《Nutrients》：Silymarin-Based Therapies in Chronic Liver Disease: A Systematic Review of Biochemical, Cardiometabolic, Steatosis, and Fibrosis-Related Outcomes
背景/目的：水飞蓟素（silymarin）是一种广泛使用的保肝药物，但其对肝脏脂肪变性和纤维化的影响仍不明确。研究人员系统评价了水飞蓟素在慢性肝病中对肝脏生化参数、纤维化、脂肪变性及心血管代谢结局的影响，并评估了其安全性。方法：检索PubMed、Embase和Cochrane Library数据库，检索时间从建库至2026年6月11日。纳入评估口服水飞蓟素应用的随机对照试验（RCTs）及符合条件的比较性临床研究。采用RoB 2工具评估随机试验的偏倚风险，采用ROBINS-I工具评估非随机研究的偏倚风险。对安慰剂对照RCT中水飞蓟素单药治疗的丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）变化，以及安慰剂对照RCT中的肝脏硬度测量（LSM）变化进行随机效应meta分析，并采用GRADE系统评估证据确定性。结果：共47项研究（37项RCTs和10项非随机研究）符合纳入标准。与安慰剂相比，水飞蓟素单药治疗显著降低ALT（6项试验；均数差[MD]，?7.25 IU/L；95%置信区间[CI]，?11.60至?2.89）和AST（4项试验；MD，?5.36 IU/L；95% CI，?8.45至?2.27）。此外，一项纳入3项安慰剂对照RCT的探索性meta分析显示，水飞蓟素类干预较安慰剂更显著地降低LSM（MD，?0.60 kPa；95% CI，?1.04至?0.16）。结论：在安慰剂对照试验中，水飞蓟素单药治疗显著降低血清氨基转移酶水平，且一项纳入3项试验的探索性meta分析显示水飞蓟素类干预可降低肝脏硬度。水飞蓟素总体耐受性良好。有必要开展设计良好的长期随机对照试验，采用经过验证的无创或组织学纤维化终点，以确定这些改善能否转化为抗纤维化及有临床意义的获益。
1. 引言
慢性肝病（CLD）是全球范围内发病和死亡的主要原因，每年导致超过200万例死亡，约占全球死亡总数的4%，其中多数肝相关死亡归因于肝硬化和肝细胞癌。常见病因包括代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）、乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）及酒精相关性肝病。尽管HBV和HCV的发病率因疫苗接种和抗病毒治疗而下降，但肥胖和代谢综合征的负担不断上升，使MASLD发病率急剧增加，目前约占全球CLD发病率的60%。不同病因最终汇聚于共同的病理通路——进行性肝纤维化，其驱动向肝硬化及肝相关死亡的转变。肝纤维化以细胞外基质蛋白过度沉积和瘢痕组织形成为特征，是CLD发病和死亡最强的组织学预测因素。早期纤维化可通过适当干预逆转，但针对肝纤维化的有效药物干预仍然有限。在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）领域，resmetirom（2024年获FDA加速批准）和semaglutide（2025年获FDA加速批准）已获批用于特定非肝硬化MASH伴中重度纤维化患者，但尚无可用于广泛CLD谱系的抗纤维化疗法。水飞蓟素是从水飞蓟（Silybum marianum）中提取的多酚复合物，具有清除自由基、抑制脂质过氧化、稳定肝细胞膜、增强谷胱甘肽水平、抑制NF-κB和促炎细胞因子等保肝机制。实验模型还显示水飞蓟素通过下调转化生长因子-β1（TGF-β1）表达、减少α-平滑肌肌动蛋白和I型胶原产生，抑制肝星状细胞（HSCs）活化，提示其具有直接调节纤维化通路的潜力。既往系统综述和meta分析主要确认了水飞蓟素对ALT和AST的影响，但尚未有同时涵盖生化、纤维化特异性（影像、血清、组织学）及脂肪变性结局的综合合成。
2. 材料与方法
2.1. 研究设计
