免疫性血小板减少症中福他替尼的真实世界应用：欧洲国家的临床经验

《Immunotherapy》：Fostamatinib in immune thrombocytopenia: real-world experience in European countries

　　

免疫性血小板减少症（immune thrombocytopenia, ITP）的治疗随着新疗法的出现而不断发展。福他替尼（fostamatinib）靶向脾酪氨酸激酶（spleen tyrosine kinase, SYK）依赖的血小板吞噬作用，提供了一种替代治疗策略；该药已在欧洲和美国获批用于对其他治疗无效的成人慢性ITP患者。近年来，临床实践中积累了福他替尼的应用经验。基于一次研讨会（2025年6月，米兰）并结合通过PubMed检索的相关文献及作者已知的关键参考文献，本文总结了来自三个欧洲大型真实世界登记队列的数据。这些研究纳入了重度预处理的ITP患者（开始福他替尼治疗前既往接受过中位3–6种治疗）。真实世界证据为获得更持久的血小板计数改善提供了见解，超过40%的患者在接受福他替尼治疗6个月后仍在继续用药，这间接证明了该药在难以管理的ITP患者中的疗效和安全性。尽管缺乏二线疗效数据，但低血栓发生率提示，对于基线血栓风险高的患者，福他替尼可能在治疗策略中占据更靠前的位置。然而，由于部分研究的回顾性设计、患者群体的异质性以及迄今评估的患者数量相对较少，总体研究结果存在局限性。

论文主体内容总结

1. 引言

原发性免疫性血小板减少症（ITP）是一种罕见的异质性自身免疫性疾病，特征为血小板计数降低（<100 × 10⁹/L），由免疫介导的血小板破坏合并血小板生成不足引起。ITP患者出血风险增加，但也矛盾地表现出比普通人群更高的血栓发生率。继发性ITP的病因包括系统性自身免疫病、肿瘤、感染及某些药物暴露。ITP发病率约为每年每10万人中2–4例，随年龄增长而升高，在育龄女性和老年男性中更高。疲劳常见，疾病复发/难治性质给患者带来身心挑战，显著影响生活质量（QoL）。治疗主要目标是预防严重出血事件并提高血小板计数，同时重视改善QoL。约70%成人患者会发展为持续性或慢性疾病。近年来，对病理生理学的深入理解带来了利妥昔单抗（rituximab）、吗替麦考酚酯（mycophenolate mofetil）、血小板生成素受体激动剂（TPO-RAs）如艾曲泊帕（eltrombopag）、阿伐曲泊帕（avatrombopag）和罗米司亭（romiplostim），以及脾酪氨酸激酶（SYK）抑制剂福他替尼（fostamatinib）等替代疗法。在欧洲，初诊ITP通常使用皮质类固醇，后续采用有强效证据的药物如TPO-RAs、利妥昔单抗和福他替尼。脾切除术应推迟并保留给慢性且多重难治的选择性患者。由于慢性ITP在病理生理、临床特征和患者反应方面的异质性，治疗需要个体化方法。SYK信号通路成为治疗靶点，因为血小板破坏由SYK依赖的FcγR结合血小板的吞噬作用介导。SYK抑制还具有调节B细胞活化、自身抗体产生和促炎效应的免疫调节作用。福他替尼于2018年获美国FDA批准，2020年获欧洲药品管理局批准，用于对其他治疗无效的成人慢性ITP，依据来自两项关键III期随机安慰剂对照临床试验的阳性结果。

2. 福他替尼在III期随机安慰剂对照临床试验中的发现

两项平行、III期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验（FIT1和FIT2）研究了福他替尼在持续性/慢性ITP中的临床疗效。患者基线中位血小板计数为16 × 10⁹/L，ITP中位病程为8.5年。患者既往至少接受过一次ITP治疗（中位数3次，范围1–13），按2:1比例随机分配至福他替尼100 mg每日两次（n=101）或安慰剂（n=49），治疗24周，无应答者在4周后将剂量增至150 mg每日两次。允许患者在整个研究中继续使用一种伴随ITP药物。主要终点为24周时的稳定应答（血小板≥50 × 10⁹/L，在第14–24周期间至少4/6次双周访视达标，且未使用挽救治疗），福他替尼组发生率为18%，安慰剂组为2%（p=0.0003）。治疗应答定义为治疗前12周内至少一次血小板计数≥50 × 10⁹/L，福他替尼组为43%，安慰剂组为14%（p=0.0006）。中位应答时间为15天，83%患者在8周内达到应答。最常见不良事件（AEs）为腹泻（福他替尼31% vs 安慰剂15%）、高血压（28% vs 13%）、恶心（19% vs 8%）、头晕（11% vs 8%）、呼吸道感染（11% vs 6%）和转氨酶升高（11% vs 0%），多数为轻度或中度，可自行缓解或经适当处理。FIT1和FIT2中未记录到血栓栓塞事件。在长期开放标签随访（5年）的FIT3研究中，仅记录到一例此类事件（轻度短暂性脑缺血发作），发生率低于ITP患者的预期水平。在关键的FIT1和FIT2研究中，福他替尼在持续性/慢性ITP患者中产生了有临床意义的应答，包括那些脾切除术、TPO-RAs和/或利妥昔单抗治疗失败的患者。

