《British Journal of Nutrition》：Dietary patterns and the testosterone–estrogen axis in men: evidence from osteoporotic fractures in men and a systematic review
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膳食可能影响循环性类固醇激素，但关于整体膳食模式的证据仍然有限。研究人员检验了反映较低炎症潜能、较低胰岛素潜能和较高整体膳食质量的膳食模式与老年男性循环性类固醇激素之间的关联，并系统综述了截至2024年6月发表的表观健康男性相关文献。研究人员对来自骨质疏松性骨
膳食可能影响循环性类固醇激素，但关于整体膳食模式的证据仍然有限。研究人员检验了反映较低炎症潜能、较低胰岛素潜能和较高整体膳食质量的膳食模式与老年男性循环性类固醇激素之间的关联，并系统综述了截至2024年6月发表的表观健康男性相关文献。研究人员对来自骨质疏松性骨折男性研究（Osteoporotic Fractures in Men Study，MrOS）的1622名年龄≥65岁男性进行了横断面分析。膳食通过食物频率问卷（FFQ）评估，并测定了性激素结合球蛋白（SHBG）、总睾酮和游离睾酮以及总雌二醇和游离雌二醇。膳食模式包括反向经验性膳食炎症模式（reversed Empirical Dietary Inflammatory Pattern，rEDIP）、反向经验性高胰岛素血症膳食指数（reversed Empirical Dietary Index for Hyperinsulinaemia，rEDIH）和健康饮食指数-2020（Healthy Eating Index-2020，HEI-2020）。在老年男性中，rEDIP每增加1个标准差与较高的总睾酮（β = 2·15；95 % CI 0·12，4·18）和游离睾酮（β = 2·02 ng/dL；95 % CI 0·29，3·75）相关，而rEDIH与总睾酮（β = 1·64；95 % CI –0·28，3·57）和游离睾酮（β = 1·43；95 % CI –0·21，3·08）呈现相似但无统计学意义的关联。较高的HEI-2020评分与较高的游离雌二醇相关（β = 2·46 pg/mL；95 % CI 0·85，4·07）。在21项研究中，较健康的膳食模式通常与较低的雌二醇以及较高浓度的SHBG和总睾酮相关。综合个体水平分析和系统综述，抗炎、低胰岛素及整体健康膳食模式与男性更有利的性类固醇激素谱相关，尽管尚需前瞻性研究以确立时间先后关系。
**研究背景与问题**
性类固醇激素包括雄激素和雌激素，均为胆固醇衍生物，在调节生殖和非生殖特征方面发挥关键作用。睾酮是睾丸间质细胞产生的主要雄激素，主要与性激素结合球蛋白（SHBG）和白蛋白结合在循环中运输，仅小部分以具有生物活性的游离形式存在。睾酮与男性的性功能、心血管功能以及瘦体重、肌肉力量、骨密度、工作表现、注意力和睡眠质量的增加相关。男性随着年龄增长睾酮水平逐渐下降，称为“男性更年期”，同时由于脂肪组织中芳香化酶活性增加，雌二醇相对升高。这种睾酮-雌二醇的相互作用影响广泛的生理过程，包括肌肉质量维持、骨骼健康、代谢、心血管功能、大脑健康和前列腺生物学。例如，睾酮促进瘦肌肉量和脂肪代谢，而雌二醇影响脂肪储存，尤其是皮下和内脏区域。睾酮较低且雌二醇较高的男性常表现为中心性肥胖和胰岛素抵抗增加，升高代谢综合征和2型糖尿病的风险。在骨骼健康方面，雌二醇在调节男性骨密度中起关键作用。雌二醇水平降低（常因睾酮减少和芳香化降低所致）会增加骨质疏松和骨折风险，凸显了雌二醇在男性骨骼健康中的重要性。在前列腺中，睾酮-雌二醇激素平衡在良性前列腺增生和前列腺癌发生中均发挥关键作用。理解这些动态相互作用可能有助于完善预防和治疗策略，尤其是对于面临激素失衡和前列腺疾病风险的老年男性。
