BDNF 补充加剧 rs6265 携带者帕金森细胞移植后运动障碍的机制

《npj Parkinson's Disease》：Novel mechanism and genetic association of graft-induced dyskinesia in CRISPR rs6265 BDNF polymorphism rats

　　

摘要

多巴胺（DA）细胞替代疗法仍然是治疗帕金森病的有前景的方法；然而，移植引起的运动障碍（GID）的机制仍不清楚或存在争议。为了了解潜在的遗传因素，我们研究了脑源性神经营养因子（BDNF）基因中的一个单核苷酸多态性rs6265，该多态性会导致BDNF释放减少。利用CRISPR基因敲入技术，我们首次发现，移植了野生型（WT）多巴胺神经元后的帕金森病rs6265大鼠与野生型大鼠相比，会特异性地出现运动障碍。鉴于BDNF对多巴胺神经元成熟和功能的重要性，我们假设“补充”BDNF可以改善rs6265携带者的运动障碍。出乎意料的是，BDNF的补充反而加剧了运动障碍，有证据表明，未成熟的多巴胺/谷氨酸共表达表型以及/或通过一种新的机制（即囊泡协同作用）导致的过量多巴胺释放，是导致运动障碍的原因。我们的研究结果得到了临床数据的支持，并揭示了与个体遗传特征相关的新机制，这些机制在正在进行的细胞移植临床试验中需要被充分考虑。