本研究遵循PRISMA 2020声明，采用PICO/PECO框架定义研究目标，并已在国际系统综述前瞻性注册库注册（注册号：CRD420261452601）。因使用已发表数据，无需机构审查委员会批准或知情同意。
2.2. 纳入标准
纳入随机对照试验和比较性非随机研究（包括准实验、前瞻性对照和对照观察性研究），排除非比较性单臂研究。纳入接受口服水飞蓟素或含水飞蓟宾干预至少4周、年龄≥18岁的慢性肝病成人患者。合格肝病包括慢性肝炎、肝硬化和脂肪性肝病（MASLD、NAFLD、MASH、NASH、MAFLD）。对照包括安慰剂、标准治疗、不治疗及相同背景治疗不加用水飞蓟素。主要终点为ALT、AST和γ-谷氨酰转移酶（GGT）；次要终点包括纤维化相关结局（LSM、SWE、MRE、FIB-4、APRI、NFS、ELF、活检纤维化分期）和脂肪变性相关结局（FLI、FLS）。排除以酒精性肝病为主、饮酒>20 g/天、自身免疫性肝炎、Wilson病、血色素沉着病或α-1抗胰蛋白酶缺乏症的研究，除非可单独提取合格参与者数据。
2.3. 检索策略
系统检索PubMed、Embase和Cochrane Library，检索时间从建库至2026年6月11日。检索策略结合受控词汇和水飞蓟素、慢性肝病、MASLD/NAFLD相关自由词，并针对各数据库调整。补充检索扩展了结局术语（如FLI、FLS全称及缩写、组织学纤维化相关术语）。同时手动筛查纳入研究和相关系统综述的参考文献列表。
2.4. 研究筛选
所有检索记录导入EndNote 2025进行管理和初步去重，其余记录上传至Rayyan进一步去重和筛选。两名研究者独立按预定标准筛选标题和摘要，随后独立评估全文并确定最终纳入。分歧通过讨论解决，必要时由第三方裁决。在标题和摘要筛选阶段额外识别并删除了31篇因书目信息不一致而未被发现的重复记录。
2.5. 数据提取
由一名研究者将数据提取至标准化Microsoft Excel模板，并由第二名研究者核对原始出版物。提取信息包括研究详情、参与者特征、干预特征和结局数据。连续变量优先提取均值和标准差。除预设结局外，还提取其他临床相关结局（如CAP、影像学/组织学脂肪变性、人体测量学、血糖、血脂和安全性结局）用于叙述性综合，这些不用于判定纳入资格。
2.6. 质量评价
随机对照试验的偏倚风险由两名研究者使用Cochrane RoB 2工具按结局独立评估，分为低风险、有一定担忧或高风险。非随机研究使用ROBINS-I工具评估，分为低、中、严重或极严重风险。
2.7. 统计分析
鉴于干预方案、结局测量和随访时长的显著临床和方法学异质性，首先进行描述性总结，并按肝脏生化、纤维化相关、脂肪变性、心血管代谢和安全性结局分别进行叙述性综合，优先采用组间比较。对ALT、AST和LSM的变化值进行meta分析。ALT和AST meta分析仅纳入水飞蓟素单药与安慰剂比较、且无伴随生活方式干预或其他干预的RCT（事后分析）；LSM meta分析纳入所有有数据的安慰剂对照RCT（包括使用相同背景干预或含silibinin复合制剂的研究）。仅基线值或随访值可获取时，假设相关系数0.5估算变化值SD。合并效应采用逆方差随机效应模型，以均数差（MD）及95%置信区间（CI）表示，τ
2用限制性最大似然法估计，异质性用Cochran Q检验和I
2统计量评估。统计分析使用R 4.5.3及meta包版本8.5–0。ALT、AST和LSM meta分析的证据确定性采用GRADE评估。
3. 结果
3.1. 检索结果
共识别1601条记录，其中数据库检索1594条，引文检索7条。删除461条重复后，1140条记录接受标题和摘要筛选。排除675条记录（最常见原因为动物或体外研究，n=559）。对465篇全文进行评估，排除418篇。最终纳入47项研究，包括37项RCT和10项非随机研究。
3.2. 纳入研究的特征
