三苯基硫化膦作为高效配体在CuAAC中合成4-膦酰基-1,2,3-三唑：低催化剂负载、宽官能团耐受与克级放大

《Molecules》：Triphenylphosphine Sulfide as an Efficient Ligand in CuAAC to Synthesize 4-Phosphinyl-1,2,3-Triazoles

　　

三苯基硫化膦配体（L1）在铜催化的二苯乙炔基膦氧化物（1）与叠氮化物（2）的叠氮–炔环加成（CuAAC）反应中表现出优异的催化性能，以良好的收率得到功能性4-膦酰基-1,2,3-三唑（3）。L1的催化表现优于三苯基氧化膦、三苯基膦以及所考察的其他硫化膦类配体，这可能源于其P=S基团与铜（Cu）的适宜配位。此外，产物可分别通过还原和脱膦基（dephosphinylation）转化为4-膦基-1,2,3-三唑（4）和1-苄基取代1,2,3-三唑（5）。该[Cu]/L1催化方案是三苯基硫化膦作为配体应用于CuAAC的首个实例，具有以下优点：催化剂用量低、反应时间相对较短、官能团耐受范围广、收率高以及易于放大。

**论文解读**

**1. 研究背景与问题提出**

1,4-二取代1,2,3-三唑（含三个连氮原子的五元杂环）是有机合成中重要的原料与中间体，并在光敏开关、电致发光器件、液晶、生物化学及药物等领域具有潜在应用。有机磷化合物可通过Horner–Wadsworth–Emmons（HWE）反应、交叉偶联、成环反应及Wittig反应等转化为多种功能分子，广泛用作配体或有机催化剂，在有机电子学与农药领域亦有重要用途。兼具两类结构特征的含磷1,2,3-三唑应用多样：含肽链的4-膦酰基-1,2,3-三唑可用于蛋白质磷酸化研究，双（苯并噻吩）功能化产物为自组装发光软材料，三（1,2,3-三唑基）氧化膦为铼的三齿配体，4-膦基-1,2,3-三唑可形成发光铜材料，另一4-膦基-1,2,3-三唑则是Suzuki–Miyaura偶联的高效配体。然而，现有4-膦酰基-1,2,3-三唑的合成路线存在明显不足：CuSO₄催化的CuAAC收率仅78%；CuBr/改性PYBOX（2,6-双[(4S)-苯基-2-噁唑啉-2-基]吡啶）体系需在?20 °C反应；另一CuBr加速反应仅得双三唑、乙基取代三唑与单三唑的混合物；基于醛、Bestmann–Ohira试剂与胺的三组分多米诺反应仅适用于芳基醛和芳基胺且收率中等。因此，发展新的高效合成方法十分必要。

**2. 研究人员开展的研究、结论与意义**

研究人员发现三苯基硫化膦（L1）是一种廉价、稳定且高效的CuAAC配体（首次将三苯基硫化膦用作CuAAC配体）。以CuI/L1为催化体系，二苯乙炔基膦氧化物（1）与取代苄基叠氮物顺利反应，高收率生成4-膦酰基-1,2,3-三唑（3）；烷基和芳基叠氮物则采用双铜催化体系CuI//Cu(OAc)₂·H₂O/L1获得高收率。该[Cu]/L1方案具有催化剂用量低、反应时间相对较短、官能团耐受范围广、收率高及易于放大等优势，为含磷1,2,3-三唑的构建提供了新策略。

关键方法：以1与苄基叠氮物（2a）的反应为模型，系统筛选配体（L1–L9）、铜催化剂（CuI、CuBr、CuCl、Cu(OAc)₂·H₂O、CuSO₄、CuCl₂）、溶剂、催化剂用量、温度与反应时间；对苄基叠氮物采用CuI/L1体系，对烷基和芳基叠氮物采用双铜体系CuI//Cu(OAc)₂·H₂O/L1；进行克级放大验证；以PhSiH₃还原与MeMgBr促进脱膦基实现产物转化，并基于实验现象提出可能机理。炔烃与叠氮化物按文献方法制备，其余试剂均为商品化试剂并直接使用。