超越单一营养素，膳食模式方法可能更好地捕捉一起摄入的食物的综合效应。在表观健康男性中，评估多种膳食模式与循环性类固醇激素关联的研究报告了不一致的结果。在健康男性中的研究发现，低纤维高脂肪膳食与睾酮水平升高呈边缘相关，并与雌二醇的平均尿液浓度降低显著相关。此外，一项男性数据分析显示，在肥胖男性中，较多摄入谨慎膳食模式者SHBG浓度较高而睾酮水平较低。谨慎膳食模式的特征是较高摄入水果、十字花科蔬菜、豆类、鱼和全谷物，通过主成分分析确定。总体而言，这三项研究的发现不一致，报告的关联因所考察的膳食模式和所测定的特定性类固醇激素而异。由于人类消费的是食物的组合而非孤立的营养素，膳食模式分析可能更好地捕捉影响内分泌调节的复杂膳食暴露。捕捉习惯性膳食的炎症和胰岛素潜能的膳食模式可能特别相关，因为慢性炎症、胰岛素抵抗和性类固醇代谢密切相关。经验性膳食炎症模式（EDIP）和经验性高胰岛素血症膳食指数（EDIH）已与胰岛素抵抗、2型糖尿病和多种疾病相关，但它们与循环性类固醇激素的关系尚未被研究。
本研究目标是通过个体水平分析检验这些膳食模式与性类固醇激素浓度的关系，以健康饮食指数（HEI）-2020作为整体膳食质量的基准测量。由于既往发现不一致，研究人员进行了系统性文献综述，以总结观察性研究和临床试验中关于此关联的发现，为未来膳食模式干预研究中可检验的相关研究假设提供依据。
**关键技术方法**
研究采用MrOS队列（美国6个中心、5994名≥65岁男性的多中心观察性研究）中1622名男性的横断面数据，膳食通过Block 98·2 FFQ评估，计算rEDIP、rEDIH和HEI-2020评分；采用气相色谱/质谱联用及液相色谱/电喷雾串联质谱测定总睾酮和总雌二醇，化学发光法测定SHBG，S?derg?rd法计算游离激素；使用多变量校正线性回归分析。系统综述检索PubMed、Scopus和ISI等数据库至2024年6月，纳入21项研究，采用定量研究质量评估工具评价质量。
**研究结果**
*MrOS队列个体水平分析结果*：共纳入1622名男性，平均年龄73岁（sd = 6），70·8 %为白人。膳食模式最低五分位（即最促胰岛素、促炎或最低质量膳食）的参与者报告较低的纤维、碳水化合物、钙、镁、叶酸和维生素D摄入，以及较高的吸烟包年和钠摄入。BMI与SHBG、T、游离T、游离T/游离E2比值和年龄呈负相关，与游离E2呈正相关。按BMI和年龄联合分类的亚组分析显示，75岁以上男性的T和游离T水平低于65-75岁男性，而SHBG浓度在较年长组较高。超重/肥胖男性的SHBG、T和游离T浓度低于正常体重者。rEDIH和rEDIP呈强正相关（0·76），但两个膳食评分与HEI-2020相关性较低（rEDIP为0·15，rEDIH为?0·03）。
校正协变量后，较高的抗炎膳食模式（rEDIP）与T（β = 2·15；95 % CI：0·12，4·18；p = 0·04）和游离T（β = 2·02；95 % CI：0·29，3·75；p = 0·02）均呈显著正相关。低胰岛素膳食模式（rEDIH）与较高的总T（β = 1·64；95 % CI：?0·28，3·57；p = 0·09）和游离T（β = 1·43；95 % CI：?0·21，3·08；p = 0·09）呈边缘关联。较高的HEI-2020评分与E2升高（β = 2·60；95 % CI：0·94，4·27；p = 0·002）、游离E2升高（β = 2·46；95 % CI：0·85，4·07；p = 0·003）以及较低的游离T/E2比值（β = ?1·87；95 % CI：?3·60，?0·15；p = 0·03）相关。按BMI分层的亚组分析显示，在超重/肥胖男性中rEDIH与游离T呈正相关（p = 0·02），rEDIP与T、游离T和游离T/E2比值呈显著关联（均p < 0·05）。在超重/肥胖男性中，较高的HEI-2020与较高的T、E2和游离E2相关（均p < 0·05）。年龄亚组分析显示，在65-75岁男性中HEI-2020与E2和游离E2呈正相关，与游离T/E比值呈负相关（均p < 0·05）。在75岁以上男性中，较高的rEDIP与较高的T和游离T相关（β = 4·02；95 % CI 0·33，7·71；p = 0·03）。按三分位和BMI联合分类的分析显示，三种膳食指数的结果相似，且似乎由BMI驱动；超重和肥胖男性通常表现出较低的SHBG、T、游离T浓度、较低的游离T/E2比值和较高的E2、游离E2。按种族分层的分析显示，白人男性的发现反映了总体样本，其他种族组无显著关联，例外的是黑人男性中rEDIP与较低游离E2相关，亚洲男性中HEI-2020与较低游离T/E2比值相关。
