，中位硬度8.2 kPa，中位CAP 343 dB/m。窦周纤维化亚分级与LSM正相关（Spearman ρ=0.25，p=0.03），而NASH CRN/SAF纤维化分期与LSM无相关性（p=0.625）；门管区炎症与每高倍视野最大小叶内炎症亦与LSM正相关（ρ=0.26与0.33）。气球样变及各血管病变与LSM均无显著相关。CAP与脂肪变性分级无相关（p=0.250）。血小板计数与纤维化分期相关（ρ=-0.26，p=0.002），与PSVD型病变无关。

**讨论与结论**：研究人员在本队列中系统描述了早期MASLD的肝脏微血管景观，发现血管重塑的患病率高于既往认识，提示血管结构改变可能并非肝硬化阶段的晚期并发症，而是MASLD表型的早期内在组分。其病理生理机制尚未阐明，可能与MASLD常见炎症导致微血管损伤或肝窦内皮细胞（LSEC）功能丧失有关。本队列中部分患者无肝硬化却存在门静脉高压征象，与既往非肝硬化MASH的观察一致。LSM与纤维化分期不相关而与窦周纤维化亚分级相关，提示当前分期系统未能捕捉同一期内窦周纤维化的显著异质性，窦周胶原沉积可能是肝脏硬度的重要决定因素；炎症（尤其按每高倍视野最大小叶内炎症评分）亦与LSM相关，支持肝硬度反映的不止纤维化分期。PSVD型病变主要为窦前性，与LSM缺乏相关符合预期。研究优势在于首次系统评估早期MASLD中PSVD型病变的患病率与谱系、首次对选定组织学特征进行半定量分级，且全部活检经两位专家共识复核。局限性包括队列以F2为主、无正式对照队列、活检固有的采样变异、评分基于2019年VALDIG标准而未能按2026年新共识定量测量门静脉与肝动脉直径比、LSM数据部分缺失及缺乏长期随访。结论：组织学血管病变在早期MASLD中非常常见，包括符合新国际共识PSVD主要标准的特征，即≥50%门管区的门静脉小支狭窄和门静脉小支肌化，提示此类PSVD型血管病变可能是MASLD表型与病理生理的内在组成部分；此外部分患者已呈现门静脉高压临床征象；LSM观察到的异质性进一步表明，当前传统评分系统未捕捉的功能性与结构性血管改变在早期MASLD疾病谱中发挥作用。