视觉皮层α-突触核蛋白病理改变导致神经元活性改变但不损害视感知功能

《npj Parkinson's Disease》：Cortical α-synuclein pathology induces neuronal hypoactivity and circuit changes but not functional impairments in a model of early Lewy body dementia

　　

摘要

在视空间/感知功能方面，后部皮层的损伤是路易体痴呆（LBD）常见的非运动症状，与其他类型的痴呆相比，这些症状在LBD中具有相对特异性。在不同人群中，认知障碍与边缘系统和新皮层区域的α-突触核蛋白（α-syn）病理变化存在关联。然而，α-突触核蛋白病理变化在导致皮层回路功能障碍和认知障碍中的具体作用仍存在争议。我们假设在小鼠的主要视觉皮层（V1）中诱导α-突触核蛋白病理变化会损害神经元活动及视觉信息的编码，从而引发视感知障碍。为了验证这一假设，我们将预先形成的α-突触核蛋白纤维（PFF）注射到V1区域，导致类似路易体的病理变化。通过为期6个月的体内双光子（2P）钙成像技术，我们记录了第2/3层（L2/3）锥体细胞的视觉诱发电活动，并利用能够与聚集的α-突触核蛋白结合的荧光配体C05-05来量化α-突触核蛋白的病理变化。在注射后4-5个月时，我们发现PFF注射组中有更高比例的神经元对视觉刺激的反应较低，且方向选择性较弱。具有体细胞内含物的神经元活性低于周围无内含物的神经元；相反，无体细胞内含物的神经元活性增强，其活跃程度与局部α-突触核蛋白病理负荷呈正相关。通过进行连贯运动辨别任务，未观察到PFF注射小鼠的视感知能力受损。我们的研究结果表明，α-突触核蛋白病理变化会导致含有体细胞内含物的神经元活性降低，并引起局部神经元群体活动的变化，但不会损害视感知功能。这一模型反映了新皮层α-突触核蛋白病理的早期阶段，为未来研究提供了框架，有助于更好地理解不同患者的认知症状和α-突触核蛋白病理的异质性。