《Polymers》：Injectable Nanocomposite Hydrogel for Enhanced Mild Photothermal Therapy of Oral Cancer via Oxygen-Independent Thermodynamic Therapy
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基于聚准轮烷（polypseudorotaxane）聚合物网络为构建可注射水凝胶提供了兼具动态组装与多功能治疗潜力的通用框架。研究人员开发了一种可注射纳米复合水凝胶（IA@PFHA），其基于α-环糊精（α-cyclodextrin, αCD）修饰的透明质酸（h
基于聚准轮烷（polypseudorotaxane）聚合物网络为构建可注射水凝胶提供了兼具动态组装与多功能治疗潜力的通用框架。研究人员开发了一种可注射纳米复合水凝胶（IA@PFHA），其基于α-环糊精（α-cyclodextrin, αCD）修饰的透明质酸（hyaluronic acid, HA）与负载吲哚菁绿（indocyanine green, ICG）的Pluronic F127纳米粒（ICG@PF127）通过主客体组装形成聚准轮烷网络，并引入2,2′-偶氮二[2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷]二盐酸盐（AIPH）作为氧不依赖自由基引发剂。所得网络可实现ICG与AIPH的共包载，并具备剪切变稀可注射特性，为光热功能与自由基生成功能的局部整合提供聚合物平台。在808 nm照射下，IA@PFHA产生低于45 °C的温和热效应，同时促进AIPH来源自由基生成，从而将温和光热治疗（mild photothermal therapy, m-PTT）与氧不依赖热力学治疗（thermodynamic therapy, TDT）相耦合，以克服温和加热热应力不足及肿瘤缺氧微环境带来的治疗限制。体外实验中，IA@PFHA在缺氧条件下仍保留自由基生成能力，并增强对CAL 27细胞近红外诱导的细胞毒性；体内实验中，相较无AIPH水凝胶与游离制剂，IA@PFHA联合近红外照射获得更优肿瘤生长抑制。该研究展示了一种基于动态聚合物网络的局部联合治疗水凝胶平台，在口腔鳞癌（oral squamous cell carcinoma, OSCC）治疗中具应用潜力。
研究背景与问题提出
口腔鳞状细胞癌（oral squamous cell carcinoma, OSCC）是口腔恶性肿瘤中最主要的病理亚型，具有高恶性、强侵袭及淋巴结转移倾向。临床以手术切除为主，辅以放疗与化疗，但常伴随组织缺损、骨坏死等不良反应。光动力治疗（photodynamic therapy, PDT）与光热治疗（photothermal therapy, PTT）因空间精准、全身毒性低、微创而受关注。然而，PDT依赖肿瘤内氧气生成单线态氧（1O2），而OSCC典型特征是快速增殖与异常血管导致瘤内缺氧，严重削弱PDT疗效；传统PTT需高温消融，易损伤周围正常口腔组织。热力学治疗（thermodynamic therapy, TDT）利用热分解偶氮化合物（如AIPH）产生烷基自由基，不依赖氧气，可直接攻击DNA、脂质与蛋白质。但游离AIPH在37 °C易提前分解、体内清除快、靶向蓄积不足，且纳米载体物理吸附存在泄漏与光热剂/敏化剂时空不同步问题。因此，亟需可高位载药、局部滞留、时空共定位的可注射平台。
研究人员开展的工作与结论意义
研究人员构建了一种基于聚准轮烷（polypseudorotaxane）主客体交联的可注射纳米复合水凝胶IA@PFHA：以α-环糊精（αCD）修饰透明质酸（HA-αCD）为骨架，包载ICG的Pluronic F127纳米粒（ICG@PF127）提供光热与交联位点，AIPH为氧不依赖自由基源。该物理交联网络具剪切变稀与可注射性，可在肿瘤局部共滞留ICG与AIPH。808 nm照射下，ICG产生低于45 °C温和热，触发AIPH对称裂解生成烷基自由基，将m-PTT与氧不依赖TDT耦合。体外与体内结果表明，该策略在常氧与缺氧下均增强CAL 27细胞杀伤，显著抑制瘤体生长（肿瘤抑制率约97.2%），且生物安全性较好，为缺氧OSCC的局部联合治疗提供了新思路。
