合成喹啉类化合物在抗癌药物设计中的多功能靶点调控与金属配合物研究进展

《Molecules》：Recent Advances in Synthetic Quinoline-Based Compounds in Anticancer Drug Design

　　

基于喹啉（benzo[b]pyridine，2,3-benzopyridine或1-azanaphthalene）核心的化合物展现出广泛的生物学功能。近年来，科学界的关注焦点已汇聚于其抗肿瘤特性，该类化合物通过靶向不同信号级联等多种机制触发抗增殖应答。为克服高特异性靶向治疗（如肿瘤耐药）的局限性，近期研究已转向多靶点治疗策略。药物特异性不强可能成为一种优势，从而提供改善的药效动力学。与高特异性疗法相比，这种多靶点策略可能降低癌症耐药的风险。本综述对针对抗癌喹啉类衍生物最关键靶点的近期研究进行了全面分析，详述了其在不同蛋白质、酶及信号通路中的抑制或激活机制。这些靶点涵盖受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases，RTKs）以及细胞表面受体复合物和整合素信号模块。在细胞内，喹啉类化合物调控细胞内信号传导与核转录因子以及表观遗传因子。此外，这些化合物还主导细胞周期调控与有丝分裂阻滞。它们亦影响DNA完整性及翻译后修饰。最后，喹啉类化合物还涉及肿瘤微环境适应与外排介导的耐药。广泛的抗癌活性表明，喹啉类化合物可抑制微管蛋白聚合，并通过caspase或ROS介导的途径诱导凋亡。最后，由于芳族氮原子的存在，喹啉衍生物构成适宜的配体，可用于金属配合物的开发。已有研究表明，此类化合物（包括含8-羟基喹啉的配体）具有优异的配位能力和过渡金属识别特性。含钙、镍、锌、钌、铪或银的各种喹啉螯合物具有改善的抗癌特性，使其在开发有效化疗药物方面处于领先地位。鉴于文献数量庞大，本综述对合成含喹啉化合物及其经证实具有抗癌特性的金属配合物的近期进展进行了总结，时间范围限于较短时间段，重点聚焦2025–2026年文献，同时纳入2022–2024年近期工作的重要背景。

1. 引言

喹啉是一种含氮碳环体系，又称benzo[b]pyridine、2,3-benzopyridine或1-azanaphthalene，由苯的芳香环与吡啶的杂芳环稠合而成。与喹啉结构相关的是其还原形式：1,2-二氢喹啉、1,2,3,4-四氢喹啉和十氢喹啉，分别含有两个、四个或八个附加氢原子。这些衍生物可通过相应喹啉类化合物的直接还原便捷制备。喹啉衍生物及其还原形式均为进一步修饰合成及天然含喹啉产物的重要结构单元，这些产物具有潜在的生物学特性。喹啉骨架是称为生物碱的一大类化合物的结构组分，主要存在于芸香科（Rutaceae）、番荔枝科（Annonaceae）、桑科（Moraceae）和茜草科（Rubiaceae）等多个科的开花植物中。许多含喹啉化合物存在于这些植物科的数千个属中，其中大多数具有广泛的药理特性，包括抗菌、抗寄生虫、抗癌或心血管活性。在含喹啉骨架的天然生物碱中，奎宁和奎尼丁最为著名。奎宁来源于金鸡纳树（Cinchona officinalis，Rubiaceae）的树皮，原产于安第斯山脉。利用这些天然存在的化合物进行抗寄生虫用途具有悠久传统。历史上，金鸡纳树皮提取物曾被用于抗击疟疾。另一个含喹啉生物碱的例子是(4S)-4-ethyl-4-hydroxy-1H-pyrano[3′,4′:6,7]indolizino[1,2-b]quinoline-3,14(4H,12H)-dione——即商品名喜树碱（camptothecin）。该化合物是通过系统筛选天然来源抗癌药物从中国树木喜树（Camptotheca acuminata，Nyssaceae）的树皮和茎中分离得到的。显然，从Cryptolepis sanguinolenta（Periplocaceae）中分离的天然含喹啉化合物cryptolepine在体外显示出细胞毒性、DNA嵌入和抗疟原虫特性。鉴于此，含喹啉环的化合物因其生物学特性而受到广泛研究。研究发现它们表现出强效且多样的治疗活性。因此，喹啉环被视为设计新型生物活性化合物的有前景的骨架或优势框架。喹啉常构成药效团元素，负责所需的药理活性及对生物靶点的高亲和力。该平面环富含电子，可与其他具有电子受体特性的分子或化学基团相互作用，形成电荷转移复合物，其稳定化源于静电力。此外，结构中含喹啉的化合物——由于杂原子的存在——形成稳定的偶极，可通过偶极–偶极或离子–偶极相互作用在结合位点的静电场中定向。平面杂芳族喹啉环可通过嵌入与生物靶点相互作用，插入DNA/RNA结构中的碱基对之间。此外，喹啉在蛋白质活性中心的共轭芳香体系允许疏水和π–π相互作用，涉及电子云与芳香氨基酸残基（苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸）的重叠。喹啉环的存在增加了这些分子的疏水性，从而促进与酶和受体中疏水结合口袋的更有利相互作用。喹啉氮原子具有孤对电子，可作为氢键受体与羟基或氨基形成氢键。此外，喹啉衍生物还可参与阳离子-π相互作用，其中杂芳环的离域电子可吸引质子化氨基酸侧链（即赖氨酸、精氨酸）的正电荷氨基。鉴于以上所有因素，喹啉在当代药物化学中占据突出地位，多种药物基于2,3-苯并吡啶骨架。这些包括用于治疗疟疾、癌症、细菌和病毒感染、心血管疾病或炎症的已注册药物。例如，奎宁成为常用抗疟药氯喹及其类似物阿莫地喹、甲氟喹、哌喹、伯氨喹的框架。喹啉部分还存在于抗逆转录病毒药物沙奎那韦、NS3/4A蛋白酶抑制剂simeprevir（用于慢性HCV感染）以及抗结核药物贝达喹啉中。与高甘油三酯水平相关的高胆固醇血症可用2,3,4-三取代喹啉衍生物匹伐他汀治疗——一种具有HMG-CoA还原酶抑制活性的第三代他汀。该化合物于2009年由美国食品药品监督管理局（FDA）以钙盐形式批准，商品名Livalo。喹啉还构成用于肺部疾病（如慢性阻塞性肺病、哮喘和支气管收缩）药物的骨架。实例包括长效β2-肾上腺素受体激动剂——8-羟基喹啉-2(1H)-酮衍生物indacaterol——由诺华开发，以及白三烯受体拮抗剂montelukast——1998年（美国）以商品名Singulair（默克）获批临床使用。应强调的是，近年来大量含喹啉化合物已进入临床试验，尤其关注潜在抗寄生虫药物。下一代抗疟药的有前景候选者是铁喹（ferroquine，SSR97193）及其衍生物。最后，喹啉衍生物以其强效抗增殖特性而闻名，特别是通过抑制VEGFR-2信号通路。由于芳香环的存在，在VEGFR-2受体结合口袋内发生疏水和π–π堆积相互作用。喹啉氮原子可形成氢键，从而与ATP结合铰链区的关键残基发生特异性相互作用。因此，几种主要通过抑制VEGFR介导信号通路发挥作用的已批准抗癌药物均含有喹啉骨架。喹啉核心是tivozanib、lenvatinib和cabozantinib的主要结构组分——多靶点酪氨酸激酶阻断剂——已获批用于治疗多种癌症，如转移性甲状腺髓样癌（MTC）、分化型甲状腺癌（DTC）、晚期肾细胞癌（RCC）、肝母细胞瘤和神经内分泌肿瘤（NETs）。最近，辉瑞公司开发了强效口服Src/Abl酪氨酸激酶抑制剂bosutinib，用于治疗慢性髓性白血病（CML）。另一方面，irinotecan属于植物生物碱衍生化疗药物类，是喜树碱的半合成衍生物，特异性靶向拓扑异构酶I。阻断该核酶可阻止癌细胞复制和修复其DNA，最终导致细胞死亡。近期，喹啉骨架的药理学意义引发了文献的大幅增长。受喹啉类化合物多样强效生物学特性（尤其是其抗癌活性）以及近期发表的关于喹啉类化合物的综述文章驱动，本综合小型综述将范围限定于过去两年内发表的文献，以提供简明且更新的概述。本文重点介绍了经证实具有抗癌活性的喹啉及含喹啉配体金属配合物的关键进展，详述了其在关键蛋白质、酶和信号通路中的抑制或激活机制。这些靶点涵盖受体酪氨酸激酶（RTKs）——如EGFR、VEGFR-2、PDGFR-α、c-Met、FGFR和AXL——以及细胞表面受体复合物和整合素信号模块，包括TGF-βR、TLR4-MD2/LPS异八聚体复合物、NTPDase和FAK。在细胞内，喹啉类化合物调控细胞内信号传导和核转录因子（特别是STAT3、MKK7-JNK通路、BTK、SGK1、ERα和MDM2-MDM4 E3连接酶调节剂）以及表观遗传因子如DNMT。此外，这些化合物通过靶向CDKs、GAK和KSP（Eg5）主导细胞周期调控和有丝分裂阻滞，导致G2/M期细胞周期阻滞的诱导。它们还影响DNA完整性和翻译修饰，作用于Topo-I和MetAP，同时作为DNA嵌入剂和RAD51-BRCA2相互作用抑制剂发挥作用。最后，喹啉类化合物通过NOS、NQO1和P-gp外排泵以及通过调节HDAC6/微管蛋白聚合、ROS介导途径、BCL-2和caspase-3/8激活来应对肿瘤微环境适应和外排介导的耐药以及细胞代谢和多药耐药（MDR）。

