《Expert Review of Vaccines》：Association of the publicly funded two-dose varicella vaccine policy with varicella incidence in Shanghai: an interrupted time series study
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背景：两剂水痘疫苗（VarV）程序尚未纳入中国国家免疫规划。上海市是首个于2018年实施公费两剂VarV政策的省级地区。该研究评估了该政策对上海市水痘发病率的影响。方法：采用间断时间序列（ITS）设计，对上海市两个可比区的水痘监测数据进行分析，并进一步开展反事
背景：两剂水痘疫苗（VarV）程序尚未纳入中国国家免疫规划。上海市是首个于2018年实施公费两剂VarV政策的省级地区。该研究评估了该政策对上海市水痘发病率的影响。方法：采用间断时间序列（ITS）设计，对上海市两个可比区的水痘监测数据进行分析，并进一步开展反事实分析和年龄分层分析。结果：2012—2024年共报告26,241例水痘病例。上海市总体年龄标化水痘发病率由104.8例/10万人年降至74.0例/10万人年（RR=0.75，p<0.001）。2023—2024年水痘发病率呈现回升趋势（p=0.024）。反事实模型估计发病减少52.1%。年龄标化月发病率显示政策实施后即时下降11.09例/10万人，但差异无统计学意义（p=0.053），随后每月额外下降0.75例/10万人（p<0.001）。年龄分层分析显示，0~4岁和5~9岁儿童水痘发病率出现即时下降，且所有年龄组均呈显著长期下降趋势（各p<0.001）。结论：2018年政策实施后，上海市水痘发病率大幅下降并呈持续下降趋势。研究结果支持中国优化VarV策略。
研究背景与问题 水痘是由水痘-带状疱疹病毒（VZV）引起的急性发热性传染病，典型表现为全身性丘疹和瘙痒性水疱疹，主要累及儿童，可导致肺炎、脑炎甚至死亡等严重并发症。据世界卫生组织（WHO）全球估计，每年约有1.4亿新发水痘病例，其中近420万例出现严重并发症、4200例死亡。2006—2022年中国共报告11,990起暴发疫情和354,082例病例，水痘仍是重要公共卫生挑战。VarV被认为是最有效的防控干预措施，中国于1998年引入自费水痘疫苗接种。然而，尽管儿童单剂VarV接种率较高，中小学校水痘暴发仍持续发生；WHO指出单剂程序下的持续暴发可能归因于免疫力衰减和继发性疫苗失败。中国水痘暴发中56.5%~83.3%的病例曾接种过一剂VarV，而两剂VarV程序对全严重程度水痘的保护力接近95%，并可显著减少突破性感染。WHO建议水痘负担重且接种覆盖率超过80%的国家考虑将水痘疫苗纳入国家免疫规划（NIP）。截至2024年，已有47个国家将水痘疫苗纳入NIP，美国、德国、日本等国报告常规儿童免疫后水痘相关住院和死亡显著下降。但中国尚未将VarV纳入NIP，接种政策由各省根据当地流行病学和经济状况确定，导致接种策略存在显著地区差异。上海是中国最早采用扩大VarV程序的地区之一，于2018年8月实施免费两剂VarV程序，分别在12月龄和4岁接种。中国关于水痘疫苗接种的研究已从描述性流行病学分析逐步扩展到两剂VarV策略评价，但省级层面的大规模VarV干预严格评估仍有限，尤其是采用ITS等准实验方法的研究。ITS被认为是在非随机环境中评价公共卫生干预的稳健方法。研究人员假设实施公费两剂VarV政策与发病率即时下降相关。上海作为中国首个实施免费两剂水痘疫苗接种策略的省级地区，已实施7年，为研究该政策对水痘发病率的影响提供了理想环境。因此，该研究旨在采用ITS设计评估上海市公费两剂VarV政策对水痘发病率的影响，重点关注政策实施后的即时水平变化和长期趋势。