主要关键技术方法
研究采用ICG@PF127纳米粒自组装与HA-αCD主客体包合构建水凝胶；以ABTS（2,2′-叠氮-双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)二铵盐）氧化法检测热触发自由基生成；以CCK-8与钙黄绿素-AM/碘化丙啶（calcein-AM/PI）活死染色评价细胞毒性与抗肿瘤效应；以DCFH-DA探针结合共聚焦激光扫描显微镜（confocal laser scanning microscopy, CLSM）检测胞内活性物种；体内采用CAL 27异种移植瘤小鼠模型（雌性BALB/c裸鼠），瘤内给药后808 nm照射，监测光热分布、瘤体积与体重变化。
研究结果
ICG@PF127纳米粒的制备与表征
通过乳化-溶剂挥发法制备ICG@PF127纳米粒，包封率98.51%、粒径约219 nm、呈球形单分散，ICG吸收峰红移至789 nm，证实成功负载。
HA-αCD共轭物的合成与表征
经多步修饰获得NH2-αCD，再通过EDC·HCl/NHS偶联至HA，核磁确认αCD接枝度约16.39%，形成可用于主客体组装的水溶性共轭物。
IA@PFHA水凝胶的表征
HA-αCD与ICG@PF127通过αCD空腔穿入PEO链形成聚准轮烷物理交联；7.5 wt% HA-αCD配方约30 min成胶，可稳定72 h，具多孔结构、可经22 G针头挤出，储能模量（G′）高于损耗模量（G″），应变扫描显示剪切变稀与可注射性。
水凝胶光热行为与自由基生成
808 nm照射下，0.75 W cm?2可达42.9 °C，1.0 W cm?2超47 °C；ABTS实验显示37 °C下自由基生成可忽略，44 °C下AIPH显著热解并产生ABTS•+，证明温度响应型氧不依赖放自由基能力。
IA@PFHA水凝胶体外细胞相容性
对CAL 27与小鼠成骨细胞MC3T3-E1，在常氧/缺氧下浓度至8–10 mg/mL时仍保持较高存活率，水凝胶本身基底毒性低。
IA@PFHA水凝胶体外抗肿瘤效能
无激光时毒性可忽略；808 nm照射后，IA@PFHA杀伤显著强于游离IA与无AIPH水凝胶（I@PFHA）；缺氧下I@PFHA效力下降，而IA@PFHA维持相当水平，证实氧不依赖协同。
水凝胶触发的胞内自由基生成
DCFH-DA显示：含AIPH组在37 °C有弱荧光，近红外照射后IA@PFHA荧光最强；缺氧下仍保持明显自由基信号。
IA@PFHA水凝胶体内协同疗效
荷瘤小鼠瘤内给药后，含ICG各组光热升温至41–43 °C；IA@PFHA组肿瘤生长受抑最显著，瘤重最低，肿瘤抑制率约97.2%，体重稳定，提示局部协同治疗与良好安全性。
讨论与结论翻译
讨论指出，聚准轮烷动态可逆网络赋予水凝胶剪切变稀与原位成胶能力，实现ICG与AIPH局部共递送与时空共定位。m-PTT降低高温损伤，AIPH热解不耗氧，可缓解缺氧限制。体内外证据支持该可注射平台通过氧不依赖TDT增强m-PTT。
结论：研究人员开发了一种基于聚准轮烷主客体交联的可注射纳米复合水凝胶IA@PFHA。该动态网络具剪切变稀可注射性与原位成胶能力，可局部共递送ICG与AIPH。808 nm照射下，ICG光热转换产生温和热，促进AIPH分解与烷基自由基生成，将光热治疗与氧不依赖热力学治疗耦合。该策略避免传统高温消融，借助AIPH不依赖分子氧的特性克服肿瘤缺氧限制。体内实验表明，相较于无AIPH水凝胶与游离联合制剂，IA@PFHA在同等光热条件下实现更强肿瘤抑制，凸显水凝胶介导的氧不依赖TDT对缺氧相关治疗瓶颈的突破价值。该工作为口腔鳞癌治疗提供了可注射、耐缺氧的局部联合治疗新途径。
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