2. 抗癌喹啉类衍生物

2.1. 受体酪氨酸激酶（RTKs）作为致癌信号启动因子

该组包括细胞表面受体酪氨酸激酶，其功能如同分子“天线”，感知细胞外生长信号并将其传递至细胞内信号网络，调控肿瘤细胞增殖、存活、血管生成、侵袭、转移和治疗耐药。在这些受体中，表皮生长因子受体（EGFR）代表有丝分裂信号的经典模型，其激活突变和基因扩增是多种实体瘤的重要致癌驱动因素。血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）是肿瘤血管生成的主要介质，主要通过调控内皮细胞增殖、迁移和存活发挥作用。血小板衍生生长因子受体-α（PDGFR-α）参与肿瘤–基质相互作用、基质细胞招募和血管支持，而PDGFR信号异常与多种恶性肿瘤的发病机制相关，包括胃肠道间质瘤（GISTs）。随后，肝细胞生长因子受体c-Met代表另一种重要的致癌受体酪氨酸激酶，促进肿瘤细胞侵袭和转移，并可介导EGFR靶向治疗耐药的旁路机制。类似地，成纤维细胞生长因子受体（FGFR）家族调控肿瘤进展中的多个过程，并参与抗血管生成治疗（包括靶向VEGF/VEGFR轴的治疗）耐药的发展。最后，AXL作为TAM家族受体酪氨酸激酶成员，日益被认为是上皮–间质转化（EMT）、转移和多种抗癌治疗耐药的关键调控因子。2025年，?enol及其同事设计了新型4-氨基喹啉衍生物，以苯丙氨酸甲酯基团功能化。合成的化合物针对人肺腺癌A549和人乳腺腺癌MCF-7以及健康小鼠胚胎成纤维细胞NIH3T3进行了评估。最有前景的methyl (2-amino-7-chloro-3-cyanoquinolin-4-yl)-L-phenylalaninate（1a）和methyl (2-amino-6-chloro-3-cyanoquinolin-4-yl)-L-phenylalaninate（1b）在有效浓度下对A549和MCF-7细胞显示出显著细胞毒性，对非癌细胞表现出可忽略的毒性。在A549细胞中，化合物1a和1b达到IC₅₀浓度分别为3.317 μM和4.648 μM。在MCF-7细胞系中，这些衍生物分别在IC₅₀ = 7.711 μM和6.114 μM下抑制癌细胞生长。此外，喹啉类化合物对EGFR激酶表现出强效抑制活性，化合物1b的IC₅₀值为0.058 μM，而1a为0.069 μM，参考药物厄洛替尼为0.002 μM。基于这些HOMO–LUMO分析和全局描述符，揭示了活性化合物之间的显著趋势。研究发现这些前沿轨道主要分散在喹啉骨架上。化合物1a和1b比其他合成的喹啉衍生物具有更低的HOMO–LUMO能隙和更高的柔软度值，表明其更高的反应性和与靶点相互作用的可能能力。喹啉衍生物1a对接至EGFR活性位点的分析表明，杂芳环——类似于厄洛替尼——与Met769的羰基形成氢键。喹啉环的伯氨基参与极性相互作用。化合物1a和1b均在NH₂与Gln767之间形成强氢键。Abu-Hashem及其同事合成了含有吡啶并噻唑并嘧啶骨架和喹啉核心的引人注目的稠合杂环化合物，以展示其对多种人癌细胞系的抗增殖活性。对2,3-二氢-10H-isoxazolo[5′,4′:4,5]thiazolo[3,2-a]pyrido[2,3-d]pyrimidin-10-ones 2a和2b，以及pyrimido[4′,5′:4,5]thiazolo[2,3-b]pyrido[3″,2″-e]pyrimidine-11-one 3a和3b衍生物及其直接前体观察到最有效的抗癌潜力。这些化合物对人癌细胞系高度有效，包括HeLa衍生物（历史上指定为口腔癌细胞KB，ICLAC-00010）、鼻咽癌细胞（CNE2，ICLAC-00474）和胃癌细胞（MGC-803，ICLAC-00588），以及真正的乳腺腺癌细胞（MCF-7）。研究发现所有测试化合物的细胞毒性均优于参考药物5-氟尿嘧啶。具体而言，2a、2b、3a和3b衍生物显示出较低的半数最大抑制浓度IC₅₀值，范围为9.1 μM至11.5 μM，而参考药物范围为11.5 μM至13.1 μM。对药物敏感的KB细胞观察到最高敏感性，其中化合物3a达到IC₅₀值9.1 μM。为合理化这些体外发现并阐明潜在作用机制，针对关键致癌靶点（包括EGFR）进行了分子对接模拟。计算研究强烈支持生物学数据，揭示了有利的对接分数。例如，4-amino-3-benzoyl-2-oxo-8-phenyl-10-(quinolin-2-yl)-pyrimido[4′,5′:4,5]thiazolo[2,3-b]pyrido[3″,2″-e]pyrimidine-11-one（3b）对EGFR（PDB ID：1M17）显示出优异亲和力，估计结合自由能（ΔG_calc）为?12.00 kcal/mol，由与Asp831和Cys773的关键常规氢键驱动。3b的结合能超过5-氟尿嘧啶，后者显示计算结合自由能（ΔG_calc）为?8.2 kcal/mol。此外，该化合物与多种氨基酸发生非亲水相互作用，包括π-烷基Leu820、Leu764、Ala719、Val702，以及与Asp776的π-阴离子相互作用。结合相互作用还包括与Met742的π-硫相互作用。在其近期研究中，Manni及其同事利用集成计算和实验框架设计、合成并结构验证了一系列新型甲苯胺基化合物作为潜在靶向抗癌剂。在合成的库中，ethyl 6-methyl-4-(2-methyl-5-(3-morpholinopropyl)-4-oxothiazolidin-3-yl)-2-(thiophen-2-yl)quinoline-3-carboxylate（4）在抗增殖筛选中脱颖而出。该喹啉类化合物4被确定为先导候选物，对肝母细胞瘤细胞HepG-2显示出强效细胞毒性（IC₅₀ = 7.84 μM），同时对正常人成纤维细胞WI-38具有高度有利的安全边际（IC₅₀ = 67.75 μM）。为揭示作用机制，进一步研究集中于评估VEGFR-2抑制、细胞周期进程和凋亡诱导。这些实验发现辅以计算机研究，包括分子对接、分子动力学模拟、ADMET分析和密度泛函理论（DFT）计算，以表征结合稳定性、分子相互作用和类药性质。酶学测定显示喹啉衍生物4具有VEGFR-2抑制效应，产生亚微摩尔IC₅₀值0.55 μM——参考药物索拉非尼达到IC₅₀ = 0.17 μM。流式细胞术分析表明，化合物4处理破坏HepG-2细胞的细胞周期动力学，主要通过诱导G0/G1检查点阻滞。具体而言，G0/G1细胞群体从49.61%增加至72.86%。细胞阻滞伴随S期分数从35.44%显著下降至22.32%。这表明对活跃DNA复制的强烈抑制。为进一步验证化合物4触发的凋亡途径，使用了ELISA测定。用4处理HepG-2细胞导致活性caspase-3显著升高至530.21 pg/mL水平，而未处理对照组基线为99.69 pg/mL。对接模拟进入VEGFR-2显示化合物4显示出高亲和力结合构象，对接分数为ΔG = ?8.50 kcal/mol。化合物4的疏水核心（由喹啉和噻吩环组成）通过关键π-烷基接触与Pro1068、Leu1049、Ile888、Ala881和Leu889嵌入口袋。除了与Glu885的关键氢键（2.23 ?）外，以吗啉终止的侧链作为柔性修饰载体靶向溶剂暴露区域附近的Arg1027、Arg1066和Pro1068。在ATP结合结构域内，化合物4与Asp1046参与π-阳离子相互作用，并通过与Arg1066的碳-氢键提供额外结构锚定。最终，计算预测与实验数据之间的一致性确立了喹啉类化合物4作为适合进一步优化的VEGFR-2靶向抗癌先导化合物。2025年，Kiliccioglu及其同事评估了一系列新型喹啉–查尔酮杂合物，重点关注其抗癌、抗菌和计算机模拟特性。在化合物库中，(E)-1-(4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl)-3-(2-methoxy-6-methyl-quinolin-3-yl)prop-2-en-1-one（5）对胃肠道癌症面板（AGS、HepG2和HCT116）显示出优异抗癌活性。喹啉–查尔酮杂合物5成为主要抗增殖先导化合物，在AGS胃癌细胞中表现出优于奥沙利铂的疗效。机制上，该化合物靶向内在线粒体途径驱动凋亡并抑制AGS细胞系中的上皮–间质转化（EMT），协同作用增强参考药物效力。值得注意的是，5对肿瘤细胞具有选择性细胞毒性，对健康HUVEC对照细胞无损害。喹啉衍生物5在AGS、HepG2和HCT116细胞系中显示出显著的实验IC₅₀值（48小时分别为7.20 μM、16.65 μM和6.47 μM）。量子化学见解（DFT、MEP、RDG、ELF、LOL和ALIE）成功展示了其电子特性。化合物的细胞毒性抑制活性与分子对接模拟获得的结合分数良好相关，后者确定VEGFR-2和EGFR为优先靶点，具有纳摩尔结合亲和力。最后，ADME分析证实该骨架具有良好的类药性质。继Sabbar于2022年描述的初始合成步骤之后，进一步的生物学研究确立了3-benzamido-3-phenyl-2-(4-((quinolin-8-yloxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)propanoic acid（6）作为有前景的抗癌药物候选物。在其研究中，Hussein及其合作者证明该1,2,3-三唑和喹啉基化合物在离体大鼠主动脉和体内绒毛尿囊膜模型中发挥强效抗增殖和抗血管生成效应。机制上，该化合物抑制人脐静脉内皮细胞HUVECs中VEGF诱导的管形成，并抑制结直肠癌HCT116和ER阳性乳腺腺癌MCF7细胞系中的VEGFR-2基因。在RAR测定中，化合物6显示出抗血管生成活性（IC₅₀ = 18.91 μg/mL；38.32 μM）以及对HUVEC、结肠癌和乳腺癌细胞的抗增殖效应，IC₅₀值分别为68.85 μg/mL（139.51 μM）、124.75 μg/mL（252.78 μM）和112.31 μg/mL（227.57 μM）。此外，已证明在200 μg/mL（405.26 μM）浓度下，衍生物6降低Kaposi肉瘤（KS）细胞中VEGFR-2基因的表达。