47项研究中，35项纳入代谢性肝病患者（包括NAFLD、NASH、MASLD和肝脂肪变性），9项纳入慢性丙型肝炎患者，2项纳入慢性肝病患者，1项纳入慢性活动性肝炎患者。干预包括水飞蓟素、水飞蓟提取物、水飞蓟宾及含水飞蓟素/水飞蓟宾的复合制剂，单用或与饮食、运动、生活方式调整、抗病毒治疗或标准治疗联用。对照为安慰剂、不治疗、单纯饮食/生活方式调整、标准治疗、抗病毒治疗或活性对照（熊去氧胆酸、维生素E）。所有制剂均来源于水飞蓟，无化学或微生物合成产品。45项研究报告日剂量，范围为70–2100 mg。其中13项随机研究评估的剂量在标准化水飞蓟药品获批日剂量210–420 mg范围内。ALT是最常报告的结局（46项研究），AST为41项，GGT为19项。纤维化相关结局在18项研究中评估，包括10项FibroScan LSM、8项FIB-4、6项组织学纤维化分期、6项NFS和3项APRI。
3.3. 偏倚风险评估
随机研究的RoB 2评估显示偏倚风险在不同结局和研究间存在差异，主要来源于偏离预期干预、缺失结局数据和结果选择性报告。10项非随机研究中，2项总体评为中度、6项重度、2项极重度偏倚风险，主要与混杂相关。
3.4. 肝脏生化结局
3.4.1. 丙氨酸氨基转移酶（ALT）
多项RCT报告了ALT降低，尤其在NAFLD/MASLD/NASH患者中，涵盖单药和复合制剂研究，但证据强度因组间或仅组内显著性而异。少数RCT未显示ALT组间显著差异，包括某些仅对照组ALT显著降低、主要终点未达到、以及尽管肝脏硬度或影像学脂肪变性显著改善但ALT无变化的研究。在慢性丙型肝炎中，持续病毒血症患者接受水飞蓟素单药治疗未见ALT显著改善。为估计水飞蓟素本身的效应，对安慰剂对照的水飞蓟素单药RCT（6项试验，494名参与者）进行meta分析，结果显示水飞蓟素较安慰剂显著降低ALT（MD，?7.25 IU/L；95% CI，?11.60至?2.89；I
2=50.4%）。
3.4.2. 天冬氨酸氨基转移酶（AST）
多项RCT报告AST降低（尤其NAFLD/MASLD/NASH），少数RCT无显著变化。慢性丙型肝炎RCT大多未报告AST或无显著变化。对安慰剂对照单药RCT（4项试验，306名参与者）的meta分析显示，水飞蓟素较安慰剂显著降低AST（MD，?5.36 IU/L；95% CI，?8.45至?2.27；I
2=36.4%）。
3.4.3. γ-谷氨酰转移酶（GGT）
报告GGT的研究较少。多项RCT报告GGT降低，一项RCT未见显著变化，若干非随机研究报告GGT降低。
3.5. 纤维化相关结局
3.5.1. 肝脏硬度测量（LSM）
若干RCT报告LSM降低。Jin等人显示组间平均LSM显著降低；Wah Kheong等人报告达到≥30% LSM降低的参与者比例显著更高，但平均LSM组间差异无统计学意义。一项复合制剂RCT（活性对照）报告LSM显著改善，而一项以生活方式干预为对照的RCT未见显著效应。Colletta等人研究中两组LSM均下降。另有多项RCT（包括8周短程单药和复合制剂）未见FibroScan显著变化。探索性meta分析纳入3项安慰剂对照RCT（214名参与者），显示水飞蓟素类干预较安慰剂更显著降低LSM（MD，?0.60 kPa；95% CI，?1.04至?0.16；I
2=31.5%）。
3.5.2. 血清学无创检测（NITs）
Wah Kheong等人报告水飞蓟素组FIB-4、APRI和NFS较基线下降，但组间差异不显著。Jin等人和Shaker等人报告FIB-4或APRI无显著组间差异。NFS在多组RCT中改善但对照组亦改善，8周短程RCT中无显著变化。总体而言，血清学NITs反应不一致，无一致比较效应。
3.5.3. 组织学纤维化和活动度结局
少数RCT采用配对肝活检。Wah Kheong等人报告水飞蓟素组≥1期纤维化改善频率高于安慰剂。Loguercio等人报告多组分水飞蓟宾制剂组内组织学改善，但未确立显著组间效应。Navarro等人未显示显著优于安慰剂。一项慢性丙型肝炎RCT报告血清纤维化标志物（TGF-β、MMP-2、PIIINP）显著降低。非随机研究中，一项1049例丙型肝炎相关晚期纤维化/肝硬化队列显示基线水飞蓟素使用与组织学进展减缓相关，但临床结局无影响。NAS改善在两项研究中未见显著，一项复合制剂RCT仅组内改善。
3.6. 肝脏脂肪变性结局
多项RCT报告FLI或脂肪变性评分降低，但多数研究同时采用生活方式干预或缺乏安慰剂对照。一项RCT报告6个月时CAP组间显著改善；一项短程单药RCT报告CAP无显著变化；一项复合制剂RCT仅组内CAP改善。非随机研究中有显著脂肪变性改善的报告。
