《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Neutralization and protective effectiveness of three XBB vaccines in older adults 12 months after booster
编辑推荐：
对更新版COVID-19疫苗接种后中和抗体（neutralizing antibodies）的持久性进行评估是优化老年人加强免疫策略的关键决定因素，老年人由于免疫衰老（immunosenescence）和免疫力衰减（waning immunity）仍面临重症结
对更新版COVID-19疫苗接种后中和抗体（neutralizing antibodies）的持久性进行评估是优化老年人加强免疫策略的关键决定因素，老年人由于免疫衰老（immunosenescence）和免疫力衰减（waning immunity）仍面临重症结局的高风险。研究人员此前在一个90名老年人（≥65岁）的前瞻性队列中报告了三价（Tri-XBB.1.5）、二价（Bi-Omi-XBB）或四价（Tetra-XBB.1）蛋白疫苗接种后6个月的中和应答。在本扩展随访中，研究人员对同一队列接种后12个月的中和抗体持久性、衰减动力学（decay kinetics）及针对SARS-CoV-2感染的保护效果（protective effectiveness）进行了评估。详细方法见补充材料。所有参与者在加强接种后12个月时，无论加强接种后感染状态如何，三个疫苗队列均维持可检测的中和抗体（图1a、b），几何平均滴度（geometric mean titers, GMTs）相当（所有p > 0.05）。在Tri-XBB.1.5队列中（图1a），第357天的GMT范围为313.1（XEC）至3,583.0（BA.5）。与第185天相比，除D614G外所有变异株均观察到显著下降，GMT降低倍数为BA.5 1.7倍、XBB.1.5 1.3倍、JN.1 1.6倍、KP.3 1.2倍、XEC 1.9倍。在Bi-Omi-XBB队列中（图1a），第357天GMT范围为452.6至2,047.0；BA.5（3.2倍）、XBB.1.5（2.1倍）、JN.1（1.4倍）和KP.2（1.6倍）观察到显著下降，而针对D614G、KP.3和XEC的滴度未显著下降。在Tetra-XBB.1队列中（图1a），GMT范围为338.0（XEC）至1,915.0（BA.5），除XEC外所有变异株均显著下降（1.5至4.2倍）。尽管存在这些差异，第357天三个队列间的GMT相当。在6至12个月随访期间，记录了7例确诊有症状感染和7例可能感染（基于血清学证据）。该期间的感染短暂提升了抗体滴度——尤其是针对JN.1和XEC（分别增加1.5倍和2.7倍）——但未赋予长期优势（图1b）。在感染者中，早期感染者（第22–92天）除KP.2（p = 0.091）外所有变异株均显著下降，BA.5（2.3倍）和XBB.1.5（2.2倍）降幅最大，XEC（1.4倍）降幅最小。晚期感染者（第93–185天）除JN.1和KP.3外所有变异株抗体滴度显著下降，BA.5降幅最大（2.7倍，p = 0.0029）。在6至12个月期间感染的参与者针对JN.1和XEC的抗体滴度显著升高，而针对D614G和BA.5的GMT显著下降。至第357天，所有感染组间中和抗体水平趋同，早期感染、晚期感染和6至12个月期间感染参与者间未观察到显著差异（所有比较p > 0.05），表明尽管感染时机塑造了抗体衰减或提升的轨迹，但无论突破性感染何时发生，最终体液免疫水平达到相似幅度。使用指数模型和幂律模型进行的衰减动力学分析揭示了制剂依赖性特征。Tri-XBB.1.5疫苗诱导了针对D614G最持久的应答，估计半衰期为622天，其次为JN.1（381天）和KP.2（343天），而针对XEC的衰减遵循指数动力学，半衰期仅为143天。Bi-Omi-XBB疫苗针对XBB.1.5、JN.1、KP.2、KP.3和XEC表现出最慢的衰减，半衰期分别为466、484、384、527和984天，均遵循幂律动力学。Tetra-XBB.1疫苗显示中间衰减动力学，幂律衰减下JN.1半衰期为362天、KP.2为420天、KP.3为352天、XEC为717天，而早期变异株呈指数衰减，半衰期为109至163天。