分子对接和分子动力学模拟证实，喹啉类化合物6在VEGFR-2结构中诱导比阿昔替尼更高的构象刚性和稳定性。结合有利的ADME特征，这些近期结果证明未来进行结构改造和临床前试验以优化其治疗效力是合理的。Yadav及其同事描述了新型氟化喹啉类似物库的策略设计和合成。该研究与在单层培养和3D肿瘤球体中对其抗癌谱的广泛评估相结合。在合成的库中，衍生物7a、7b和7c成为高活性先导化合物，对三阴性乳腺癌（TNBC，MDA-MB-468）细胞（IC₅₀ = 0.02–0.03 μM）和双阳性MCF7细胞系（IC₅₀ = 0.02–0.03 μM）表现出深刻的细胞毒性选择性，优于参考药物顺铂（IC₅₀ = 1.6 μM和0.9 μM）。关键的是，这些候选结构保持优异的安全性特征，不损伤非致瘤性乳腺上皮细胞（MCF-10A，IC₅₀ ≥ 100 μM）。根据结构分析，观察到的细胞毒性由酯官能团与喹啉核心上的氟共同引起。详细的构效关系（SAR）映射揭示了明确的拓扑偏好：间位是锚定吸电子基团的理想位置，而大体积取代基在對位耐受性更好以实现优化效力。机制测定表明，化合物7a、7b和7c强烈减弱集落形成并触发TNBC靶点中细胞内活性氧（ROS）积累。值得注意的是，7b和7c成功损害3D TNBC球体（MDA-MB-468和4T1）的结构完整性和体积，验证了其预测的体内效力。这些经验趋势被分子对接模拟稳健地反映，后者确定关键TNBC生物标志物CK2和VEGFR2分别为7a和7c的高亲和力靶点。化合物7a与TNBC相关蛋白酪蛋白激酶2（CK2，PDB：7L1X）显示出异常强的对接分数?9.887 kcal/mol，达到最佳结合分数。这表明与蛋白质的优异结构契合和相互作用。发现Val66、Ile174、Met163和His115等关键残基对于形成疏水和离子相互作用至关重要。另一方面，喹啉类ethyl 6-(4-(benzyloxy)-3-fluorophenyl)-4-hydroxy-2-methylquinoline-3-carboxylate（7c）显示出高度有利的对接分数?9.366 kcal/mol，表明与血管内皮生长因子受体2（VEGFR2，PDB：4ASE）的优异结合潜力。广泛的残基网络参与结合相互作用，包括Phe918、Cys1045、Asp1046和Ala866。根据该结果，化合物7c可能在VEGFR2活性位点内具有强且特异的契合。氟化喹啉类化合物7a、7b和7c有可能用于对抗耐药性乳腺癌。然而，这些化合物具有代谢不稳定的酯官能团，可能限制其治疗应用。因此，未来改进必须集中于修饰酯基以增强对酶水解的抗性。肿瘤生长和转移均与异常或失控的血管生成有关。血管生成开关由肿瘤在肿瘤形成早期阶段释放的大量促血管生成因子激活。结果，在肿瘤部位形成外周血管，为该部位带来血液和氧气。近年来，多种血管生成因子和受体已被开发为抗癌药物的靶点，包括抗血管生成抑制剂。血管生成的关键是血小板衍生生长因子（PDGF），特别是其受体（PDGFRs，具有蛋白酪氨酸激酶活性）与配体之间的相互作用。通常，人体维持促血管生成和抗血管生成因子之间的平衡并调节血管产生。然而，显然PDGFRs/PDGF的异常过表达有助于恶性肿瘤的进展和侵袭。特别是，PDGFR-α——一种跨膜糖蛋白二聚体，III型受体酪氨酸激酶——将细胞外信号转换为细胞内信号。这激活细胞的生长和增殖。在PDGFR介导的细胞内途径中，二聚体配体结合后，它们刺激受体二聚化和酪氨酸残基磷酸化。活化的PDGFR-α复合物触发JAK/STAT、PI3K/AKT和Ras-MAPK/ERK信号传导。因此，PDGFRs已成为治疗肿瘤相关疾病的靶点，多种PDGFR阻断剂已被开发。这一研究方向目前由Wang及其同事继续，他们基于4-苯胺基喹啉骨架设计并合成了新型血小板衍生生长因子受体-α（PDGFR-α）抑制剂。新型化合物基于已批准的酪氨酸激酶抑制剂——lenvatinib、ripretinib和索拉非尼——设计为杂合物，并在体外评估了其对人间结肠癌HT-29细胞的抗癌活性和对PDGFR-α激酶的抑制效应。最突出的喹啉类杂合物8对HT-29细胞表现出比索拉非尼更强的抗增殖活性（IC₅₀ = 0.67 μM vs. IC₅₀ = 3.55 μM）。特别是，该化合物在10 μM浓度下在76种不同激酶选择性谱测定中达到对PDGFR-α的最高激酶抑制率（98.85%）。此外，为阐明设计的喹啉类化合物8与PDGFR-α ATP位点的潜在结合，使用已报道的先导化合物lenvatinib、ripretinib和索拉非尼以及蛋白质晶体结构进行了分子对接。具体而言，二苯基脲部分通过与Thr674的常规氢键以及与Glu644和Glu675的芳香氢相互作用有助于与PDGFR-α5p结合。2025年，Bhukya及其同事利用Suzuki–Miyaura交叉偶联和无金属多组分反应制备了一系列新型喹啉基1,2,3-三唑。具体而言，在苯环R2位置带有氯原子的化合物9a对乳腺腺癌MCF-7、肺腺癌A-549和肝母细胞瘤HepG2细胞系显示出强细胞毒性，IC₅₀值分别为9.25 μM、9.56 μM和10.56 μM。含有氯取代基和甲氧基的化合物9d也表现出高效力，对这三种癌细胞系的IC₅₀值分别为10.49 μM、10.27 μM和11.27 μM。另一个高活性衍生物化合物9c，以氯和碘取代模式为特征，达到IC₅₀值11.40 μM（MCF-7）、10.42 μM（A-549）和12.32 μM（HepG2）。此外，化合物9b显示出显著活性，对相应细胞系的IC₅₀值分别为10.42 μM、12.97 μM和13.05 μM。对非癌性Hek-293细胞的细胞毒性测定证实了这些衍生物的安全性特征。计算机分子对接和筛选表明，这些结构具有有利的类药参数，并在成纤维细胞生长因子受体1（FGFR1）活性位点内建立关键结合相互作用。喹啉-三唑衍生物9a表现出最高结合亲和力，分数为?10.5 kcal/mol。其1,2,3-三唑部分的氮原子作为关键药效团锚定，与铰链区残基Ala564形成两个常规氢键。该相互作用被与Leu484、Ala488、Phe489、Val492、Ala512、Ile545、Val561、Ala564、Asn568、Glu571和Leu630的广泛疏水和π介导接触网络强烈增强。化合物9d产生强效对接分数?10.2 kcal/mol，完美模拟lenvatinib的能量分布。结构上，含有R = OCH₃取代基的喹啉衍生物维持与Ala564的特征性双氢键。其甲氧基和氯原子还允许通过专门的芳香堆积π–π T形与Phe489以及多个脂肪族和π-烷基接触与Ile545和Val561利用疏水亚口袋。肝细胞生长因子（HGF/c-Met）信号通路在调控细胞增殖、迁移、存活和组织再生中起关键作用。c-Met的异常激活参与肿瘤生长、侵袭、转移和抗癌药物耐药。喹啉骨架是设计激酶抑制剂的有价值结构基序，因为它能够促进激酶结合口袋内的有利相互作用。因此，喹啉与三唑并四嗪骨架的组合可能代表开发具有潜在抗癌活性的新型c-Met抑制剂的有前景策略。Yang等人开发了两个系列的[1,2,4]triazolo[4,3-b][1,2,4:5]tetrazine衍生物，含有喹啉或喹诺酮-4(1H)-酮部分，并评估了其抗肿瘤和c-Met抑制活性。所选化合物10a–e对肺癌A549和H460细胞系高度有效，IC₅₀值范围为2.97–16.50 μM。其中，最活跃的衍生物10a表现出与众所周知的ErbB家族抑制剂阿法替尼（在该研究中用作参考抗肿瘤剂）相当的细胞毒性（IC₅₀ = 2.97–3.16 μM vs. IC₅₀ = 2.42–3.65 μM）。在HTRF免疫测定中，化合物10a–e表现出对c-Met激酶的强效抑制活性，IC₅₀值范围为0.42 μM至2.24 μM。值得注意的是，10a再次成为最活跃的衍生物，表现出最高抑制效力（IC₅₀ = 0.42 μM），与其在体外细胞毒性测定中观察到的活性一致。尽管所有测试衍生物均不如参考抑制剂staurosporine（IC₅₀ = 0.042 μM）有效，但结果表明化合物10a–e的抗肿瘤活性可能至少部分与其抑制c-Met激酶的能力有关。10a特别显著的活性进一步支持其被确定为本系列中的先导化合物。这些实验发现辅以计算机研究，包括10a的分子对接，揭示该分子良好嵌入受体活性口袋。分子对接研究表明，化合物10a通过三个氢键与Met1160和Asp1222以及额外的疏水相互作用（如与Tyr1230的π–π键和与Met1211的C-H-π相互作用）与c-Met结合口袋相互作用。2025年，La Monica及其同事成功采用分子杂交方法设计、合成并评估了一系列新型4-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-6-硝基喹啉-3-甲腈衍生物作为潜在抗癌剂。初步计算机ADMET和类药筛选显示设计的杂合物具有良好的分布，证明开发高效合成策略以获得它们是合理的。体外生物学筛选揭示了强效抗癌疗效，特别是对肾细胞癌（RCC）细胞系UO-31。值得注意的是，衍生物11a和11b最有前景，在单剂量测定（10^?5 M）中显示出更平衡的抗增殖/细胞毒性特征，生长百分比（G%）值分别为6.68和19.40。还应特别关注化合物11b，其在苯基片段侧具有溴取代基。与其他类似物不同，11b显示出显著的平均G%为50.85，表现出整体显著的抗增殖特征，细胞毒性效应低至弱。有趣的是，11b还对其他侵袭性和耐药性恶性肿瘤显示出强效抗增殖活性，包括非小细胞肺癌（NSCLC）、中枢神经系统（CNS）和乳腺癌，达到接近零的G%。广泛的诱导契合分子对接和分子动力学模拟提供了关键机制见解，突出显示了与驱动RCC进展的关键致癌蛋白的强结合亲和力，即AXL受体酪氨酸激酶（AXL）、RAF原癌基因丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（快速加速纤维肉瘤，C-RAF）和LSD1（赖氨酸脱甲基酶1A）。详细的配体–蛋白接触分析揭示，喹啉核心、哌嗪环和苯甲酰氨基部分是负责稳定复合物形成的关键结构基序。这些发现强调了这些杂合骨架未来优化潜在抗癌药物的潜力。

