《Molecules》：Interaction Mechanism of Sulfated Castor Oil in Flotation of Fluorite: Experimental Investigation and DFT Calculations
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为探索具有潜力的天然产物源抗真菌剂，研究人员合理设计并合成了一系列三十二个新型香兰素基1,3,4-氧二唑-硫醚（1,3,4-oxadiazole-thioether）化合物，并通过傅里叶变换红外光谱（FT-IR）、质子核磁共振（1H NMR）、碳-13核磁共振
为探索具有潜力的天然产物源抗真菌剂，研究人员合理设计并合成了一系列三十二个新型香兰素基1,3,4-氧二唑-硫醚（1,3,4-oxadiazole-thioether）化合物，并通过傅里叶变换红外光谱（FT-IR）、质子核磁共振（1H NMR）、碳-13核磁共振（13C NMR）和高分辨质谱（HRMS）对其化学结构进行了系统确证。采用琼脂稀释法初步测定了目标化合物对八种植物病原真菌的体外抗真菌活性，并以商品化琥珀酸脱氢酶抑制剂（SDHI）啶酰菌胺（boscalid）为正对照。结果表明，化合物6n、6o与6r对梨形球腔菌（Physalospora piricola，P. p.）表现出显著抑制活性；进一步EC50测试显示三者活性均优于boscalid。研究人员通过比较分子场分析（CoMFA）建立了可靠的三维定量构效关系（3D-QSAR）模型，并结合密度泛函理论（DFT）计算（包括静电势ESP与前沿分子轨道FMOs）阐释构效关系。琥珀酸脱氢酶（SDH）抑制实验证明上述化合物具有优于正对照的SDH抑制活性，分子对接模拟显示化合物6n与SDH活性口袋的结合模式与boscalid相似，且结合能更低。综上，化合物6n有望作为靶向SDH的新型杀菌剂先导化合物进行深入开发。
研究背景方面，植物病原真菌严重威胁作物安全生产，长期依赖化学杀菌剂易诱导病原菌抗药性，增加用药成本与环境残留风险。天然产物因来源广泛、结构可修饰性强，成为绿色农药创制的重要源头；香兰素（vanillin）含醛基、酚羟基与苯环，适于构建活性衍生物，而1,3,4-氧二唑（1,3,4-oxadiazole，五元含氧氮杂环）具有抗菌、抗真菌等多重生物活性，可作为吡唑、呋喃等基团的生物电子等排体。琥珀酸脱氢酶抑制剂（SDHI）通过阻断线粒体呼吸链起效，但尚无含1,3,4-氧二唑核心的商业化SDHI。为此，研究人员以香兰素为起始原料，引入1,3,4-氧二唑-硫醚单元，设计合成32个目标衍生物6a–6af，系统评价其抗真菌活性与靶向SDH作用机制。
关键技术方法上，研究人员以香兰素为天然产物骨架，经Williamson醚化、Perkin反应、酰肼化、环化及亲核取代构建目标分子；采用琼脂稀释法以boscalid为正对照筛选对八种植物病原真菌（含P. p.等）的抑菌活性；基于Sybyl-X用CoMFA建立3D-QSAR模型；在B3LYP/6-31G(d,p)水平用Gaussian 16做DFT计算（ESP与FMO）；用ELISA试剂盒测SDH抑制IC50；以鸡心SDH晶体结构（PDB ID: 2WQY）为模板，用AutoDockTools与PyMOL进行分子对接与相互作用分析。
研究结果如下。合成与表征：经多步路线获得6a–6af，FT-IR、1H NMR、13C NMR与HRMS确证结构，关键吸收对应C-H、C=N、C-O-C与C-S-C振动。抗真菌活性：50 μg·mL?1下多数化合物对P. p.有效，6n、6r、6o抑制率分别为94.9%、93.7%、86.1%，EC50为9.57、11.80、15.64 μg·mL?1，均低于boscalid（16.6 μg·mL?1）；邻位/间位大体积吸电子基更优。3D-QSAR分析：CoMFA模型q2=0.528、r2=0.997，立体与静电场贡献55.8%与44.2%；等高图显示邻/间位引入大体积、强吸电子基利于活性。DFT分析：6n静电势最小值更低，前沿轨道能隙（3.8221 eV）小于6a（3.8330 eV），反应性与电荷转移能力更强，负电势区集中于氧二唑氧与香兰素氧。SDH抑制与分子对接：6o、6n、6r的IC50为1.29、2.09、2.34 μM，优于boscalid（7.02 μM）；6n与C-Pro131、C-Lys133形成氢键，结合能?7.02 kcal/mol，低于boscalid（?6.91 kcal/mol），疏水作用残基更多。
讨论与结论翻译：研究人员设计合成32个香兰素基1,3,4-氧二唑-硫醚衍生物，结构经波谱确证。6n、6r、6o对P. p.的EC50分别为9.57、11.8、15.64 μg·mL?1，优于boscalid；CoMFA模型与DFT计算阐明立体/静电驱动构效关系；SDH抑制实验中三者IC50为1.29、2.09、2.34 μM，显著优于boscalid（7.02 μM）；分子对接表明6n结合模式类似boscalid且亲和力更高。结论：化合物6n通过靶向SDH发挥抗真菌作用，可作为开发新型SDHI杀菌剂的先导候选分子深入研究的依据。
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