3.7. 心血管代谢结局
3.7.1. 人体测量学结局
联合地中海饮食干预的研究报告BMI和腰围改善；一项短程单药RCT（病态肥胖患者）报告BMI显著降低；少数单药RCT报告BMI、腰臀比或体脂百分比无显著变化。非随机研究中亦有BMI降低的报告。
3.7.2. 血糖和胰岛素抵抗结局
多项联合地中海饮食或复合制剂的研究报告胰岛素敏感性、HbA1c、HOMA-IR和胰岛素改善；一项HCV阳性亚组报告胰岛素抵抗改善。非随机研究中部分报告HbA1c降低。然而，一项严格对照的单药RCT显示血糖参数无显著影响。
3.7.3. 血脂谱结局
联合地中海饮食的复合制剂研究及一项单药RCT报告血脂谱显著改善。非随机研究中一项报告总胆固醇、LDL和甘油三酯降低，另一项报告无显著组间差异；单药RCT亦显示循环脂质无显著变化。
3.8. 水飞蓟素单药研究的结果
单独考虑水飞蓟素单药研究时，肝脏生化参数是最常评估的结局。在不同慢性肝病人群和疗程的单药试验中报告了ALT和AST的变化，但量值和比较效应因人群和设计而异。在活动性慢性丙型肝炎感染试验中，单药未显示对氨基转移酶的明确比较效应。在限定于安慰剂对照单药RCT的meta分析中，水飞蓟素较安慰剂显著降低ALT（MD，?7.25 IU/L；95% CI，?11.60至?2.89）和AST（MD，?5.36 IU/L；95% CI，?8.45至?2.27）。纤维化相关结局在较少安慰剂对照单药试验中评估，组间和组内异质性较大。脂肪变性和心血管代谢结局的单药证据更有限且异质。将单药研究与复合制剂研究分开，可减少伴随活性成分或生活方式干预对归因于水飞蓟素本身效应的影响。
3.9. 日剂量210–420 mg研究中的结局
13项研究评估了210–420 mg日剂量，覆盖异质性人群、制剂、设计和结局，肝脏生化参数为最常报告的结局。这些研究表明现有证据不仅限于高剂量方案。
3.10. 安全性和耐受性
部分研究报告了安全性数据。在明确报告安全性的研究中，水飞蓟素总体耐受性良好，包括评估高达2100 mg/天剂量的试验。多项RCT报告水飞蓟素与安慰剂组不良事件无显著差异，且不良事件不被归因于水飞蓟素。少数患者出现轻度不良事件（主要为短暂胃肠症状，如轻度腹泻、恶心或腹部不适），组间无显著差异。所有纳入研究均未报告归因于水飞蓟素的严重不良事件。一项RCT中少数患者因不良事件停用治疗，但未被归因于研究药物。
4. 讨论
4.1. 主要发现总结
本系统综述纳入47项研究（37项RCT和10项非RCT），在安慰剂对照RCT的meta分析中，水飞蓟素单药显著降低ALT和AST，探索性meta分析显示LSM较安慰剂更显著降低。其他纤维化结局在较少研究中评估，主要见于较长疗程研究。心血管代谢和人体测量参数的变化在部分研究中报告，但难以区分水飞蓟素与伴随生活方式干预的独立贡献。水飞蓟素耐受性良好，无治疗相关严重不良事件。
4.2. 肝脏生化效应的解释
将meta分析限定于安慰剂对照单药RCT，所得合并估计值较少受伴随活性成分或生活方式干预影响。ALT（MD，?7.25 IU/L）和AST（MD，?5.36 IU/L）的显著降低方向与既往meta分析一致。水飞蓟素对生化参数的影响可能因基础肝病而异；在病毒复制活跃的病毒性肝炎中单药疗效有限。GGT变化为非特异性生化指标，受多种肝内外过程影响，不能归因于特定治疗机制或作为纤维化改善的证据。
4.3. 纤维化相关结局的解释
3项采用配对肝活检的RCT中，Wah Kheong等人显示纤维化分期组间显著改善；Loguercio等人报告多组分制剂组内改善；Navarro等人未显示优于安慰剂。1项观察性研究显示基线水飞蓟素使用与丙型肝炎肝硬化队列组织学进展减缓相关，但临床结局无影响。活检证据主要来自NASH、HCV和肝硬化人群，NAFLD/MASLD的组织学反应仍未充分表征。因活检可行性有限，多数研究依赖血清学NITs。单一纤维化标志物在部分研究中显著改善，但不同指标间不一致。FIB-4和APRI计算中包含氨基转移酶，治疗相关酶降低可能降低评分，即使无纤维化消退，故应视为间接纤维化相关信号。LSM也受炎症和短暂因素影响。在安慰剂对照单药试验中，Wah Kheong等人报告≥1期纤维化改善频率和≥30% LSM降低比例更高，但平均LSM和NITs组间差异不显著；Jin等人显示FibroScan LSM组间显著降低。探索性meta分析中LSM降低（MD，?0.60 kPa），但因试验数量少且单一试验权重占优，应谨慎解释并需更大规模试验确认。不同研究间纤维化结局的异质性限制了直接比较。