2.2. 细胞表面受体复合物和整合素信号模块

本节审查决定恶性肿瘤的关键细胞表面复合物及其细胞质信号伴侣。它强调这些分子如何作为关键检查点调控免疫逃逸、炎症和细胞外基质相互作用在癌症进展中的作用，重点关注四个主要驱动因素：转化生长因子-β受体（TGF-βR），一种在早期阶段作为肿瘤抑制因子、在晚期疾病中促进转移和纤维化的分子开关；TLR4-MD2/LPS异八聚体复合物，一种模式识别受体复合物，驱动慢性细菌LPS介导的炎症以促进肿瘤细胞存活；核苷三磷酸二磷酸水解酶（NTPDase/CD39），一种负责将细胞外ATP降解为AMP、启动免疫抑制腺苷途径的胞外酶；以及粘着斑激酶（FAK），一种与整合素信号紧密连接的细胞质激酶，调控细胞粘附、运动和转移扩散。转化生长因子-β（TGF-β）1型受体（TGFβR1）是丝氨酸–苏氨酸激酶受体家族成员，参与TGF-β信号通路。该通路是细胞增殖、分化、凋亡和细胞外基质产生的关键调控因子。在正常信号条件下，TGF-β促进细胞休眠和凋亡，作为肿瘤抑制因子发挥作用。在炎症或癌症等病理条件下，它激活促进组织重塑和癌症进展的过程。鉴于转化生长因子β（TGF-β）1型受体在肿瘤微环境中的关键作用，靶向TGFβR1提供了可行的癌症治疗方法，使小分子TGFβR1抑制剂成为恶性肿瘤的有前景治疗策略。2025年，Liu等人鉴定了一系列新型4-((3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)oxy)quinoline衍生物作为潜在TGFβR1抑制剂。其中，最有效的衍生物12有效抑制SMAD2/3磷酸化并抑制小鼠肝细胞癌细胞H22活力，IC₅₀值分别为12 nM和65 nM。化合物12在H22异种移植小鼠模型中展示出优于galunisertib的体内效力，达到79.6%的肿瘤生长抑制（TGI）率（galunisertib为59.1%），并在60 mg/kg BID下表现出优异耐受性。该治疗抑制肿瘤增殖并增强CD8⁺ T细胞浸润，表明与SMAD2磷酸化降低相关的强效抗肿瘤效应。喹啉衍生物12展示出有利的药代动力学特征并实现强效体内抗肿瘤功效。关键的是，12与索拉非尼联合时还表现出强效协同促凋亡效应，确立其作为创新抗癌治疗药物开发先导结构的地位。为探索结合机制并合理化化合物12的抗TGFβR1效力，进行了计算建模研究。化合物12显示出与LY-3200882（一种高选择性转化生长因子-β（TGF-β）抑制剂）高度一致的空间取向。轨迹分析证实了一个关键保守相互作用：喹啉骨架与铰链残基His-283之间的氢键，在90%的模拟时间内保持稳定。环丙基实现深口袋穿透，锚定与Glu-245、Tyr-249和Asp-351的水介导氢键网络。总体而言，这些发现阐明了其效力的分子基础并有助于未来抑制剂优化。细菌脂多糖激活TLR4通过NF-κB、MAPK和PI3K/Akt信号转导途径触发乳腺癌发展，导致炎性细胞因子产生、上皮–间质转化、迁移和转移。Batin Rahaman等人合成了4-氨基喹啉-噻唑烷酮杂合物作为靶向TLR4-LPS轴的抗癌药物。在对乳腺癌MCF-7细胞系和三阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞系表现出低微摩尔活性的衍生物中，化合物13被确定为先导候选物。它在MCF-7（IC₅₀ = 2.36 μM）和MDA-MB-231（IC₅₀ = 3.26 μM）细胞系中显示出显著效力，而在非致瘤性NKE细胞中CC₅₀值为23.43 μM，表明对恶性细胞的优先活性。此外，13在巨噬细胞系RAV267.7中表现出最有前景的抗炎活性（IC₅₀ = 2.38 μM）。进一步，MDA-MB-231细胞中的机制分析表明，4-氨基喹啉–噻唑烷酮杂合物13诱导癌细胞凋亡，伴随G2/M细胞周期阻滞和细胞内ROS积累增加。此外，在1.25 μM浓度下，13降低LPS介导的癌细胞迁移，该效应可能与抑制TLR4-LPS轴有关。对化合物13进行的分子动力学模拟揭示，化合物在Toll样受体4（TLR4）口袋内的结合稳定性由非共价相互作用网络维持。与关键残基（包括Ser441和Tyr131）形成的氢键显著有助于锚定配体。该结合进一步被与Phe121和Phe126的疏水接触增强，这对于将分子锁定在疏水亚口袋内至关重要。此外，涉及Glu439的水桥强调了溶剂分子在介导复合物稳定性中的积极作用。最终，这种相互作用谱——氢键、疏水力和水介导桥——提供了对药物设计和优化至关重要的全面理解。核苷三磷酸二磷酸水解酶（NTPDases）——胞外核苷酸酶——是一个负责将ATP、UTP、ADP和UDP等核苷酸水解为单磷酸的酶家族。胞外核苷酸酶有潜力成为抗癌治疗靶点，鉴于其在调节细胞外肿瘤微环境中嘌呤能信号的关键作用。人NTPDases和ENTPP1水解ATP和其他核苷酸，产生AMP，然后由胞外-5′-核苷酸酶/CD73转化为腺苷。由此产生的细胞外腺苷积累刺激A2A和A2B受体并抑制T细胞、B细胞和NK细胞的亲和力，从而使肿瘤免疫逃逸成为可能。因此，抑制胞外核苷酸酶可能有助于保存免疫刺激性ATP、减少腺苷合成并恢复抗肿瘤免疫。Ishaq等人合成了喹啉-6-甲酰胺衍生物并研究了其胞外核苷酸酶抑制和抗增殖活性。化合物针对h-NTPDase1、h-NTPDase2、h-NTPDase3、h-NTPDase8、h-ENPP1和h-e5′NT/CD73进行了检查，随后在MCF-7乳腺癌细胞中进行了细胞毒性和抗增殖研究。在测试化合物中，喹啉-6-甲酰胺衍生物14被发现是h-NTPDase 1和h-NTPDase 2最有效的双重抑制剂（IC₅₀分别为0.28 μM和0.92 μM），这得到其对接分数（分别为–7.8 kcal/mol和–8.5 kcal/mol）的支持。此外，化合物14在MCF-7乳腺癌细胞中的细胞毒性特征显示中等抗增殖效应（100 μM时48%细胞活力）。总体而言，观察到的抗增殖效应为中等，酶抑制测定和分子对接研究的结果共同突出喹啉-6-羧酸衍生物14作为开发胞外核苷酸酶抑制剂的有前景候选物，在癌症免疫治疗中具有潜在应用。粘着斑激酶（FAK）属于细胞质非受体酪氨酸激酶家族。该酶对细胞稳态至关重要，因为在细胞外基质（ECM）和细胞内空间之间转导信号。因此，FAK作为细胞粘附、运动、存活和增殖途径的中心介质发挥作用。在恶性细胞中，FAK的异常上调和过度激活驱动肿瘤进展，使该激酶成为破坏转移扩散和化疗耐药的关键治疗脆弱点。研究发现同时靶向表皮生长因子受体（EGFR）和FAK是一种强效策略，因为FAK激活是EGFR抑制剂（如厄洛替尼）的已知耐药机制。当EGFR通路被阻断时，癌细胞可能上调FAK以绕过该信号传导并增殖。同时抑制两种通路可能有益于预防这种旁路机制。这将使治疗在抑制肿瘤生长方面更加有效。2026年，Elbarbry及其同事评估了4-丙氧基-2-芳基喹啉15a、15b和15c对膜结合细胞色素P450酶：CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4的抑制作用。这些化合物于2022年设计为双重表皮生长因子受体（EGFR）和粘着斑激酶（FAK）激酶抑制剂。喹啉类双重EGFR/FAK抑制剂15a、15b和15c使用混合人肝微粒体（pHLM）和验证的LC-MS/MS或HPLC-UV测定进行测试，以评估其抑制主要人CYP酶的潜力。在临床前开发期间评估这些抑制效应对于预测代谢负担、安全风险和药物–药物相互作用至关重要。研究发现CYP2A6、CYP2D6和CYP2E1是最受影响的酶。喹啉类化合物对主要CYP酶表现出不同和选择性的抑制谱，达到以下半数最大抑制浓度IC₅₀值范围从0.04 μM至0.189 μM。