研究方法 该研究采用方便抽样方法，选取上海市一个城区（徐汇区）和一个郊区（奉贤区）作为研究现场，两区常住人口规模和儿童年龄结构具有可比性。上海市自1999年起提供自愿自费单剂水痘疫苗接种；自2013年起实施学校及托幼机构暴发驱动的水痘暴露后预防；2017年11月推荐两剂程序（12月龄和4岁）；2018年8月VarV正式纳入上海市免疫规划，两剂均免费提供，2014年8月1日及以后出生的儿童有资格获得一剂免费补种以完成两剂程序。研究期间（2012—2023年出生队列）上海市儿童首剂VarV覆盖率在各出生队列为88.0%~98.0%，达到推荐年龄儿童的第二剂覆盖率平均为85.7%。自2005年起水痘纳入上海市法定传染病监测系统，医生须在24小时内将临床诊断病例报告至国家法定传染病报告系统（NIDRS）。研究首先比较公费两剂VarV政策实施前后的水痘发病率，随后采用ITS设计正式评估2012—2024年政策变化与居民水痘发病率之间的关联，以政策实施日期作为干预时间点。
主要关键技术方法 研究人员采用方便抽样选取上海市徐汇区和奉贤区作为研究现场，水痘病例记录来源于NIDRS，人口数据来源于两区疾病预防控制中心（CDC）生命统计部门，研究时段为2012年1月1日至2024年12月31日。采用含季节性调整和一阶自回归项的间断时间序列（ITS）分段回归模型，以年龄标化月发病率为主要结局，参数采用普通最小二乘法（OLS）估计，残差自相关采用Breusch-Godfrey LM检验和Ljung-Box检验诊断，Durbin-Watson检验作为参考，统计推断基于Newey-West稳健标准误。通过将干预前趋势和季节性外推至干预后时期开展反事实分析。采用Mann-Kendall趋势检验评估政策实施前后发病率时间趋势，采用Poisson回归估计率比（RR）及95%置信区间，并按年龄组分别拟合，纳入政策时期与年龄组的交互项检验政策效应是否因年龄组而异。敏感性分析采用粗月发病率并对季节性、COVID-19大流行时期和滞后阶数进行额外调整，所有分析在R 4.5.2版本中完成。
研究结果 3.1 报告水痘病例特征：2012—2024年两个研究区共报告26,241例水痘病例，病例中位年龄为16.5岁（IQR 8.8~26.9），52.5%为男性。政策实施后中位年龄由14.0岁增至20.0岁（p<0.001）；0~9岁病例比例由37.3%降至20.0%，≥20岁病例比例由35.2%升至50.0%；季节和地理分布亦发生显著变化（均p<0.001），性别分布无变化（p=0.507）。3.2 政策实施前后水痘发病率：政策实施后上海市总体年龄标化水痘发病率由104.8例/10万人年降至74.0例/10万人年（RR=0.75，p<0.001）。0~4岁（RR=0.45）、5~9岁（RR=0.38）和10~14岁（RR=0.74）儿童发病率显著下降（p<0.001）；15~19岁人群发病率显著上升（RR=1.19，p<0.001），≥20岁人群无显著变化（RR=0.98，p=0.323）。趋势分析显示政策实施前水痘发病率呈显著上升趋势（Sen斜率=0.545，p=0.001），政策实施后呈显著下降趋势（Sen斜率=?0.647，p<0.001）。月热图显示明显季节性，政策实施前后高峰均出现在10—12月和5—6月，政策变化后各季节总体发病率均下降。3.3 ITS分析：以年龄标化月发病率分析，分段回归模型显示即时下降11.09例/10万人（95% CI ?22.24~0.06；p=0.053），差异无统计学意义，随后每月额外下降0.75例/10万人（p<0.001）。基于政策前线性趋势，反事实分析估计若无政策实施，2018年8月至2024年12月预期平均月发病率为154.68例/10万人；政策实施后观察到的发病率为74.02例/10万人，相对减少52.1%（p<0.001），平均每月减少73.41例（范围2.38~177.59）。年龄分层ITS分析显示政策短期效应存在显著异质性：0~4岁（?286.09例/10万人；p<0.001）、5~9岁（?544.88例/10万人；p<0.001）和10~14岁（?19.50例/10万人；p<0.001）儿童发病率即时显著下降；15~19岁青少年（132.95例/10万人；p<0.001）和≥20岁成人（2.53例/10万人；p<0.001）发病率短期显著上升。