《Nature Communications》：Rescue treatment for medium vessel occlusion by intra-arterial tenecteplase: the RESCUE-TNK randomized clinical trial
编辑推荐：
对于由中血管闭塞（MeVO）所致的急性缺血性卒中患者，动脉内替奈普酶可能提供一种靶向策略以改善再通；研究人员假设，与标准治疗相比，动脉内替奈普酶可提高成功再灌注率，且安全性特征相当。本2期、前瞻性、随机、开放标签、盲法终点、多中心研究旨在评估动脉内替奈普酶对由
对于由中血管闭塞（MeVO）所致的急性缺血性卒中患者，动脉内替奈普酶可能提供一种靶向策略以改善再通；研究人员假设，与标准治疗相比，动脉内替奈普酶可提高成功再灌注率，且安全性特征相当。本2期、前瞻性、随机、开放标签、盲法终点、多中心研究旨在评估动脉内替奈普酶对由MeVO所致急性缺血性卒中患者的疗效与安全性。MeVO患者按1:1随机分配接受动脉内替奈普酶或标准治疗。主要结局为MeVO的成功再灌注。共80例患者被随机分配至替奈普酶组（n=41）或对照组（n=39）。替奈普酶组成功再灌注率达61.0%（25/41），对照组为28.2%（11/39）（未校正比值比3.98，95%CI 1.56~10.16；P=0.004）。替奈普酶组与对照组24 h内症状性颅内出血发生率相似。本研究表明，与标准治疗相比，动脉内替奈普酶显著提高了成功再灌注的概率，且在该卒中人群中安全性特征相当。（由沈阳市科技项目和医院发起基金资助；ClinicalTrials.gov注册号：NCT05657470）
**研究背景**
急性缺血性卒中（AIS）治疗的核心在于实现快速再灌注。尽管血管内治疗（EVT）是大血管闭塞（LVO）的标准疗法，但中血管闭塞（MeVO）的最佳治疗策略迄今仍不明确。MeVO通常指大脑中动脉M2-3段、大脑前动脉A1-3段、大脑后动脉P1-3段、小脑前下动脉、小脑后下动脉或小脑上动脉段的闭塞，约占AIS的25%~40%。MeVO可为原发性孤立闭塞，也可为来自更近端血栓的继发性栓塞，后者可自发发生，也可由EVT或静脉溶栓（IVT）所致。尽管动脉闭塞部位更远端、梗死体积相对较小，但MeVO患者预后可能较差，尤其是原发性M2-3、A1、P1段MeVO患者，以及继发性MeVO（包括EVT背景下新区域栓塞和远端区域栓塞）患者。
目前MeVO的治疗管理面临临床挑战，现有证据存在矛盾。部分研究提示EVT对MeVO可能有益且安全性可接受，但另一些研究报告颅内出血风险较高。值得注意的是，近期三项随机试验未能确立EVT优于标准内科治疗的明确优势，尽管最近一项试验报告了积极信号。在临床实践中，神经介入医师更倾向于对不适合IVT的患者施行EVT。因此，MeVO的治疗策略因IVT适用性、中心特定方案和术者偏好而异。局部溶栓的疗效最初得到PROACT II试验的支持。在该试验44例孤立性M2闭塞患者的亚组分析中，动脉内尿激酶原显著提高了部分或完全再灌注率。类似地，另一项研究证实了该方法的效力，表明补救性动脉内尿激酶可改善EVT失败或不完全后的再灌注。
作为最新一代溶栓药物，替奈普酶在桥接EVT的大血管闭塞患者中被发现与阿替普酶相比具有更高的再灌注率和更好的功能结局，尽管近期研究中动脉内替奈普酶在LVO患者成功再灌注后的获益存在争议。研究人员假设，在被认为不适合机械取栓的MeVO患者中（包括原发性MeVO患者，以及继发性MeVO患者，包括EVT或IVT背景下新区域和远端区域栓塞），与标准内科管理相比，动脉内替奈普酶可提高再灌注率从而改善临床结局。因此，本研究的目的是探究该治疗策略的安全性和有效性。