2.3. 细胞内信号级联和核转录因子

从表面受体向下通过细胞质传递信号进入细胞的生化途径包括信号转导和转录激活因子3（STAT3）、丝裂原活化蛋白激酶7（MKK7-JNK通路，一种调节细胞应激反应和增殖的关键MAPK级联）、以及布鲁顿酪氨酸激酶（BTK，B细胞受体（BCR）信号传导中的关键节点）。此外，糖皮质激素调节激酶（SGK1）参与细胞存活、代谢重编程和化疗耐药，以及α-雌激素受体（ERα）——一种作为直接转录因子驱动激素依赖性癌症的核激素受体。此外，喹啉类化合物可促进致癌MDM2-MDM4复合物的蛋白酶体降解。喹啉药效团的分子杂交是开发多功能药物的可行方法，因为这些杂环骨架与抗癌活性相关。吡唑啉和喹啉是具有公认抗癌和激酶调节特性的优选杂环骨架。因此，Singh等人利用互补的体外和计算机方法合成并评估了一系列吡唑啉–喹啉偶联物，特别强调对A549人肺癌细胞的细胞毒性效力。所选化合物16a、16b、16c、16d、16e和16f对A549人肺癌细胞具有最显著的抗增殖活性，IC₅₀值为3.68 μM至7.82 μM，均低于相同条件下的多柔比星（IC₅₀ = 9.48 μM）。二羟基取代衍生物16d是最活跃的化合物，其次是卤化衍生物16a和氟–羟基衍生物16c。构效关系表明羟基促进氢键相互作用，而氟和氯取代基改善亲脂性和靶点结合。未来抗癌治疗研究应优先考虑化合物16a、16b、16c、16d、16f，特别是16d，重点关注肿瘤选择性和确定这些化合物是否引起凋亡性细胞死亡、改变细胞周期进程、产生活性氧以及影响致癌信号传导。对接研究表明与EGFR和STAT3的实质性相互作用，特别是16a对EGFR和16d对STAT3。然而，对这些靶点的直接药理学抑制尚未经实验验证。JNK（c-Jun N-末端激酶）是丝氨酸–苏氨酸激酶，属于丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族，在细胞对应激、炎症和凋亡的响应中起关键作用。JNK信号通路在多种细胞类型中控制促凋亡和抗凋亡过程。JNK通路的失调在癌症生长、进展和转移中起关键作用。2025年，Ma领导的研究团队描述了新型8-(苄氧基)-5,7-二溴-2-甲基喹啉衍生物作为靶向三阴性乳腺癌细胞（TNBC）抗癌剂的合成和生物学评估。其中，化合物17a和17b表现出高癌细胞生长抑制活性，IC₅₀ < 1 μM。特别是，5,7-dibromo-8-((3-iodobenzyl)oxy)quinoline（17b）成为领先候选物，达到IC₅₀为0.81 μM。Western blot分析、流式细胞术和Hoechst染色证实，化合物17b通过诱导G2/M细胞周期阻滞和激活MKK7-JNK信号通路触发MDA-MB-468细胞中caspase依赖性凋亡，显著抑制TNBC细胞增殖。化合物17b还显示出有利的选择性特征，对正常人乳腺上皮MCF-10A细胞（IC₅₀ = 43.56 μM）和支气管上皮16-HBE细胞（IC₅₀ = 60.45 μM）的毒性显著较低。抗癌效应伴随限制肿瘤细胞的迁移能力。重要的是，喹啉衍生物17b导致磷酸化JNK激酶（p-JNK）水平显著增加和丝裂原活化蛋白激酶7（MKK7）激活。用SP600125抑制剂药理学抑制JNK信号通路以及使用siRNA沉默JNK表达完全消除了其促凋亡特性。这些结果证实MKK7-JNK信号通路的激活在通过外源性和内源性途径诱导caspase依赖性凋亡中起关键作用。此处获得的数据支持5,7-二溴-2-甲基-8-羟基喹啉的进一步结构优化，并表明JNK通路的激活可能是治疗开发的有前景靶点。此外，获得的数据表明修饰5,7-二溴-2-甲基-8-羟基喹啉骨架的结构表明它可能是开发新型JNK通路激活剂作为靶向抗癌治疗药物的起点。2025年，Panduranga及其研究团队通过多步合成方法获得了一系列多样化功能化的喹啉–磺酰胺分子杂合物，并评估了其抗癌潜力。喹啉类化合物针对广泛的癌细胞系面板（HCT116、A549、U2OS、CCRF-CEM、Jurkat、MOLT-4、RAMOS和K562）以及非癌性对照系（MRC-5和BJ）进行了筛选。虽然所有合成衍生物对A549、HCT116和U2OS细胞显示出弱活性（IC₅₀ > 50 μM），但它们对特定血液恶性肿瘤表现出显著的选择性效力。特别是在白细胞介素-2诱导型T细胞激酶（ITK）高表达白血病系中，化合物18a、18b和18d被确定为最活跃的候选物，分别显示IC₅₀值7.43 μM（Jurkat）、5.57 μM（MOLT-4）和13.19 μM（CCRF-CEM）。此外，针对布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）高表达淋巴瘤细胞的筛选突出了分子18c对RAMOS（IC₅₀ = 2.76 μM）和18a对K562（IC₅₀ = 5.47 μM）的高效力。关键的是，测试的喹啉衍生物对人肺和皮肤成纤维细胞（MRC-5和BJ）保持无毒，IC₅₀值超过50 μM。这种显著的选择性使喹啉–磺酰胺框架成为靶向抗癌药物开发的有前景骨架，特别是对于ITK和BTK过表达的血液癌症。肿瘤学中一个新兴靶点是血清和糖皮质激素调节激酶1（SGK1），属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族。研究发现SGK1在多种恶性肿瘤中失调，并促进癌细胞存活、侵袭性、转移和化疗耐药。SGK1显示出与磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/AKT信号通路相似的结构和底物特异性。最近，基于三氟甲基喹啉基“命中”化合物的“铰链区占据”设计策略，Yang及其合作者鉴定了一种新型衍生物19，通过靶向SGK1和调节PI3K/AKT通路抑制前列腺癌进展。已证明化合物19降低人前列腺癌（PC3）和雄激素敏感性人前列腺腺癌（LNCaP）细胞系的增殖和迁移。该化合物显示出体外选择性活性，评估的IC₅₀值分别为0.10 μM和0.17 μM。裸鼠体内异种移植实验表明，该化合物有效减少肿瘤生长而无显著毒性。这些实验得到分子对接研究的支持。近期研究的计算机模拟显示化合物19与SGK1之间有利的估计结合能为?10.4 kcal/mol。关键的是，作者用稳健的实验证据补充了这些计算发现，证明化合物19成功抑制PI3K/AKT信号通路的激活。19/SGK1复合物的稳定性导致与异亮氨酸（Ile179）和谷氨酸（Glu183）残基的两个稳定氢键——键长分别为2.2 ?和3.3 ?。此外，进行了100 ns时间框架的MD模拟以评估SGK1/19复合物的结合稳定性。对前列腺癌的显著抑制效应伴随计算结果为喹啉衍生物19作为靶向抗肿瘤治疗的新候选物提供了依据。核激素受体超家族包括雌激素受体（ERs），其作为配体激活的转录因子发挥作用，存在两种主要亚型：α（ERα）和β（ERβ）。与这些受体相关的信号通路失调可导致不受控制的细胞增殖、基因组不稳定和随后的肿瘤发展，以及妇科疾病如子宫内膜异位症和多囊卵巢综合征（PCOS）。在此背景下，雌激素作为受体蛋白的主要内源性配体。结合后，雌二醇激活ERα，随后刺激负责促进肿瘤生长的特定基因上调。因此，在乳腺癌进展期间经常观察到ERα的过表达。靶向这些通路以从蛋白结合口袋置换雌二醇或调节受体相互作用动力学代表关键治疗策略，这也可能有助于缓解相关临床并发症如水肿。此外，肿瘤细胞的增殖通过这些特定的雌激素–蛋白相互作用直接刺激。最近，Kumar及其同事利用铜(I)催化的叠氮-炔环加成（CuAAC）点击策略合成了一系列新型苯基取代的喹啉-1,2,3-三唑糖偶联物。对人MCF-7 luminal A型乳腺癌细胞系的体外抗癌评估显示，虽然大多数合成系列保持无活性，但含有明确构型的特定衍生物表现出边缘抗增殖活性。具体而言，葡萄糖基–甲氧基衍生物20a、葡萄糖基-氟苯基衍生物20b和半乳糖基喹啉基化合物20c分别表现出细胞毒性，IC₅₀值分别为131.25 μM、135.95 μM和108.59 μM。为探索ERα结合结构域内的潜在抑制机制和靶点–配体兼容性，进行了基于结构的计算机分子对接模拟。对接评分函数揭示衍生物20a、20b和20c在ERα活性位点内具有异常强的结合亲和力，对接能分别为?9.1 kcal/mol、?9.5 kcal/mol和?8.9 kcal/mol。例如，化合物20c形成一个高度协调的系统，具有两个氢键将乙酰氧基氧原子（3-乙酰基和6-乙酰基糖基）分别连接至Trp383和Leu536。通过Asp351的π–阴离子参数驱动口袋内的进一步锁定。喹啉骨架参与与Ala350和Leu525的π–烷基相互作用，而Lys529为三唑连接子提供强π–烷基稳定化。计算模拟预测合成的喹啉-1,2,3-三唑糖杂合物与雌激素受体α（ER-α）之间的潜在相互作用。然而，评估的化合物表现出低至可忽略的体外抗癌活性，且ER-α靶向的直接实验验证未建立。最近，Wang及其同事证明喹啉醇衍生物可通过多靶点作用有效杀死癌细胞，包括MDM4和FTH1蛋白的降解。通过高通量筛选鉴定，喹啉醇衍生物21a及其类似物21b表现出强效抗肿瘤功效。已表明喹啉衍生物21b共价结合超过1500种细胞内蛋白并破坏碳、RNA和氨基酸代谢的细胞网络。这些喹啉醇同时促进致癌MDM2-MDM4复合物的蛋白酶体降解，从而解锁p53非依赖性凋亡，并诱导铁蛋白重链1（FTH1）的溶酶体降解。MDM4作为p53的天然抑制剂——负责检测DNA损伤并迫使缺陷细胞进行凋亡。癌细胞经常过度产生MDM4。结果，它们结合并阻断p53，使癌细胞不受控制地增殖。另一方面，肿瘤高度依赖铁，需要铁进行快速生长和分裂。铁蛋白重链1是铁蛋白的核心组分，铁蛋白是用于在细胞内安全储存铁的主要蛋白笼。通过触发FTH1的溶酶体降解，癌细胞中存在的游离铁离子可引起广泛的氧化应激。这最终导致一种特定类型的铁依赖性细胞死亡，称为铁死亡。发现化合物21a调节MDM2-MDM4 E3连接酶的活性。21a的一个独特特性是其能够以不同模式诱导细胞死亡，例如在白血病细胞中触发p53非依赖性凋亡以及在胰腺癌细胞中触发铁死亡。为进一步增强21a的效力，随后的构效关系研究导致了衍生物21b的开发。这种优化类似物在黑色素瘤模型中表现出优于传统MDM2抑制剂的效力。关键的是，21b有效消除已获得对标准治疗耐药的黑色素瘤细胞。已证明化合物21b破坏细胞内铁稳态，将有毒游离铁泄漏到细胞质中，并触发铁死亡。化合物21a和21b均对A375黑色素瘤细胞显示出高细胞毒性活性（IC₅₀分别为0.51 μM和0.11 μM），而其8-O-甲基化类似物无活性。IC₅₀值的显著差异证实该效力直接归因于特异性共价化学相互作用而非非特异性毒性。作者声称合成的喹啉醇衍生物21a和21b与特异性MDM2抑制剂和BRAF抑制剂相比可诱导癌细胞死亡。因此，这些喹啉醇可接受的耐受性特征确立其作为新型多靶点抗癌剂类别。