**3. 研究结果**

（1）反应条件优化。以1与2a的CuAAC为模型筛选条件。L1、L2、L3中L1活性最高（收率66%）；L1优于L4（三苯基氧化膦）与L5（三苯基膦）；L6–L9仅给18%–30%，提示P=S基团与Cu的配位可能起关键作用；铜催化剂中CuI最佳（其余为41%–54%）；1,4-二氧六环为最佳溶剂。优化条件为：1（1.0 mmol）、2a（1.3 mmol）、CuI（0.02 mmol）与L1（0.02 mmol）于1,4-二氧六环（5 mL）、120 °C、N₂氛围反应15 h，3a收率90%（0.3234 g）。克级合成中2.2621 g（10.0 mmol）的1得3.1624 g（8.8 mmol）3a，收率88%。

（2）CuI/L1催化的苄基叠氮物底物范围。邻、间、对甲基取代的苄基叠氮物均适用（3b–3d，良好至优秀）；连给电子基（p-tBu、m-OMe）的3e、3f收率83%与97%；连吸电子基（p-F、m-Cl、o-Cl、p-Cl、p-Br、m-Br、o-Br、m-I、p-CF₃、o-CN）的3g–3o收率72%–91%。

（3）烷基与芳基叠氮物的反应。己基叠氮物（2p）在CuI/L1下收率仅36%，5 mol%时升至55%；双铜体系（各2 mol%）15 h收率89%，18 h时达92%（0.3251 g）。一级与二级烷基叠氮物给3q–3v，收率75%–95%；含羰基、酯、氯或溴的烷基叠氮物给3w–3ab，良好至优秀；双叠氮化物可用，得保留一个未反应叠氮基的3ac，收率80%；连给电子或吸电子基的苯基叠氮物给3ad–3ah，收率58%–81%。

（4）可能的反应机理。研究人员推测：L1与Cu(OAc)₂配位得活性物种L1-Cu(OAc)₂（记作0）；0与1配位生成A；OAc攫取乙炔氢得B；B与CuI、2p结合并消除HOAc形成二铜中间体C；C经分子内环化得六元金属杂环D；D中C2–N2键形成，生成五元环E并消除CuI；E与HOAc配位得F；F经氢转移得3p并再生0。L1中P=S基团与铜的适宜配位是关键，可能形成更稳定的六元金属杂环D从而降低反应活化能；3p的区域选择性形成可能源于2p与乙炔基在B中易与CuI配位。

（5）产物的转化。上述3可经PhSiH₃还原为4-膦基-1,2,3-三唑（4a–4e，苄基与烷基取代均耐受，良好收率）；3a、3i、3j经MeMgBr促进脱膦基得1-苄基取代1,2,3-三唑（5a–5c，优秀收率）。

**4. 讨论与结论（结论部分翻译）**

研究人员总结：三苯基硫化膦（L1）可作为廉价、稳定且高效的配体用于1与叠氮化物（2）的CuAAC反应，高收率得到功能性4-膦酰基-1,2,3-三唑（3）；CuI/L1体系在较低催化剂用量与较短反应时间条件下实现1与苄基叠氮物的顺利反应，得3a–3o（高收率）；双铜催化体系CuI/Cu(OAc)₂·H₂O/L1高效促进烷基和芳基叠氮物的反应，以合理收率生成3p–3ah；产物3可经PhSiH₃还原为4-膦基-1,2,3-三唑（4），或经MeMgBr促进脱膦基为1-苄基取代1,2,3-三唑（5）。与已报道的CuAAC方法相比，该[Cu]/L1催化方案是三苯基硫化膦作为CuAAC配体应用的首个实例，兼具催化剂用量低、反应时间相对较短、底物范围广及收率高等显著优势。