**研究方法**
RESCUE-TNK为一项在中国开展的2期、前瞻性、随机、开放标签、盲法终点、多中心研究。研究在6个中心开展，纳入年龄≥18岁、经首次数字减影血管造影（DSA）诊断为由原发性MeVO所致的AIS患者，或经局部研究者判定的EVT后继发性MeVO患者。所有参与者卒中前改良Rankin量表（mRS）评分≤2，基线CT阿尔伯塔卒中项目早期CT评分（ASPECTS）≥6，并签署书面知情同意。随机化在血管造影确认MeVO后立即进行（原发性MeVO）或在近端LVO的EVT完成后检测到新远端栓塞时立即进行（继发性MeVO）。随机化采用动态最小化法，按中心分层，通过中央网络程序生成分配序列。最小化算法平衡以下基线因素：年龄（<65岁 vs ≥65岁）和基线美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分（<15 vs ≥15）。研究团队成员包括确定90天结局的受训评估者，均对治疗分组不知情。
试验组经微导管在闭塞部位近端行动脉内替奈普酶输注20~30 min。微导管在透视引导下推进至尽可能安全接近闭塞部位处，不穿越或破坏血栓。输注开始后20 min暂时停止替奈普酶，此时通过DSA判定患者再灌注状态。20 min时成功再灌注定义为eTICI≥2b67。若eTICI<2b67，替奈普酶继续额外输注10 min（共30 min）。根据是否进行静脉溶栓或补救性球囊血管成形术和/或支架置入，给予不同剂量的动脉内替奈普酶：方案A（无IVT、无血管成形术/支架置入）：0.3 mg/min×20 min=6 mg；若20 min无再灌注，继续至30 min总计=9 mg。方案B（IVT或血管成形术/支架置入，但非两者兼有）：0.25 mg/min×20 min=5 mg；最多30 min=7.5 mg。方案C（同时有IVT和血管成形术/支架置入）：0.2 mg/min×20 min=4 mg；最多30 min=6 mg。对照组仅行DSA，基线时行DSA并在首次DSA后30 min重复（以匹配替奈普酶组最长输注时间）。两组患者均按指南给予标准治疗。
主要疗效终点为MeVO成功再灌注，定义为闭塞MeVO动脉供血区eTICI评分2b67-3。eTICI相对于闭塞MeVO动脉的初始灌注缺损进行分级，而非相对于整个大脑中动脉 territory。次要疗效终点包括：（1）90天mRS 0-1比例；（2）90天mRS 0-2比例；（3）90天mRS分布；（4）早期神经功能改善（ENI）发生率，定义为24 h内NIHSS评分下降≥4分；（5）24 h NIHSS较基线的变化。主要安全终点为24 h内症状性颅内出血（sICH），定义为因颅内出血导致NIHSS评分增加≥4分。次要安全终点包括24 h内脑实质血肿1型和2型（PH1和PH2）、24 h内所有严重不良事件、7天内或住院期间全因死亡，以及90天内复发性卒中、心血管事件、其他血管事件和死亡。
**研究结果**
**患者特征**
2023年3月至2025年6月，共纳入80例患者并随机分配至替奈普酶组（n=41）或对照组（n=39），构成意向治疗（ITT）人群。ITT分析中无患者被排除。主要ITT分析中，中位（IQR）年龄为67.0（58.8~72.0）岁，54例（67.5%）为男性。中位（IQR）NIHSS为13.5（10.0~17.0）。闭塞为原发性者占47.5%，继发性者占52.5%。受累 territory最常见为大脑中动脉M2段（50.0%），其次为M3段（21.3%）。除替奈普酶组当前饮酒者和吸烟者较少、对照组替罗非班使用频率较高外，治疗组间基线特征均衡良好。符合方案（PP）人群（n=70）排除了10例患者（7例因使用装置行EVT，3例因接受动脉内阿替普酶）。替奈普酶中位剂量为6 mg（5.75~6），更多患者（31/40）接受0.3 mg/min替奈普酶。