2.4. DNA甲基化与染色质结构

DNA甲基化是调控基因表达、确保基因组稳定性、参与生物体发育、维持细胞身份和细胞分化的关键机制。该过程由DNA甲基转移酶（DNMT）家族的酶介导，这些酶是表观遗传基因控制的关键调控因子，催化甲基从S-腺苷-L-甲硫氨酸（SAM）转移至胞嘧啶5位碳原子，最常见于CpG二核苷酸中。DNMT家族包括DNMT1、DNMT2、DNMT3A、DNMT3B和DNMT3L酶，其生物学功能和结构不同。DNMT1负责维持基因组中的甲基化，而DNMT3A和DNMT3B参与从头甲基化。DNMT2和DNMT3L是DNA甲基转移酶家族的非经典成员。DNMT2主要负责RNA甲基化，而DNMT3L尽管缺乏酶活性，但通过刺激DNMT3A和DNMT3B的活性来调节甲基化过程。DNA甲基化紊乱构成癌症中观察到的最重要的表观遗传变化之一。2025年，Zwergel及其同事证明，在喹啉衍生物结构中引入碱性侧链成功增强了水溶性和对DNMT酶的抑制活性。测试的含N-烷基喹啉类化合物的抗增殖活性使用A549和H460非小细胞肺癌、HCT-116结肠癌、HeLa宫颈癌、MDA-MB-231乳腺癌和U937组织细胞淋巴瘤细胞系进行评估。在合成衍生物中，喹啉类化合物22a和22b表现出最有前景的特征，成为强效和选择性抑制剂。具体而言，化合物22a对DNMT3A/3L表现出纳摩尔效力和选择性（IC₅₀ = 0.019 μM），而化合物22b具有两个碱性链功能（带有-CH₂-N(CH₃)₂基团），选择性靶向DNMT1（IC₅₀ = 0.044 μM，选择性指数> 227）。在使用HCT-116结肠癌细胞的细胞测定中，化合物22b表现出最强的抗增殖活性，IC₅₀值为0.4 μM。喹啉衍生物22b触发DNA损伤，导致S和G2/M期细胞周期阻滞以及随后的凋亡。关键的是，对同基因HCT-116 p53^?/?细胞的测试显示抗增殖效应降低、凋亡率降低以及cleaved caspase 3、p53和γH2AX水平降低，从而证实与DNA损伤相关的p53依赖性作用机制。

2.5. 细胞周期调控与有丝分裂阻滞

细胞周期控制和有丝分裂进程的失调是癌症的基本特征，导致持续和不受控制的细胞增殖。因此，细胞周期检查点和有丝分裂机器的关键调控因子已成为重要的治疗靶点。周期蛋白依赖性激酶（CDKs）是丝氨酸–苏氨酸激酶，其活性依赖于调节亚基（周期蛋白）的存在。它们被认为是细胞增殖、基因转录、翻译和RNA代谢等细胞过程的关键调控因子。因此，抑制CDK活性正在被研究作为癌症治疗的治疗策略。然而，由于CDKs参与多种病理过程，它们也代表神经退行性、代谢性、心血管和自身免疫疾病的潜在靶点。2025年，Jia-Xing Lu领导的研究团队利用生物活性喹啉骨架合成了一系列新型喹啉基二腙衍生物，通过NMR、ESI-HRMS、IR、元素分析、UV–Vis和荧光光谱进行了全面的结构、光谱和稳定性表征。系统毒理学评估表明具有良好的低毒性特征，未检测到亚硝胺杂质。通过MTT测定筛选显示，所有衍生物对人癌细胞系（胃癌BGC-823、肝癌BEL-7402、乳腺癌MCF-7和肺腺癌A549）具有显著抗增殖活性，IC₅₀值范围为7.01 μM至34.32 μM。关键的是，对正常人肝细胞（HL-7702）未观察到显著毒性。具体而言，衍生物23a和23b对MCF-7细胞表现出异常效力（IC₅₀分别为7.02 μM和7.05 μM）。使用吖啶橙/溴化乙锭（AO/EB）染色、流式细胞术和ROS检测的双荧光测定证实，23a和23b通过诱导MCF-7细胞凋亡触发剂量依赖性细胞毒性效应。此外，分子对接模拟表明这两种化合物可通过部分嵌入与DNA结合，并确定CDK2为主要治疗靶点。因此，23a和23b代表肿瘤药物开发的化疗先导化合物。此外，化合物23a和23b在CDK2活性位点内的分子对接模拟揭示，驱动结合的分子力包括氢键、π–π堆积和静电相互作用。具体而言，23a通过其腙骨架的氮原子与Lys88残基建立关键氢键。相反，23b的氢键由腙键的氢原子与Arg199残基相互作用介导。结构分析还揭示了不同的π–π相互作用；对于化合物23a，喹啉和嘧啶环与Ala201和Asp92堆积。相比之下，衍生物23b仅通过其嘧啶环与Asp92残基参与π–π堆积，可能由于苯环引入的空间位阻。总之，这些对接输出证实CDK2代表23a和23b的可行生物学靶点。周期蛋白G相关激酶（GAK）是numb相关激酶（NAK）丝氨酸–苏氨酸激酶家族成员。它参与多种生物学过程，如细胞周期进程、中心体成熟、网格蛋白介导的内吞作用、表皮生长因子受体信号传导和溶酶体酶分选。GAK表达水平可作为前列腺癌的预后生物标志物，其表达随肿瘤进展至雄激素非依赖形式而增加。GAK还已被证明在骨肉瘤细胞系和组织中过表达，在那里它促进细胞增殖和存活。2026年，基于细胞表型筛选策略，Gentz及其同事确定4,6-二取代喹啉作为Ewing肉瘤（ES）细胞活力的强效调节剂。在表现出低微摩尔活性的衍生物中，命中化合物的结构优化产生了效力增强的缩氨基硫脲。构效关系（SAR）分析表明，该缩氨基硫脲系列的细胞毒性关键取决于喹啉核心C-6位置取代基的性质。对RD-ES细胞系IC₅₀ = 1.1 μM的最突出候选物为2-((6-((3,5-dimethylphenyl)amino)quinolin-4-yl)methylene)hydrazinecarbothioamide（24）。该衍生物24的对接分析显示，其3,5-二甲基苯基环良好嵌入GAK（PDB：5Y7Z）的疏水区域，与Val54、Lys69和Ala67相互作用。喹啉环锚定在铰链区，由喹啉氮与Cys126主链酰胺之间的关键氢键介导。独特的是，氨基硫脲部分还与Leu46主链形成两个氢键。有人提出，与较大体积的腙基团相比，更小、更灵活的缩氨基硫脲基团增强了化合物的效力。除了计算分析外，Gentz等人通过针对广泛酶面板的广泛体外激酶抑制测定验证了新系列4,6-二取代喹啉的机制。评估揭示了窄选择性谱，先导衍生物主要靶向NAK家族激酶。显著的是，化合物在酶动力学测定中对周期蛋白G相关激酶（GAK）表现出强效纳摩尔抑制活性，证实了其靶向机制以及对Ewing肉瘤细胞的抗增殖效应。驱动蛋白纺锤体蛋白KSP（Eg5）是驱动蛋白-5家族的微管相关马达蛋白，在有丝分裂的结构和进程中起关键作用。结构上，Eg5是同源四聚体，具有双极配置，其中成对的催化马达结构域位于中心核心的相对两端。这种三维结构允许蛋白质同时交联和滑入反向平行的极间微管。利用ATP水解的能量，Eg5产生朝向相互作用微管正（+）端的机械力。该过程产生排斥力，驱动中心体分离，并因此诱导双极有丝分裂纺锤体的形成、稳定和维持。双极纺锤体的正确形成对于精确的染色体分离至关重要。阻断Eg5蛋白的活性破坏有丝分裂装置并阻止中心体分离。这导致纺锤体结构塌陷为特征性单极表型。此外，结构缺陷激活纺锤体组装检查点（SAC），导致从前期到中期转变的延长细胞周期阻滞。最终，这种延长的检查点激活驱动细胞走向有丝分裂灾难并触发内源性凋亡途径。由于癌细胞表现出显著更高的有丝分裂指数并且比静止的正常细胞更依赖分裂装置，靶向Eg5避免了外周神经毒性——经典微管破坏化疗药物（如紫杉烷类）的主要局限性。此外，Eg5代表克服化疗耐药的战略靶点。这在高侵袭性恶性肿瘤中尤其相关，如三阴性乳腺癌（TNBC），其特征是过表达的丝分裂机器和快速复发率。2025年，Alegaon及其合作者设计并合成了靶向Eg5的喹啉基席夫碱。合成的化合物进行了体外评估，包括酶测定和对三阴性乳腺癌细胞系MDA-MB-231和正常小鼠成纤维细胞系L929的细胞毒性测试（通过MTT测定）。其中，化合物25表现出强效Eg5抑制，在孔雀石绿测定中IC₅₀为2.54 μM，在稳态ATPase测定中为4.03 μM，同时对MDA-MB-231细胞具有中等细胞毒性。抑制效应与对照S-三苯甲基-L-半胱氨酸（IC₅₀值2.50 μM）进行比较。ATPase活性与有丝分裂纺锤体形成期间的运动功能直接相关。降低ATPase活性的抑制剂通常损害Eg5产生力和组装纺锤体的能力，导致有丝分裂阻滞和凋亡。分子对接结果显示，化合物25在Eg5蛋白的变构位点形成关键氢键，特别是与Lys220残基相互作用，键长为1.82 ?。此外，羟基参与与Lys216的氢键（键长1.87 ?）。喹啉环还与Arg221参与π–π堆积，强调该杂环在驱动结合亲和力和在Eg5蛋白变构口袋内建立正确方向中的关键作用。最近，Peer及其同事评估了新型含喹啉偶联物对选定癌细胞系（DU-145、LNCaP、Hep-G2、MCF-7、MDA-MB-231和MDA-MB-453）的作用。羧酰胺杂合系列的筛选揭示，N-(4-((6-methoxyquinolin-8-yl)amino)pentyl)-1H-indole-2-carboxamide（26）具有最高的癌症选择性抗增殖效力，超过8-氨基喹啉基抗疟药伯氨喹（PQ）。具体而言，杂合物26对MDA-MB-453细胞的活性比母体参考化合物低约1.7倍（IC₅₀ = 23.83 μM vs. IC₅₀ = 13.72 μM）。相反，LNCaP前列腺癌细胞系对化合物26表现出最高敏感性（IC₅₀ = 11.9 μM），反应谱与PQ相关（IC₅₀ = 29.5 μM）。重要的是，这种双药效团设计——连接的喹啉–吲哚骨架——产生优于单独吲哚羧酸和伯氨喹治疗自由组合的细胞毒性结果。此外，为确定喹啉–吲哚杂合物26的促凋亡机制，研究了其对细胞周期分布的影响。细胞周期检查点的破坏（通常在严重损伤时触发DNA修复或执行凋亡）是癌症中不受控制增殖的标志。因此，强制细胞周期阻滞仍然是逆转化疗耐药的主要目标。暴露于喹啉–吲哚衍生物26后，LNCaP细胞以剂量依赖性方式在S和G2/M期积累。在测试的最大浓度下，S期阻滞是主要的细胞静止效应，而G2/M百分比恢复至对照水平，表明浓度依赖性机制。