在早期感染者中，所有变异株均观察到幂律衰减动力学，半衰期分别为BA.5 349天、D614G 381天、XBB.1.5 408天、KP.2 435天、KP.3 463天、JN.1 608天、XEC 1,196天。相比之下，未感染者显示幂律或指数衰减模式，新兴变异株半衰期相当，为316–527天。这一差异提示早期感染重塑了针对新兴变异株的衰减轨迹。疫苗效果分析显示，与Bi-Omi-XBB疫苗相比，Tri-XBB.1.5和Tetra-XBB.1疫苗分别显著降低确诊感染风险80%（HR = 0.20，95% CI 0.05–0.79，p = 0.022）和72%（HR = 0.28，95% CI 0.09–0.90，p = 0.032）（图1c）。包含确诊和可能感染的复合分析得出了一致结果，风险降低分别为73%（HR = 0.27，95% CI 0.11–0.67，p = 0.005）和50%（HR = 0.50，95% CI 0.23–1.09，p = 0.082）（图1d）。Kaplan–Meier分析显示三个队列间无感染生存率存在显著差异（确诊感染log-rank p = 0.024；复合结局p = 0.0064），曲线分离始于第92天并持续至随访结束。抗原制图（antigenic cartography）进一步证明从D614G到新兴变异株的抗原距离随时间逐渐缩小。在Tri-XBB.1.5队列中，缩小范围为0.2至0.6个抗原单位（antigenic units, AUs）；在Bi-Omi-XBB队列中，缩小范围为0.2至1.1 AUs，XEC收缩最显著（1.1 AUs）；在Tetra-XBB.1队列中，缩小范围为0.4至1.8 AUs，KP.3（1.2 AUs）和XEC（1.8 AUs）降幅最大。在感染者中，D614G与JN.1、KP.2、KP.3和XEC之间的抗原距离显著减小，缩小1.0至2.1 AUs，表明疫苗效价和感染均塑造了抗体广度的演化。尽管XBB.1.5 mRNA加强接种后中和抗体可持续长达12个月，但对Omicron亚变异株感染的现实世界保护效果在6个月内大幅衰减。在本研究中，研究人员提供了三种XBB蛋白疫苗在老年人中超过12个月的头对头比较，包含详细的衰减动力学和保护数据。总体而言，尽管加强接种后12个月中和抗体滴度相当，Tri-XBB.1.5疫苗相比Bi-Omi-XBB疫苗提供了更优的感染保护，提示中和滴度 alone 可能无法完全反映疫苗效果，抗体亲和力（antibody avidity）、表位特异性（epitope specificity）和Fc介导的效应功能（Fc-mediated effector functions）等因素可能有助于保护效力。这些解释为推测性的，应视为有待进一步研究的假设。Tri-XBB.1.5的优势可能归因于其更高的XBB.1.5抗原剂量和与流行株更接近的抗原匹配，可能引发功能质量更优的抗体。值得注意的是，与Bi-Omi-XBB疫苗相比，Tri-XBB.1.5和Tetra-XBB.1疫苗诱导了更高的第21天峰值滴度但针对XEC的半衰期更短。这一悖论可能由免疫印记（immune imprinting）解释，即含祖先抗原的多价疫苗优先召回交叉反应性记忆B细胞，产生快速但短暂的应答，而Bi-Omi-XBB疫苗可能部分解除免疫印记，使针对Omicron特异性表位的从头应答（de novo responses）得以发生，衰减更慢。在早期感染者中，针对后期变异株的延长半衰期提示突破性感染增强了交叉反应性抗体的持久性，尽管JN.1（2024年6月流行）与后期变异株如XEC之间的抗原距离限制了绝对交叉中和滴度。本研究存在若干局限性。第一，样本量有限限制了统计功效，特别是对感染发生率，并导致亚组风险比的置信区间较宽，需谨慎解读结果。第二，本研究聚焦于中和抗体应答，未评估细胞免疫、Fc介导的效应功能和表位作图（epitope mapping）。第三，可能感染基于血清学证据鉴定，可能引入结局错分，尽管仅使用确诊感染的敏感性分析揭示了一致的风险降低估计。第四，研究人员未进行系统性病毒学筛查或病毒测序，也未收集感染后急性期样本，无法识别致病变异株和区分抗体衰减与感染驱动的提升。此外，新出现的谱系如BA.3.2未纳入变异株检测面板，因为检测时尚未出现。总之，三种含XBB蛋白加强疫苗在老年人中诱导了至少一年的持久抗体应答，Tri-XBB.1.5疫苗可能提供更持久的保护，为面临SARS-CoV-2持续演化的老年人的加强免疫策略提供依据。