3. 福他替尼在免疫性血小板减少症中的真实世界证据：欧洲经验更新

尽管关键FIT1、2和3研究确定了临床结局，但这些发现来自严格控制的临床试验项目中的少量选择患者，存在局限性。慢性ITP在潜在病理生理、疾病严重程度、既往治疗、合并症等方面的异质性使得临床试验结果的推广非常困难。因此，福他替尼的真实世界研究对于了解其在日常临床实践中的有效性、安全性和价值非常重要。本文提供了来自西班牙、法国和意大利研究团队的更新数据，这些数据在2025年6月12–15日米兰举行的欧洲血液学协会大会的研讨会上展示。

3.1 西班牙的真实世界研究

Fostasur研究是一项由安达卢西亚先天性凝血病小组（GACC）发起的观察性、回顾性、多中心研究，旨在总结福他替尼在安达卢西亚地区成人原发性ITP患者中的临床经验。在约850万总人口中，770名ITP患者就诊于参与诊所，其中48人接受了福他替尼治疗，44人治疗≥4周，40人治疗≥12周。治疗≥4周的44名患者中，80%患有慢性疾病，中位年龄58岁，中位基线血小板计数15 × 10⁹/L，既往治疗中位数为4次（范围1–8）。最常见的合并症包括高血压（41%）、血脂异常（18%）、心脏病（16%）、肥胖（16%）、吸烟（14%）、超重（11%）、糖尿病（9%）和静脉血栓（9%）。启动福他替尼治疗的最常见原因是既往治疗反应不佳（66%）、耐受性差/不可接受的药物不良反应（25%）、心血管风险（25%）和对口服治疗的偏好（18%）。初始剂量为100 mg每12小时（86%患者）和150 mg每12小时（其余患者）。在Fostasur研究中，第2、4、12周和研究结束时的应答率分别为57%、71%、57%和64%。药物不良反应通常轻微，与治疗中止无关。报告的不良反应包括腹泻（n=6）、高血压（n=2）、转氨酶升高（n=2），以及各1例的消化不良和头痛。应答者的中位治疗时间为6个月，59%需要剂量增加。在研究结束时，50%患者使用150 mg每12小时的福他替尼剂量，23%使用100 mg每12小时。71%患者接受福他替尼单药治疗。

作为Fostasur研究的后续，GACC进行了一项回顾性、多中心的减量和停药研究。涉及61名成人ITP患者，其中13名达到了减量/停药标准（血小板计数>100 × 10⁹/L持续至少6个月）。完成减量和停药的患者（n=9）中，从治疗开始到完全应答的中位时间为28天，从治疗开始到开始减量的中位时间为116天，减量持续时间为112天。从减量/停药方案结束到最后一次报告的随访时间超过6个月，在减量/停药并维持应答的离治疗组（7/61患者）中，末次访视时中位血小板计数为156 × 10⁹/L。自停药以来的中位随访期为263天，仅有两名患者复发，重新引入福他替尼后均产生应答。第12周血小板计数>100 × 10⁹/L是成功减量和停药的唯一阳性预测因素。

Fostames研究在42个西班牙中心评估了138名原发性或继发性ITP成人患者中福他替尼的有效性和安全性。中位年龄66岁，女性多于男性（56% vs 44%）。启动福他替尼时的中位血小板计数为13 × 10⁹/L，95名患者（69%）有出血。ITP诊断后的中位时间为51个月。开始福他替尼前的既往治疗线数中位数为4，包括艾曲泊帕（76%）、罗米司亭（57%）和静脉注射免疫球蛋白（IVIg）（44%）。79%患者对福他替尼产生应答，其中54%达到完全应答（血小板计数≥100 × 10⁹/L）。83名患者（60%）接受福他替尼单药治疗，实现了85%的高应答率。整个队列的中位治疗持续时间为207天。中位血小板应答时间为11天，研究期间处于应答状态的时间比例为83%。49%患者经历了药物不良反应（主要为1级或2级）；最常见的是腹泻（n=28）和高血压（n=21）。一名患者发生深静脉血栓，一名患者发生急性心肌梗死。