2.6. DNA靶向与修复剂

人拓扑异构酶I（Topo-I）——一种参与复制、转录和DNA修复过程中DNA拓扑结构调节的关键酶——已成为治疗靶点。其抑制可导致DNA损伤并因此损害癌细胞增殖。引入溴、甲氧基、羟基或硝基等取代基可改变喹啉衍生物的电子和疏水特性，从而增强其与生物靶点的相互作用并可能改善其抑制活性。并非广义效应，这些取代基在喹啉核心上的策略性定位对于调节Topo-I抑制至关重要。具体而言，这些修饰改变骨架的平面性和电子密度，直接增强DNA嵌入所需的π–π堆积相互作用并稳定瞬态Topo-I–DNA可切割复合物。?akmak等人开发了高度溴化的喹啉类化合物，并测试了其对大鼠胶质母细胞瘤C6、人宫颈癌HeLa和人结直肠腺癌HT29细胞系的效力。实验生物学测定结合分子动力学模拟表明，3,5,6,7-四溴-8-甲氧基喹啉（27a）和5,7-二溴-3,6-二甲氧基-8-羟基喹啉（27b）与参考药物5-氟尿嘧啶（IC₅₀ = 240.4–258.3 μM）相比，对测试癌细胞系具有显著抗增殖活性（IC₅₀ = 12.8–32.3 μM），以及对人间Topo-I酶的抑制效应。在研究的化合物中，衍生物27b表现出最显著的生物学活性。重要的是，两种化合物在LDF测定中显示出比常用化疗药物5-氟尿嘧啶更低的细胞毒性，突出其作为进一步抗癌药物开发更安全条件的潜力。除了分子动力学模拟外，作者还进行了体外人间Topo-I抑制测定以实验确定分子靶点。生化筛选证实高度溴化喹啉衍生物直接干扰Topo-I活性，从而验证计算模型预测的靶点相互作用模式。鉴于癌症的多因素性质，双重作用剂是极其有效的治疗选择。一个强效例子涉及Joshi及其同事设计的喹啉桥连异羟肟酸衍生物，旨在同时抑制人拓扑异构酶I/II（Topo-I/II）和组蛋白脱乙酰酶（HDACs）。在设计喹啉类化合物中，先导化合物N-hydroxy-6-((2-(4-methoxyphenyl)quinolin-6-yl)oxy)hexanamide（28）在A549肺癌异种移植模型中通过显著减少肿瘤生长和体积展示出显著的体外和体内效力。这种强效抗癌特征由多种机制驱动，最显著的是通过与HDAC1的非典型结合模式，以及全面的分子对接和药物代谢与药代动力学（DMPK）验证。由于其治疗意义，该工作及其结构优化策略在近期关于有前景喹啉衍生物作为潜在抗癌剂的综合综述中被突出和广泛引用。2025年，Omidkhah等人筛选了一系列新型2-苯乙烯基喹啉衍生物对乳腺MCF-7、肺A549和结肠HCT116恶性肿瘤模型的抗增殖潜力。构效关系表明，在喹啉框架的C-6和C-7位置引入亲脂性基团显著影响其抗癌效力。值得注意的是，大多数这些合成类似物对乳腺（MCF-7）和肺（A549）癌细胞系表现出优于结肠癌细胞（HCT116）的效力。在库中，化合物29——以C-6和C-7位置二甲基取代为特征——成为最有效候选物，对MCF-7的IC₅₀值为14.95 μM，A549细胞系内IC₅₀ = 5.7 μM，HCT116的IC₅₀ = 8.6 μM，对正常L929成纤维细胞系的IC₅₀ = 32.96 μM。因此，该先导化合物接受了全面的生物物理测定以阐明其确切的DNA结合特性。化合物29与小牛胸腺DNA（ctDNA）之间形成独特大分子组装最初通过配体滴定时共振光散射（RLS）强度增加发出信号。这种关联被稳态荧光猝灭实验证实。此外，吖啶橙（AO）和溴化乙锭（EB）测定证实化合物29与经典DNA嵌入剂竞争相同结合位点。计算对接和分子动力学（MD）模拟表明衍生物29的平坦芳香核心整齐插入DNA碱基对堆叠中。该系统基本上由与相邻脱氧腺苷（DA A605、DA A606）和脱氧胸苷（DT B620）残基的面对面π–π堆积（芳烃–芳烃）排列锚定。同时，热力学预测的特定氢键通道被完全可视化：杂环喹啉氮作为DT B619侧链的氢键受体，而柔性延伸上的末端质子化胺与DA A605桥接。最后，二乙氨基的外围和末端苯环向外突出到溶剂暴露区域。总之，这些集成的生物物理、光谱和计算机数据证实化合物29通过混合嵌入和静电模式自发与ctDNA结合。为寻求克服当前抗癌药物的局限性，Kumar及其同事开发了一系列新型喹啉衍生物，其中(E)-6-chloro-N’-(4-ethoxybenzylidene)-2-(thiophen-2-yl)quinoline-4-carbohydrazide（30）成为先导化合物。该喹啉类化合物对人肺腺癌（A549）和鼠Ehrlich腹水癌（EAC）细胞系表现出最强效细胞毒性，IC₅₀值分别为4.26–4.78 μM（MTT测定）和4.18–4.56 μM（台盼蓝测定）。分子分析揭示30成功触发凋亡途径并通过调节关键调控基因（包括BAX、BAD、p53和基质金属蛋白酶MMP-2和9）抑制血管生成。表型上，其作用机制特征为显著的核损伤、染色质凝聚和细胞膜完整性破坏。重要的是，这些结果在体内得到证实，证明用30治疗导致实体肿瘤体积显著减少和生存时间显著延长。总之，这些数据将这种多靶点喹啉类化合物定位为抗癌药物开发的有前景候选物。在生理条件下，BRCA2和RAD51蛋白是同源重组（HR）DNA修复系统的关键组分。通过使用该系统，最危险的基因组损伤——即双链断裂（DSBs）——可以无错误地修复。当DNA损伤发生时，BRCA2物理结合游离RAD51分子。BRCA2精确地将RAD51运输和招募到链断裂位点，使其能够在单链DNA上形成活性蛋白丝。该丝搜索基因组以寻找未损伤模板并可启动修复。具有BRCA2突变的癌细胞天然HR修复受损，使其对PARP抑制剂敏感（合成致死）。在许多其他侵袭性癌症中，如胰腺癌，具有正常功能BRCA2基因的细胞（HR熟练）可以轻松修复其DNA并逃逸治疗。通过使用小分子人工阻断RAD51与BRCA2之间的接触可化学关闭HR系统。这人为地将癌细胞置于DNA修复缺陷状态，显著敏化其对奥拉帕尼的敏感性并导致其死亡。从2-(5-(2-carboxyphenyl)furan-2-yl)-6-methylquinoline-4-carboxylic acid出发，Ferrandi及其同事开发了一种新型类似物31，有效抑制RAD51-BRCA2相互作用并损害同源重组。在HR测定中，sodium 6-methoxy-2-(5-phenylfuran-2-yl)quinoline-4-carboxylate（31）在40 μM下达到74%抑制。参考抑制剂CAM833在50 μM浓度下显示> 90%抑制。与仅显示边缘协同作用的CAM833不同，喹啉衍生物31与奥拉帕尼联合在胰腺癌模型中发挥显著更好的效力和溶解度平衡，代表优化的RAD51–BRCA2化学型。化合物31与奥拉帕尼在BxPC-3球体中的组合证明通过同时阻断两种DNA修复机制诱导凋亡。保护正常细胞使化合物31成为进一步开发RAD51-BRCA2抑制剂的有前景工具。分子对接表明，与2-(5-(2-carboxyphenyl)furan-2-yl)-6-methylquinoline-4-carboxylic acid相比，化合物31在RAD51 LFDE口袋内采用倒置结合构象。LFDE口袋是位于RAD51蛋白ATPase结构域表面的高度保守的特化结合沟。这种翻转允许喹啉环的离子化羧基与Arg250和Arg247形成氢键，而其未取代的苯环确保与Tyr205的π–π相互作用以及与Arg252的额外π-阳离子相互作用。