政策后斜率变化显示所有年龄组发病率均显著下降（p<0.001），5~9岁儿童降幅最大（β1+β3=?21.46例/10万人/月；95% CI ?32.37~?22.00）。随访结束时累积绝对减少量（每10万人）为0~4岁511.30（95% CI 308.20~696.13）、5~9岁1980.27（95% CI 1331.71~2613.96）、10~14岁637.43（95% CI 222.00~1038.58）、≥20岁55.33（95% CI 35.75~71.25）；15~19岁青少年累积减少189.56例/10万人（95% CI ?4.22~375.14；p=0.062），未达统计学显著性。3.4 敏感性分析：采用粗发病率在不同模型设定下检验，除将COVID-19时期作为独立段的分段模型外，所有模型均显示水痘发病率显著下降（均p<0.05），效应估计范围为每月?0.60~?1.15例/10万人；分段模型效应估计无统计学意义（?0.11；95% CI ?0.29~0.07；p=0.249）。lag0模型存在明显残差自相关（Durbin-Watson=0.794；Breusch-Godfrey p<0.001；Ljung-Box p<0.001）。
讨论与结论 讨论部分指出，采用ITS设计的研究表明上海市2018年公费两剂VarV政策实施与水痘发病率下降相关，年龄标化月发病率即时下降无统计学意义，随后每月显著下降0.75例/10万人，反事实模型估计平均每月减少73.41例水痘病例，为支持中国优化水痘疫苗接种策略提供了实证依据。研究认为公费两剂程序可能降低短期疾病负担，并通过持续改善群体免疫改变传播动力学；既往研究显示单剂VarV保护力有限，可能不足以完全阻断高接触环境中的传播链，中国和其他国家证据一致表明两剂VarV程序具有人群层面优势。美国、德国等国报告引入两剂VarV程序后水痘发病率下降50%~90%。尽管研究支持两剂VarV政策的积极公共卫生关联，其成本效益、成本效用和财务可持续性仍需进一步评估，研究结果可为全国推广水痘疫苗接种规划提供真实世界数据，尤其应关注不同社会经济发展水平地区的差异化投入产出比。年龄分层分析显示0~9岁儿童短期和长期发病率降幅最大，尤其5~9岁，与两剂VarV政策在目标人群中的直接保护关联一致；10~19岁较大儿童和青少年短期发病率上升可能反映自然传播周期中断后的流行病学转变，而非该年龄组水痘风险真正增加，类似年龄分布变化在其他地区亦有报告，可能反映未完全被接种规划覆盖队列的免疫缺口，提示针对政策引入时不符合条件的较大儿童和青少年的补种策略可能有助于减少残余易感性。研究观察到2023—2024年大流行后水痘发病率回升，可能反映COVID-19大流行期间非药物干预导致的"免疫债务"，中国和其他国家研究显示大流行期间水痘发病率显著下降、恢复正常活动后大幅回升，尤其15~19岁青少年；但该回升并不否定两剂VarV政策的长期保护关联，反事实分析显示政策实施后观察到的平均月发病率仍比无政策情景预测值低52.1%，提示两剂VarV政策建立的群体免疫在大流行相关扰动下仍具韧性。研究优势包括经季节性和自相关调整的ITS设计、较长研究期（2012—2024年）、城区与郊区两个区以及多项敏感性分析。局限性包括：上海市水痘监测为被动监测，可能存在漏报，尤其未就医病例，真实政策影响可能被低估；疫苗接种记录未与个体病例关联，无法估计个体层面疫苗效果；生态学研究设计存在残余混杂，例如上海市学校自2013年起实施的暴发驱动暴露后预防主要影响5~14岁人群，可能对该年龄段2018年后下降有适度贡献，但其影响有限，因其早于政策变化且在整个政策变化期间持续不变；研究仅纳入两个方便选择的区，无同期未处理对照地区，因此结果支持与政策实施的关联而非确定性因果关系；研究结果在两个研究区之外的可推广性有限；反事实估计可能高估关联，因政策后时期与COVID-19大流行重叠。结论部分译为：该研究采用ITS设计评估了上海市公费两剂VarV政策的长期公共卫生影响。研究结果表明政策实施后水痘发病率大幅下降，长期趋势由持续上升转为逐渐下降。反事实分析进一步表明该政策有效降低了疾病负担。从公共卫生角度看，该研究为更多具有相似背景的地区和国家优化VarV策略提供了真实世界证据。