3.2 法国的真实世界研究

CARMEN是一个前瞻性、多中心法国注册研究，始于2013年，纳入新诊断ITP或自身免疫性溶血性贫血的成人患者。福他替尼于2020年12月获法国卫生当局批准，但其使用限于对利妥昔单抗、艾曲泊帕、罗米司亭和脾切除术有难治性疾病或禁忌症的成人患者。卫生当局要求公司收集法国范围内福他替尼使用的3年前瞻性数据，自2021年10月起通过CARMEN注册研究实现。基于处方数据，在三年注册期间，全法国有370名患者被处方福他替尼，其中164名被纳入注册研究；中位年龄59岁，56%为女性，中位血小板计数为11 × 10⁹/L，中位病程为7.2年。大多数患者患有慢性（89%）、原发性（82%）ITP，并有出血史（84%）。107名患者在启动时正在接受伴随治疗，既往治疗线数的中位数为6。在164名开始福他替尼治疗的患者中，105名完成了2年随访。在第3、6、12和24个月的应答率分别为44%、42%、32%和20%。同一时间点的累积停药率分别为27%、45%、56%和76%，缺乏应答和药物不良反应是主要原因。在每个时间点，超过60%的患者接受联合治疗，主要是与TPO-RA联合。在服用福他替尼期间，71名患者（43%）发生了至少一次出血事件，与研究开始时相比显著减少。61名患者（37%）报告了总共100例药物不良反应，大多数轻微；7例被归类为严重。最常观察到的不良反应是腹泻（28名患者；7名停止治疗）、高血压（17名患者；10名预先存在；1名停止治疗）、肝炎（7名转氨酶升高）和中性粒细胞减少症（7例）。其他值得关注的事件包括7例血栓报告（5例有已知危险因素）、25名患者中的40例感染、一名服用类固醇的老年患者发生椎骨骨折、两名患者发生被认为与治疗无关的癌症，以及五例死亡（多数为高龄患者）。总之，在这项法国真实世界研究中，在一个重度预处理、非常难以管理的ITP患者队列中，福他替尼（通常与TPO-RA联合）在3个月后在42%患者中产生了应答。此外，出血率降低了约40%。令人鼓舞的是，20%患者在2年后仍持续治疗并有应答。

3.3 意大利的真实世界研究

2021年10月1日至2023年4月1日期间，一项回顾性、多中心观察性研究评估了意大利连续接受福他替尼治疗的持续性或慢性ITP患者的临床结局。从20个意大利中心收集了研究数据，并纳入由GIMEMA基金会管理的注册研究。主要终点是接受福他替尼治疗至少6个月的患者比例，作为疗效和安全性的替代指标。共纳入95名患者（59%女性），中位年龄64岁。近95%患者患有原发性ITP，中位血小板计数为28 × 10⁹/L，从ITP诊断到福他替尼启动的中位时间为7.7年，既往治疗中位数为4次。福他替尼起始剂量为100 mg每日两次，4周后若应答不充分则增至150 mg每日两次。85%患者既往接受过≥3线治疗。研究期间，73名患者（77%）需要将福他替尼剂量增加至150 mg每日两次，多数（82%）在前两个月内，29名患者接受了伴随治疗。73%患者对治疗产生应答，其中30名患者（32%）达到完全应答。多数患者（74%）在第一个月内产生应答。关于主要终点，45%患者接受了福他替尼治疗6个月；中位首次血小板应答时间为4.6周，治疗持续时间为7.3个月。停止福他替尼治疗的主要原因是缺乏应答，其次是耐受性差（8%）。38名患者报告了59例药物不良反应，多为1–2级反应，导致8%患者停用福他替尼。最常见的不良反应是腹泻（38%）、转氨酶升高（22%）和高血压（22%）。约半数患者被认为具有高心血管/血栓风险，但仅报告了一例深静脉血栓（DVT），发生在治疗中断5个月后，被认为与福他替尼无关。这些真实世界数据证实福他替尼是复发/难治性ITP患者有效且耐受性良好的选择，45%患者在开始治疗后6个月仍在接受福他替尼治疗。

3.4 欧洲真实世界证据：整体视角

所有研究均纳入了重度预处理的ITP患者，开始福他替尼前既往治疗中位数为3至6次。不同研究在患者特征上存在差异。福他替尼启动后第12周的最高应答率记录在Fostames、Fostasur和GIMEMA ITP1122研究中（57–68%对比FIT和CARMEN研究的44%）。在第24周，Fostames、GIMEMA ITP1122和CARMEN研究中的应答率维持在较高水平（分别为50%、45%和42%），而FIT研究为25%。来自英国成人ITP注册研究的初步发现涉及33名难治性ITP患者，中位年龄56岁，中位既往治疗线数为6次。三分之一的患者在开始治疗后1个月达到临床应答，4个月后增至42%。年龄较大（>65岁）、既往脾切除术、较高基线血小板计数和无既往吗替麦考酚酯使用与较长应答持续时间相关。早期应答减弱但能够耐受福他替尼剂量从100 mg每日两次升级至150 mg每日两次的患者获得了较长的中位应答持续时间（77天对比23天）。一项关键FIT临床试验的事后分析显示，当福他替尼作为持续性ITP的二线或三线治疗时，与更晚期的治疗线和更晚期的ITP阶段相比，可产生更高的应答率。迄今为止，福他替尼的大部分临床证据来自难治性ITP患者，与其批准的适应症一致。在这些研究中，福他替尼通常耐受良好，并且似乎比脾切除术和TPO-RAs具有更低的血栓风险潜力。