转录因子 FOXO1 核转位介导细菌诱导的上皮屏障功能障碍无需转录或蛋白水解

《Nature Communications》：Non-canonical FOXO1 signaling governs epithelial barrier integrity through spatial regulation of the E-cadherin–β-catenin complex

　　

摘要

上皮屏障是对抗细菌入侵的重要防御机制，传统上认为这种防御机制是通过粘附连接处的转录或蛋白水解过程被破坏的。在这里，我们揭示了一种非典型的屏障功能障碍机制：转录因子FO XO1在无需基因转录或蛋白水解的情况下，就能介导细菌诱导的屏障功能快速丧失。利用3D微流控装置和体内小鼠模型，我们证明了细菌或脂多糖能够促使FO XO1显著地重新定位到细胞核中，并导致E-钙粘蛋白从细胞膜转移到细胞质中，从而增加上皮细胞的通透性。此外，我们发现这种刺激还会增加FO XO1与β-连环素的结合，并增强β-连环素Tyr654位点的磷酸化，这些变化伴随着β-连环素–E-钙粘蛋白复合物的解体和上皮屏障完整性的破坏。仅核内FO XO1的表达就足以再现细菌的效应并导致屏障功能丧失；而将FO XO1保留在细胞质中或特异性删除上皮细胞中的FO XO1，则可以在细菌侵袭的情况下恢复屏障功能，并保持E-钙粘蛋白和β-连环蛋白在细胞膜上的定位。这些发现表明，FO XO1–β-连环素–E-钙粘蛋白这一时空轴是一种之前未被认识到的快速响应机制，用于调控上皮屏障的完整性。