**主要和次要临床结局**
主要结局方面，替奈普酶组成功MeVO再灌注比例为61.0%（25/41），对照组为28.2%（11/39）（未校正OR 3.98，95%CI 1.56~10.16；P=0.004；校正OR [aOR] 3.81，95%CI 1.29~11.20；P=0.015）。PP分析中观察到相似结果（OR 3.36，95%CI 1.25~9.06；P=0.017；aOR 3.28，95%CI 1.08~9.99；P=0.036）。
所有次要结局，包括极好功能结局（mRS 0-1）、良好功能结局（mRS 0-2）、序数mRS分布、早期神经功能改善和NIHSS变化，均预设为探索性终点。90天时，两组中位mRS均为3。替奈普酶组极好结局率在数值上高于对照组但无统计学显著性（34.1% vs 20.5%，OR 2.01，95%CI 0.73~5.52）。ITT分析中，两组间次要结局无差异。PP分析获得相似结果。
**安全性结局**
安全性分析在ITT人群中进行，因为所有随机患者至少接受了诊断性DSA，安全性观察窗口前无治疗退出。主要安全结局方面，替奈普酶组24 h内sICH比例为2.4%（1/41），对照组为5.1%（2/39）（OR 0.46，95%CI 0.04~5.32；P=0.536；aOR 1.72，95%CI 0.11~27.65；P=0.703）。接受不同剂量替奈普酶的患者间sICH无差异。两组间次要安全结局无统计学显著差异。PP分析获得相似结果。
**主要结局的亚组分析**
预设亚组分析显示，基于年龄、性别、MeVO类型、就诊时NIHSS评分、从发病到随机化时间、静脉溶栓使用、卒中 territory和卒中病因，两组间达到主要终点的可能性无治疗效应修饰证据。达到eTICI 2c/3的患者（n=29）90天mRS 0-2率在数值上高于eTICI 2b67患者（58.6% vs 33.3%），但该分析把握度不足。M2闭塞的详细解剖分层显示，优势、非优势和共优势血管分布在治疗组间无显著差异。这些把握度不足的分析无法就同质治疗效应得出确证性结论，仅提供对潜在反应模式变异性的探索性见解。PP分析集获得相似结果。
**讨论与结论**
本2期、研究者发起的、多中心、随机试验评估了动脉内替奈普酶给药对由MeVO所致AIS患者的疗效和安全性。结果表明，辅助性动脉内替奈普酶与常规治疗相比改善了MeVO的成功再灌注，且未增加症状性颅内出血。替奈普酶组极好功能结局比例在数值上高于对照组。所有次要临床结局分析均把握度不足；宽置信区间排除了对功能获益的任何确切结论。本研究主要设计为评估血管造影再灌注和安全性，而非检测临床结局差异。
既往研究主要探讨EVT对MeVO患者的治疗效果，结果显示了潜在获益，但颅内出血风险增加。然而，近期随机对照试验未能证实EVT的获益。很少有研究关注动脉内溶栓对MeVO患者的效果。ALLY前瞻性单臂研究评估了EVT后不完全再灌注的LVO患者使用最多4.5 mg动脉内替奈普酶的效果，显示部分患者再灌注评分改善。在本试验中，研究人员探究了动脉内替奈普酶对原发性和继发性MeVO患者再灌注结局的影响。本研究从根本上侧重于解决MeVO相关AIS未被满足的治疗需求，而非仅仅评估动脉内替奈普酶的安全性。结果表明，该治疗策略显著提高了MeVO再灌注率，无论MeVO为原发性还是继发性。本研究结果与既往研究EVT后动脉内溶栓用于LVO的试验一致，包括ANGEL-TNK、POST-TNK和ATTENTION-IA试验。虽然那些试验主要关注LVO，但也纳入了继发性中血管闭塞患者（新区域栓塞）。其亚组荟萃分析提示远端闭塞的潜在获益，与本研究发现一致。最近报道的TECNO试验也支持动脉内替奈普酶在MeVO中的安全性。值得注意的是，本研究人群与已发表的MeVO EVT试验（如ESCAPE-MeVO和DISTAL）存在实质性差异：研究人员基线中位NIHSS评分（13.5，IQR 10.0~17.0）几乎是ESCAPE-MeVO和DISTAL中观察到的6~8的两倍，且本研究队列相对年轻（中位年龄67.0岁），而上述试验中位年龄70+岁。这反映本试验纳入的是因远端解剖或禁忌证而不适合EVT的患者，而ESCAPE-MeVO和DISTAL聚焦于基线缺损较轻的EVT适用患者。因此，与EVT适用的MeVO队列直接比较可能不恰当。本研究发现与最近报道的ORIENTAL-MeVO试验更为一致，后者同样纳入了较高严重程度的MeVO患者，显示EVT优于内科管理。综合来看，动脉内替奈普酶可能为不适合EVT的重度MeVO患者提供一种替代再灌注策略。这一发现具有生物学合理性，并得到既往研究的支持，后者表明动脉内溶栓可增加LVO再灌注，因为局部溶栓较全身溶栓可能具有增强效应。
