Phenmedipham 通过激活 AHR–NF-κB–C/EBPβ信号通路在结直肠癌中的毒性机制与临床前证据

《npj Precision Oncology》：Pollutant-induced activation of the AHR–NF-κB–C/EBPβ axis in colorectal cancer

　　

摘要

本研究确定了与AHR–NF-κB–C/EBPβ信号通路激活相关的环境污染物，并考察了这些污染物在结直肠癌（CRC）中的作用。研究人员整合了ToxCast指标和TCGA-COAD/READ RNA-seq数据，构建了一个污染物与反应关系的矩阵；随后通过SVM模型将phenmedipham选为进行机制研究的候选物质。体外实验表明，phenmedipham能够增加AHR、p-p65和C/EBPβ的表达以及促炎细胞因子的分泌，而抑制相关通路成分可减弱这些效应。体内实验中，phenmedipham增加了结肠肿瘤负荷和组织病理学损伤，但抑制该通路后这些现象得到了缓解。免疫学分析发现，phenmedipham会损害树突状细胞的激活和T细胞的效应功能。这些结果为phenmedipham能够调节炎症信号通路及肿瘤相关表型提供了临床前证据，但尚不能证实其致癌性、对CRC的风险影响或人群暴露与疾病之间的因果关系，需要进一步进行流行病学验证。