4.4. 肝脏脂肪变性结局的解释
多项研究报告无创脂肪变性指数变化，与既往系统综述一致。但频繁使用伴随生活方式干预或复合制剂，使归因复杂化。FLI的早期改善可能与脂肪变性对治疗的反应快于纤维化有关，但仍属探索性解释。
4.5. 心血管代谢效应的解释
心血管代谢结果混杂，部分取决于伴随生活方式干预和制剂。尽管多项研究报告血糖、血脂和人体测量参数改善，但主要集中在纳入生活方式调整的试验、复合制剂或非随机设计。安慰剂对照单药研究结果矛盾，与既往meta分析显示BMI、体重或腰围无明确影响一致。
4.6. 水飞蓟素治疗持续时间依赖性效应：肝酶与纤维化
3个月或更短疗程的研究报告ALT和AST显著降低；近期一项55项RCT的meta分析显示≤2个月治疗与更大ALT/AST降低相关。纤维化相关改善主要见于约6个月或更长疗程的研究，短程研究（8–12周）未显示LSM或NITs明确变化。LSM meta分析中3项试验疗程为24–48周。NASH临床试验通常建议1–2年以显示纤维化改善，FDA指南建议随访12–18个月评估组织学终点。纤维化逆转涉及细胞外基质降解和重塑，需要较长时间；血清肝酶可能对肝细胞损伤或炎症变化反应更早。该持续时间-反应假说需在标准化纤维化终点的试验中前瞻性评估。
4.7. 慢性丙型肝炎中的效应
在病毒复制活跃的患者中，2004–2012年发表的RCT显示水飞蓟素单药未明确降低ALT。与抗病毒治疗联用时ALT改善，但额外效应未明确确立；病毒抑制后报告了纤维化标志物改善。这些研究数量少、设计异质且限于慢性丙型肝炎，结果可能不适用于其他病毒性肝炎。有限的口服生物利用度（相对于高剂量静脉水飞蓟宾）可能部分解释活动性病毒血症时的结果。
4.8. 临床和研究意义
安慰剂对照单药RCT的meta分析为水飞蓟素降低ALT和AST提供了定量证据。评估获批日剂量210–420 mg的研究亦被纳入，表明证据不仅限于高剂量。组织学和LSM变化在部分安慰剂对照单药试验中报告，可能与纤维化相关结局相关，但应结合有限且异质的证据解读。目前纤维化结局证据仍有限，需长期对照试验确定生化效应能否转化为纤维化和肝相关结局改善。解读治疗效应时应区分单药与复合制剂，并更重视使用临床验证终点、设置对照的研究。这不应被解释为单药一定是首选临床应用方式，其临床角色可能因基础肝病、治疗环境及当地获批适应症而异。
4.9. 优势与局限性
本综述是迄今为止最全面的水飞蓟素系统综述之一。与既往聚焦ALT/AST的系统综述不同，本综述将纤维化结局系统分类为影像学、血清学和组织学标志物并独立分析。纳入大量单药研究，可更直接评估归因于水飞蓟素的效应；纳入长期RCT为纤维化评估提供了证据；限定于安慰剂对照单药RCT的meta分析提供了水飞蓟素本身效应的定量估计。局限性包括：目标疾病、制剂、剂量、对照、疗程和结局定义的异质性限制了定量合成（仅ALT、AST和LSM，且各meta分析试验数量少，LSM分析中单一试验贡献大部分权重）；其他结局以叙述性综合为主；配对组织学等个体纤维化终点仅在相对较少研究中评估，且若干变化基于组内而非组间比较；纳入小型、开放标签、单中心和非随机研究需谨慎解释；年龄、性别和基线严重程度的潜在效应修饰无法评估；不良事件报告未标准化；因各meta分析少于10项研究，无法正式评估发表偏倚。
5. 结论
本系统综述评价了水飞蓟素类干预在慢性肝病中的肝脏生化、纤维化相关、脂肪变性和心血管代谢结局。在安慰剂对照RCT的meta分析中，水飞蓟素单药显著降低ALT和AST水平，提示对肝脏生化参数具有潜在获益。该发现与既往meta分析报告的效应方向一致。一项纳入3项安慰剂对照试验的探索性meta分析还显示，水飞蓟素类干预较安慰剂更显著降低肝脏硬度。水飞蓟素总体耐受性良好。有必要开展长期、效能充分且采用验证纤维化终点的试验，以确定这些生化和弹性成像变化能否转化为肝纤维化方面具有临床意义的获益。