此外，接受动脉内替奈普酶的患者极好功能结局比例在数值上高于对照组（34.1% vs 20.5%）。潜在获益可能归因于高再灌注率，因为再灌注与极好功能结局密切相关。替奈普酶组未观察到较高的早期神经功能改善率似乎有些出乎意料，因为成功的早期再灌注通常预期会导致NIHSS评分更显著下降。一种合理解释在于本2期试验样本量有限或血管内再灌注后神经功能恢复延迟。或者，这些发现可能强调再灌注在决定长期功能临床结局中的重要性。再灌注未转化为功能改善可能归因于两个因素：（1）样本量小导致临床终点把握度不足；（2）治疗时间窗相对较晚（中位发病至随机化时间>6.5 h）。
本试验中未观察到安全性担忧。较低的症状性颅内出血率可能与研究人员根据EVT操作技术调整替奈普酶剂量有关（例如，对血管成形术和/或支架置入使用较低剂量，因为预期同时使用抗血小板药物），并且还根据对照血管造影结果限制替奈普酶剂量。尽管观察到动脉内替罗非班联合替奈普酶的安全信号，但鉴于样本量小、置信区间宽以及用于远端闭塞的临床前和临床数据有限，本试验中该联合方案表面上的安全性应谨慎解读。因此，未来研究应预设更严格的抗血小板方案。
本试验的主要优势在于，据研究人员所知，这是首次在随机试验中探究动脉内溶栓对MeVO患者的获益。这些结果显示了该策略在该人群中的前景，为未来针对不适合EVT或未尝试或EVT未成功的MeVO患者开展更大规模动脉内溶栓治疗试验奠定了重要基础，同时也为临床试验设计提供了宝贵指导，尤其鉴于近期EVT在相似患者中的阴性发现。然而，应承认若干局限性。第一，由于无法获得替奈普酶安慰剂，试验采用开放标签设计；然而，结局评估由对治疗分配不知情的临床医师进行。第二，动脉内替奈普酶的最佳剂量和输注持续时间需进一步研究。根据IVT和血管成形术/支架置入调整剂量引入了异质性；然而，低剂量组患者数量少（n=5和n=4）妨碍了任何剂量-反应的确定性分析。第三，本2期试验主要设计为评估动脉内替奈普酶在MeVO背景下的安全性和可行性，以血管造影再灌注为主要疗效终点。研究未把握度检测临床结局差异，样本量有限（包括原发性和继发性MeVO）妨碍了确定性结论。因此，观察到的功能结局数值改善应视为假设生成性而非确定性。此外，三个中心纳入了92.5%的患者。然而，主要结局的治疗效应在各中心间保持一致。第四，MeVO中主要结局（eTICI）存在固有测量不精确性，因为分母（闭塞动脉的完整灌注 territory）无法直接可视化。然而，观察到的较大治疗效应（OR 3.98）使得仅用错误分类解释研究发现的可能性不大。未来研究可考虑额外报告靶闭塞病变的再通。第五，本试验中大多数患者在相对较晚的时间窗接受治疗，中位发病至随机化时间>6.5 h。这一模式可能反映真实世界工作流程，即MeVO常在初步评估后被发现，某些情况下在近端大血管闭塞EVT后被发现。晚期就诊可能降低了良好功能结局的绝对率，并限制了结果对早期时间窗就诊患者的直接普适性。第六，PP分析排除10例患者（12.5%）是一项局限性；然而，主要ITT分析保留了所有随机患者并显示一致结果。最后，仅纳入中国参与者可能限制研究发现的普适性，强调需要在更多样化人群中验证。
综上所述，在由MeVO所致的AIS患者中，与标准治疗相比，动脉内替奈普酶给药显著提高了MeVO再灌注概率，且安全性特征相当。极好功能结局概率在数值上较高可能提示其作为有前景策略的潜力。