研究背景：更新版COVID-19疫苗加强接种后中和抗体的持久性是优化老年人加强免疫策略的关键决定因素。老年人由于免疫衰老和免疫力衰减，仍面临重症结局的高风险。此前研究人员在一个90名老年人（≥65岁）的前瞻性队列中报告了三价（Tri-XBB.1.5）、二价（Bi-Omi-XBB）或四价（Tetra-XBB.1）蛋白疫苗接种后6个月的中和应答，但三种XBB蛋白疫苗在12个月时的中和抗体持久性、衰减动力学和保护效果的比较数据尚缺乏。因此，研究人员对同一队列接种后12个月进行了扩展随访，评估中和抗体持久性、衰减动力学及针对SARS-CoV-2感染的保护效果。研究结论：三种含XBB蛋白加强疫苗在老年人中诱导了至少一年的持久抗体应答，尽管加强接种后12个月中和抗体滴度相当，Tri-XBB.1.5疫苗相比Bi-Omi-XBB疫苗提供了更优的感染保护，提示中和滴度 alone 可能无法完全反映疫苗效果，Tri-XBB.1.5疫苗可能为面临SARS-CoV-2持续演化的老年人的加强免疫策略提供更持久的保护。该研究发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》。重要意义在于提供了三种XBB蛋白疫苗在老年人中超过12个月的头对头比较，包含详细的衰减动力学和保护数据，为优化老年人加强免疫策略提供了依据。
关键技术方法：研究人员开展了一项前瞻性队列的扩展随访研究，样本队列来源为此前报告的90名老年人（≥65岁）前瞻性队列，受试者分别加强接种三价（Tri-XBB.1.5）、二价（Bi-Omi-XBB）或四价（Tetra-XBB.1）蛋白疫苗。主要技术方法包括：在接种后6个月（第185天）和12个月（第357天）检测针对D614G、BA.5、XBB.1.5、JN.1、KP.2、KP.3和XEC变异株的中和抗体滴度（NT50）；采用指数模型和幂律模型进行抗体衰减动力学分析；采用Kaplan–Meier分析和Cox比例风险回归模型评估疫苗效果；采用抗原制图分析抗原距离变化。
研究结果：（1）中和抗体持久性：所有参与者无论感染状态如何，三个疫苗队列在加强接种后12个月均维持可检测的中和抗体，几何平均滴度（GMTs）相当（所有p > 0.05）。各队列与第185天相比，除部分变异株外多数变异株GMT显著下降。（2）感染对 ? 抗体影响：随访期间记录7例确诊有症状感染和7例可能感染，感染短暂提升抗体滴度但未赋予长期优势；至第357天各感染组中和抗体水平趋同。（3）衰减动力学：Tri-XBB.1.5疫苗针对D614G诱导最持久应答（半衰期622天），针对XEC呈指数衰减（半衰期143天）；Bi-Omi-XBB疫苗针对XBB.1.5、JN.1、KP.2、KP.3和XEC衰减最慢（半衰期466–984天，幂律动力学）；Tetra-XBB.1疫苗显示中间衰减动力学。早期感染者所有变异株呈幂律衰减，提示早期感染重塑衰减轨迹。（4）疫苗效果：与Bi-Omi-XBB疫苗相比，Tri-XBB.1.5和Tetra-XBB.1疫苗分别显著降低确诊感染风险80%（HR = 0.20）和72%（HR = 0.28），复合分析结果一致；Kaplan–Meier分析显示三队列无感染生存率存在显著差异。（5）抗原制图：从D614G到新兴变异株的抗原距离随时间逐渐缩小，疫苗效价和感染均塑造抗体广度演化。
讨论与结论：研究人员提供了三种XBB蛋白疫苗在老年人中超过12个月的头对头比较。尽管12个月时中和抗体滴度相当，Tri-XBB.1.5疫苗相比Bi-Omi-XBB疫苗提供了更优的感染保护，提示中和滴度 alone 可能无法完全反映疫苗效果，抗体亲和力、表位特异性和Fc介导的效应功能等因素可能有助于保护效力（上述解释为推测性假设）。Tri-XBB.1.5的优势可能归因于更高的XBB.1.5抗原剂量和更接近的抗原匹配。Tri-XBB.1.5和Tetra-XBB.1疫苗诱导更高峰值滴度但针对XEC半衰期更短，可能由免疫印记解释。早期感染者针对后期变异株半衰期延长提示突破性感染增强交叉反应性抗体持久性。研究局限性包括样本量有限、未评估细胞免疫和Fc效应功能、可能感染基于血清学证据可能引入错分、未进行病毒测序及新谱系未纳入检测面板。总之，三种含XBB蛋白加强疫苗在老年人中诱导了至少一年的持久抗体应答，Tri-XBB.1.5疫苗可能提供更持久的保护，为面临SARS-CoV-2持续演化的老年人的加强免疫策略提供依据。
