《Emerging Microbes & Infections》：Nationwide clinical–genomic epidemiology of listeriosis in Taiwan, 2018–2025: disease manifestations in relation to clonal background
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李斯特菌病（listeriosis）是一种罕见但严重的食源性感染，然而将病原体基因组学与临床表现相关联的全国性数据仍然有限。研究人员分析了2018–2025年间通过台湾地区全国监测体系报告的1,252例实验室确诊的有症状李斯特菌病病例，并对每例病例相应的临床单
李斯特菌病（listeriosis）是一种罕见但严重的食源性感染，然而将病原体基因组学与临床表现相关联的全国性数据仍然有限。研究人员分析了2018–2025年间通过台湾地区全国监测体系报告的1,252例实验室确诊的有症状李斯特菌病病例，并对每例病例相应的临床单增李斯特菌（Listeria monocytogenes）分离株进行了全基因组测序（whole-genome sequencing, WGS）。年平均发病率为每1,000,000人年6.68例，30天全因死亡率为11.4%。发病率呈现年龄依赖的性别模式，在15–44岁女性中较高，并在高龄阶段转变为男性占优。在排除已记录的母婴病例后，15–44岁女性的发病优势依然存在（男女发病率比值（incidence rate ratio, IRR），0.57；95%置信区间（confidence interval, CI），0.36–0.89）。克隆复合群87（clonal complex 87, CC87）为主要CC（35.9%），而CC1和CC2与中欧神经系统（central nervous system, CNS）感染的高比值比（odds ratio, OR）相关。李斯特菌致病岛4（Listeria pathogenicity island 4, LIPI-4）主要存在于CC87中，且LIPI-4阳性分离株显示出较低的CNS感染比值比；然而，该关联无法与克隆背景相分离。更广泛地说，大多数致病岛、毒力基因及其等位基因与疾病表现的关联无法与其所处的克隆背景相分离，且所有可估计的关联在CC调整后均不再显著。这项全国性临床–基因组研究刻画了台湾地区李斯特菌病的当代疾病负担，并强调克隆背景是解读毒力标志物与疾病表现之间关联的关键语境。
研究背景与问题提出
单增李斯特菌（Listeria monocytogenes）是可跨越肠道、血脑及胎盘屏障的食源性兼性胞内病原体，引发败血症、中枢神经系统（central nervous system, CNS）感染及母婴疾病，虽罕见但病死率高。台湾自2018年1月起将其列为法定传染病，但既往仅覆盖2014至2019年的研究受限于短观察期，难以阐明长期疾病负担与流行规律。此外，毒力基因及致病岛常嵌入特定谱系，基因型–表型关联可能同时反映标志物及其所属谱系的效应。在台湾，克隆复合群87（clonal complex 87, CC87）为主要流行株且常携带李斯特菌致病岛4（Listeria pathogenicity island 4, LIPI-4），而LIPI-4最初在CC4中被证实具有神经和胎盘趋向性；在CC87占主导的背景下，其独立贡献能否与克隆背景分离尚属未知。因此，整合长期全国监测与基因组数据解析疾病规律及毒力标志物的真实意义十分必要。
研究开展、核心结论与重要意义
研究人员分析了2018至2025年间台湾法定监测中的有症状病例及临床分离株基因组数据，旨在明确发病率、死亡率、人口与地理分布及克隆结构与疾病表现的关联。核心结论为：李斯特菌病存在年龄依赖的性别差异和地理聚集；CC1、CC2与CNS感染风险升高相关；绝大多数毒力标志物与疾病表现的关联无法独立于克隆背景，在CC调整后均不显著。研究强调解读毒力标志物须置于谱系特异性基因组背景中。
关键技术与方法
样本来源于2018至2025年上报至台湾全国传染病通报系统（National Notifiable Disease Surveillance System, NIDSS）的1,252例确诊有症状病例。关键技术包括：全基因组测序（whole-genome sequencing, WGS），2018至2024年采用Illumina MiSeq，2025年采用Oxford Nanopore Technologies (ONT) MinION；Kraken2鉴定物种，多位点序列分型（multilocus sequence typing, MLST）确定序列型（sequence type, ST）及克隆复合群（clonal complex, CC）；2,173位点核心基因组MLST（core-genome MLST, cgMLST）分析遗传相关性；ABRicate鉴定LIPI、毒力基因及等位基因；Firth逻辑回归评估关联并在CC调整后检验独立性。
研究结果
病例特征与临床结局
1,252例以败血症/菌血症为主，包括CNS感染、局灶感染和母婴感染。中位年龄69岁，30天全因死亡率11.4%，类别间死亡率无显著差异。母婴病例更年轻且女性比例高。
发病率地理变异
年均发病率6.68/1,000,000人年。调整后新竹县、台中市、桃园市发病率高于其他。
年龄与性别模式
15至44岁女性高于男性，45岁后逆转。排除母婴后女性优势持续，男女发病率比值（incidence rate ratio, IRR）0.57。
群体结构与耐药
CC87占35.9%，其次为CC19、CC5。cgMLST显示群体高度结构化，不同CC间差异>800等位基因。所有菌株携带fosX，tet(M)多见于CC87。
克隆复合群与疾病
与CC19相比，CC1、CC2、CC5与CNS感染风险升高相关（比值比（odds ratio, OR）分别为3.92、4.76、2.23）；CC2、CC5与菌血症风险降低相关。敏感性分析中CC1、CC2仍显著，CC5不显著。
致病岛与疾病
LIPI-1的5型和8型与CNS感染相关，分别仅见于CC1、CC2。LIPI-3阳性CNS风险更高。LIPI-4阳性CNS风险低，但98.6%属CC87。
毒力标志物与疾病
536个对比产生2,144个关联，197个名义显著，主要关于CNS。结局内校正后60个显著，全局校正后零保留。162个无法与CC分离，35个可估计者经CC调整后均不显著。
讨论与结论
讨论指出，发病率与欧盟/新西兰相近，死亡率低于台湾既往医院研究，但为全国固定时间全因死亡率。育龄女性优势持续但妊娠状态未系统记录。CC1、CC2与CNS感染关联支持高毒力谱系报道，但LIPI-4与CNS低风险关联依赖CC87背景。大多数标志物–疾病关联反映克隆结构，且仅凭基因组相似性不足以确认暴发。
结论：这项研究刻画了台湾李斯特菌病当代流行病学与群体结构，证实疾病表现因克隆背景而异。LIPI-4主要存在于CC87，其与CNS低风险关联无法与该克隆背景分离。大多数毒力标志物关联无法独立于CC估计，CC调整后无一显著。这些发现强调毒力相关位点应解读于谱系特异性基因组语境中。