*系统综述结果*：检索后共纳入21项研究，其中4项可纳入荟萃分析，但样本量太小无法进行有意义的单个生物标志物荟萃分析。质量评估显示2项研究为高质量、13项为中等质量、6项为低质量。20项研究采用横断面方法，1项为临床/喂养研究。大多数研究（67 %）在美国以外进行，地域涵盖欧洲、亚洲、非洲和澳大利亚。参与者年龄范围为6至82岁，两项研究纳入儿童（6-11岁）和青少年（12-19岁），其余均为≥18岁成人。样本量从临床研究的89人到人群研究的208677人不等。人群研究通过FFQ和24小时回忆评估膳食模式，临床研究使用3天膳食记录。
11项研究考察了SHBG，其中5项报告较高摄入健康膳食模式（包括替代HEI、DASH、谨慎和素食模式）与较高SHBG水平相关。不健康模式（n 4），包括西方膳食模式、膳食炎症指数、膳食酸负荷和睾酮相关膳食模式，均具有高红肉/加工肉和加工碳水化合物丰富食物、低水果蔬菜的特征，与SHBG浓度无显著关联。其余2项研究发现膳食炎症指数与儿童和青少年SHBG无关联。总体而言，较健康的膳食模式通常与较高SHBG浓度相关，而不健康膳食模式与SHBG几乎没有关联证据。
在考察膳食模式与总T关联的21项研究中，10项报告健康膳食模式较高摄入者T水平升高（n 4）或不健康模式较高摄入者T较低（n 6）。9项研究报告任何膳食模式与T水平均无关联。2项研究报告的结果与其他研究中相同膳食模式的趋势不一致，显示素食者T水平低于杂食者，或在一项同时报告素食样膳食模式较高摄入者T水平较高的研究中，西方模式较高摄入者T水平较高。21项研究中的8项考察了游离T水平，结果不一：5项显示膳食与游离T无关联、不健康膳食模式较高摄入者游离T较低或较高；其余3项分别显示纯素、鱼或禽肉膳食模式较高摄入者总T较高但同一研究中游离T较低、较高膳食酸负荷模式与总T无关联但游离T较高、较高膳食炎症指数与游离T无关联但总T较低。总体而言，健康膳食模式通常与较高的总睾酮浓度相关。
17项研究考察了膳食模式与E2的关联，其中11项显示膳食模式（健康、不健康或传统纳米比亚膳食模式）与总E2水平无关联。在报告关联的6项研究中，3项显示较高摄入西方膳食模式或丹麦传统膳食模式与较高E2水平相关。与这些发现一致，一项临床研究报告食用传统南非膳食的黑人男性E2水平高于食用西方膳食的黑人男性，两项横断面研究报告素食者血浆E2水平低于杂食者且素食者粪便中E2排泄较高。仅一项研究考察了游离E2水平，发现HEI与较低游离E2相关。总体而言，健康膳食模式与男性较低的E2和游离E2水平相关。
**讨论与结论**
研究人员评估了美国老年男性队列（MrOS）中膳食模式与性类固醇激素浓度的关系，并通过全面的系统文献综述进行了总结。在MrOS中，较高依从抗炎或低胰岛素膳食模式与T和游离T水平升高相关，而较高依从美国膳食指南（通过HEI-2020评估）与E2和游离E2浓度升高及游离T/E2比值降低相关。系统综述的发现显示，较高摄入多种健康膳食模式与SHBG浓度升高相关，并可能增加总T水平，但与游离T水平关联不强。此外，健康膳食模式与较低E2水平相关。多数研究中纳入的健康膳食模式包括地中海膳食、DASH、替代HEI-2010、素食、纯素或谨慎膳食，而不健康膳食模式包括西方膳食、膳食炎症指数或杂食膳食。
MrOS队列中基于低炎症或低胰岛素潜能的较高质量膳食与老年男性较高T水平相关的发现，与系统综述中健康膳食模式与男性较高T水平相关的发现一致。相反，这些膳食模式与SHBG无关联或HEI-2020较高与E2较高相关的发现与综述发现不一致。在系统综述中，仅一项研究直接考察了HEI，发现较高HEI与总E2、总T或游离T无关联，但与较低游离E2和较高SHBG相关，这与系统综述的总体发现一致。然而，其他健康膳食模式（如替代HEI、DASH或地中海膳食）与HEI呈强正相关，显示出一致的结果，表明较高依从这些健康膳食模式与不同年龄组男性T升高和E2降低相关。衰老与炎症和胰岛素抵抗增加相关，可能 disrupt 激素调节。健康膳食模式可能通过对肥胖（芳香化的重要部位）的有利影响降低E2产生，同时改善胰岛素敏感性和整体内分泌功能，并可能以年龄依赖的方式调节E2水平以支持最佳激素平衡。然而，为何仅在个体水平分析中HEI与老年男性较高E2水平相关仍不清楚。一种可能的解释是HEI-2020捕捉的是对美国膳食指南的整体依从性，而rEDIP和rEDIH是专门开发以反映习惯性膳食的炎症和胰岛素特性的，可能与内分泌功能更直接相关。所有17项考察膳食模式与E2关联的研究纳入的男性与MrOS队列中的男性相比主要更年轻。此外，系统综述纳入了两项儿童和青少年研究。鉴于青春期性类固醇浓度的显著生理变化，这些较年轻人群的发现应与成人分开解读。然而，排除这些研究并未实质性改变综述的总体结论。
慢性低度炎症可能通过炎症细胞因子和氧化应激抑制间质细胞类固醇生成，而胰岛素抵抗可能损害下丘脑-垂体-性腺轴功能并改变性激素生物利用度。因此，减少全身炎症和改善胰岛素敏感性的膳食模式可能有助于在衰老过程中维持睾酮浓度。尽管这些机制无法在本横断面研究中直接评估，但它们为观察到的关联提供了生物学合理性。
本研究的一个重要贡献是将一个特征明确的老年男性队列的发现与不同人群和膳食模式的证据进行了整合。尽管各研究的具体膳食指数不同，但出现了一致模式：以较多摄入植物性食物和较少摄入加工及红肉为特征的膳食模式倾向于与较高的总睾酮和较低的雌二醇浓度相关。MrOS的发现扩展了这一文献，证明专门设计以捕捉习惯性膳食炎症和胰岛素潜能的膳食模式在老年男性中显示出相似关联，而这一人群在既往研究中代表性不足。总之，这些发现支持以下假设：以较低炎症和胰岛素潜能为特征的膳食模式可能有助于在衰老过程中维持更有利的激素环境，因此代表了与男性衰老伴随的激素变化相关的可改变生活方式因素，尽管尚需前瞻性研究和随机试验来确定因果关系。
本研究优势包括用于个体水平分析的特征明确的MrOS队列、大样本量、使用验证过的膳食评估工具以及纳入多个潜在混杂因素。研究人员整合了关于MrOS中所分析相同生物标志物的全面系统综述的发现，应为未来关于膳食模式在男性循环性类固醇激素中作用的研究提供更好的方向。据研究人员所知，这是首个将炎症和胰岛素相关膳食模式的个体水平分析与男性膳食模式和循环性类固醇激素系统综述相结合的研究。然而也存在局限性。MrOS仅纳入社区居住的老年男性，将这些发现推广到不同年龄和机构居住的男性可能有问题，尽管系统综述减轻了这一局限。当前分析的研究人群仅为MrOS总研究人群的子样本（27 %），可能引入选择偏倚，但由于子样本的随机选择，这种可能性较小，重要的是，该子样本的参与者特征分布与既往考虑MrOS队列基线所有参与者的研究相似。MrOS大多数参与者为白人，可能限制结果对其他种族组的推广性。然而，系统综述纳入了所有种族背景参与者的研究。MrOS中膳食通过自我报告的膳食评估工具（FFQ）评估，使用前未经验证。然而，FFQ已被证明在膳食模式研究中具有较高准确性。游离激素浓度是计算而非直接测量的。系统综述研究中激素浓度使用多种方法测定，可能导致研究间结果差异。结果报告方式的差异使荟萃分析具有挑战性。仅确定4项研究的结果可进行荟萃分析，且由于每种生物标志物仅2至4项研究报告，无法从荟萃分析结果中得出稳健结论。
未来研究应前瞻性评估这些关联，以确定长期依从抗炎和低胰岛素膳食模式是否能减弱与年龄相关的睾酮下降并改变雌二醇浓度。纳入重复激素和膳食测量以及炎症、胰岛素信号和肥胖机制生物标志物的随机膳食干预可能有助于确定因果关系并识别将膳食模式与男性内分泌健康联系起来的生物学通路。还需要在更多样化的种族/民族人群和不同成年阶段进行研究，以确定这些关联是否因年龄或代谢状态而异。
研究结论：本研究全面综合了关于不同膳食模式与男性性类固醇激素调节的现有证据。既往研究提供了一致证据表明健康膳食模式有助于减少慢性炎症和改善胰岛素敏感性。在本研究中，研究人员观察到抗炎和低胰岛素膳食模式与老年男性更有利的性类固醇激素水平相关，可能促进更健康的衰老。不同年龄和世界各地不同人群男性的总体证据表明，多种健康膳食模式与男性E2降低和SHBG浓度升高相关，并可能增加总T水平，但这些差异与游离T水平关联不强。这些发现为设计随机对照试验以测试抗炎和低胰岛素膳食模式对不同年龄组、种族/民族和地理位置的男性循环性类固醇激素的影响提供了基础。