2.7. 组蛋白脱乙酰酶（HDACs）、细胞骨架动力学和蛋白修饰剂

表观遗传通路失调和代谢重编程是癌症深度交织的标志，直接驱动多药耐药（MDR）。细胞质HDAC6通过聚集途径调节细胞毒性错误折叠蛋白的清除来维持代谢稳态，而核I类HDACs（HDAC1、2和3）转录调节关键代谢酶和药物外排泵的抑制因子。此外，微管动力学的改变通常作为耐药细胞对抗有丝分裂治疗的主要逃逸机制。因此，靶向这些不同的结构和表观遗传组分代表破坏肿瘤生物能量学和逆转MDR的强效策略。在此背景下，近期药物化学努力集中于开发结构调节剂和亚型选择性HDAC抑制剂以克服顽固肿瘤表型。为破坏驱动化疗耐药的结构适应，靶向微管网络仍然是高度有效的策略。微管是由α/β-微管蛋白异二聚体组成的动态细胞骨架元件，对丝分裂纺锤体形成、细胞内运输和细胞形状维持至关重要。结合β-微管蛋白秋水仙碱位点的药物可破坏微管聚合、阻断有丝分裂并诱导癌细胞细胞毒性，绕过许多经典MDR表型。使用该方法，Kong及其同事设计了一系列新型6-氟-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-4-胺衍生物，在苯环3′-位置含有不同长度烷基链，末端为极性官能团如羧基、酯、酰胺或异羟肟酸。这些化合物使用MTT测定针对PC3前列腺癌、LNCaP前列腺癌和A549肺癌细胞系进行评估。其中，2-(5-((6-fluoro-2-(trifluoromethyl)quinolin-4-yl)(methyl)amino)-2-methoxyphenoxy)acetamide（32）被发现表现出最强效抗肿瘤活性，对前列腺腺癌LNCaP细胞IC₅₀值为1 nM。值得注意的是，其对该细胞系的细胞毒性活性比参考药物秋水仙碱（IC₅₀ = 250 nM）高250倍，突出其克服潜在耐药屏障的能力。进一步的机制测定表明，衍生物32可通过结合秋水仙碱位点有效抑制微管聚合并诱导细胞凋亡。这些实验结果与分子对接模拟良好相关，后者确定了32在微管蛋白秋水仙碱结合口袋内的结构契合和关键相互作用。补充微管破坏，调节治疗和代谢应激期间产生的错误折叠蛋白的降解提供了另一种战胜MDR的重要途径。恶性细胞经常改变其代谢网络以在化疗中存活，利用特定组蛋白脱乙酰酶（HDAC）亚型和细胞骨架适应来耐受治疗应激并逃逸凋亡。组蛋白脱乙酰酶6（HDAC6）通过调节关键细胞质过程（包括微管动力学、蛋白质降解和细胞运动）维持细胞稳态。积累的证据表明其过表达参与肿瘤发生，驱动致癌转化、肿瘤细胞存活和多种恶性肿瘤的转移进展。因此，失调的酶活性与癌症患者的不良临床预后和降低的生存率强烈相关。这确立HDAC6作为开发新型抗癌干预以敏化耐药肿瘤的高优先级治疗靶点。由于组蛋白脱乙酰酶（HDAC）介导的表观遗传异常是致癌作用和耐药的关键驱动因素，设计亚型选择性HDAC抑制剂已成为提高治疗效力同时避免泛HDAC抑制典型全身毒性的首要方法。为解决该治疗靶点，Peng及其合作者开发了高效HDAC6抑制剂33，具有增强的酶效力，IC₅₀值为11.57 nM以及显著的亚型选择性。已揭示33在广泛的人恶性肿瘤面板中发挥广谱抗增殖效力，包括HeLa、A549、HCT116、MDA-MB-231、MDA-MB-468、Jurkat、RPMI-8226和Molt-4细胞系。Western blot分析验证了33的细胞内选择性，由α-微管蛋白的强效超乙酰化证明，而对核组蛋白H3无可见交叉反应性。流式细胞术验证该杂合物特异性诱导G2/M期细胞周期阻滞，同时触发程序性细胞死亡（凋亡）和损害血管生成信号。关键的是，这种治疗特征转化为强效体内抗肿瘤功效，因为33治疗显著抑制患者来源异种移植（PDX）小鼠模型中的肿瘤进展。总之，这些发现强烈支持33作为多靶点抗癌候选物的临床前开发，能够破坏代谢网络和结构防御。虽然细胞质HDAC6抑制靶向蛋白质稳态应激，但调节核I类HDACs提供了破坏肿瘤细胞转录组、关闭代谢适应和沉默药物外排机制的平行方法。在此框架内，Yu的团队设计了一系列新型N-芳基酰胺-喹啉衍生物作为选择性HDAC抑制剂。在合成库中，化合物34对HDAC1、2、3和10发挥选择性抑制，对HDAC4–9面板完全无活性。这种对核I类亚型的独特偏好通过分子对接模型进一步合理化和证实。体外生物学筛选揭示34对多种癌症类型具有强效抗增殖特性，包括HL-60、CCRF-CEM和HepG2细胞系。关键的是，喹啉类化合物34对正常肝细胞显示出可忽略的细胞毒性，导致显著增强的选择性指数。进一步评估表明衍生物34触发组蛋白H3的剂量依赖性超乙酰化，下调磷酸化Rb表达，并激活caspase-8通路。总之，这些分子事件最终导致G0/G1期细胞周期阻滞和外源性凋亡的诱导，绕过传统微管剂的G2/M检查。在动物模型中，化合物34通过口服灌胃和腹腔注射有效抑制肿瘤生长而不引起明显的全身毒性，在20 mg/kg剂量下产生58.4%的肿瘤生长抑制（TGI）率。总之，这些数据确立N-芳基酰胺-喹啉衍生物34作为引人注目的选择性核HDAC抑制剂候选物，具有优异的生物学特性和针对耐药肿瘤谱系的明确定义的作用模式。先导候选物34对接至HDAC1（PDB ID：5ICN）活性位点的计算对接支持观察到的生物学数据。所得结合构象显示化合物34的羰基氧（C=O）直接与催化Zn²⁺离子配位，而其酰胺氮（-CONH-）参与与Gly149的关键氢键。喹啉衍生物34的苯胺环与Cys151建立π-硫相互作用并与His141和His178形成常规氢键。在刚性连接子内，苯环与Phe205和Phe150参与双重π–π堆积配置。此外，喹啉核心通过涉及Cys100、Asp99和Phe205的π-硫、π-σ、π-烷基和π–π堆积相互作用网络将自身牢固锚定在疏水口袋内。值得注意的是，临床批准的选择性抑制剂chidamide的整体对接拓扑与喹啉34的结合拓扑密切镜像，强化其作为高度特异性临床候选物的潜力。重编程的癌细胞增殖涉及需要高水平蛋白质合成，包括同时折叠和加工。N-末端甲硫氨酸氨肽酶（MetAPs）构成普遍保守的金属酶（金属依赖性酶）家族，其主要功能是从新合成的肽链上切割起始甲硫氨酸（iMet）。这种蛋白水解切割是调节进一步翻译后修饰（对其稳定性至关重要）的蛋白质成熟的基本和必要步骤。在人类中，这种酶促机制由两种同工型MetAP1和MetAP2驱动。由于其在
内皮细胞增殖和肿瘤血管生成中的重要作用，MetAP2作为有价值的肿瘤学靶点引起了相当大的兴趣。还有广泛证据表明MetAP2参与加速癌细胞存活和化疗耐药，如MetAP2在许多实体瘤中的异常过表达所证明。已发现靶向抑制MetAP2破坏蛋白质加工以及动态激活整合应激反应（ISR）。结果，肿瘤细胞被剥夺氨基酸。最后，通过mTORC1介导的非经典信号传导激活促凋亡转录因子ATF4导致程序性细胞死亡。2026年，Williams等人在发现MetAP2在癌细胞中增加后研究了其作为潜在抗癌靶点。MetAP2抑制和癌细胞增殖测定证明O-硅烷化硝羟喹啉衍生物——silyl(oxy)-5-nitroquinolines 35a、35b和35c保留了MetAP2抑制活性，并具有与母体硝羟喹啉（8-nitroquinolin-5-ol）广泛可比的抗增殖效力，其中三异丙基硅基衍生物35b被选为先导候选物。化合物35a、35b和35c的平均MetAP2抑制值分别为4.11 μM、2.86 μM和3.43 μM。有趣的是，Williams等人发现此类化合物激活整合应激反应，如ATF4表达所证明，并且以与mTORC1非经典途径相关的方式进行。这些研究揭示了潜在预防硝羟喹啉药代动力学问题的方法，并证明涉及mTORC1和ATF4的下游应激信号传导。未来研究应集中于化合物35b和类似硅基化合物以证明癌细胞选择性。靶点接合研究应验证MetAP2–mTORC1–ATF4抗癌机制。

2.8. 肿瘤微环境与外排介导的耐药

为在治疗应激中存活，晚期肿瘤依赖一氧化氮合酶（NOS），一种产生一氧化氮（NO）以调节肿瘤血管张力、管理缺氧适应和驱动免疫抑制的酶。同时，肿瘤利用NAD(P)H醌脱氢酶1（NQO1）保护自身；虽然这种抗氧化酶具有细胞保护作用，但它可被利用作为“特洛伊木马”将基于醌的前药生物活化为致命细胞毒性剂。NQO1在保护正常细胞免受剂和氧化剂的毒性效应以及促进癌症进展和化疗耐药发展中均发挥重要作用。最后，为防止这些和其他毒性威胁的细胞内积累，癌细胞过表达P-糖蛋白外排泵（P-gp/ABCB1）——一种ATP结合盒转运蛋白，主动将化疗药物泵出细胞。理解和靶向这些解毒、前药生物活化和主动外排的相互关联机制对于破坏肿瘤适应性和克服顽固肿瘤中的多药耐药至关重要。胶质瘤代表最大的原发性脑肿瘤组，起源于中枢神经系统（CNS）的支持性胶质细胞。它们约占所有颅内肿瘤的30%和恶性中枢神经系统恶性肿瘤的约80%。肿瘤存活和血管生成严重依赖慢性炎症。通过调节免疫反应，胶质瘤细胞构建免疫抑制微环境，直接促进肿瘤生长。在细胞因子或微生物产物的影响下，胶质瘤过表达诱导型一氧化氮合酶（iNOS），一种合成一氧化氮（NO）的酶。作为多功能自由基，NO具有相反的病理效应。作为先天免疫的一部分，NO协助清除病原体，但过量可引起组织损伤和慢性炎症。在胶质瘤中，这种二分法尤其重要：低NO浓度可诱导凋亡，而炎性微环境可增加肿瘤存活并介导对化疗和放疗的耐药。iNOS在肿瘤发生中起重要作用，这在很大程度上取决于局部细胞背景和绝对NO浓度，使靶向抑制iNOS成为转移性胶质瘤的可行治疗选择。2025年，利用药效团杂交，Gallorini等人发现了新型喹啉基双重nNOS/iNOS抑制剂36对抗胶质瘤进展。化合物36使用荧光L-瓜氨酸测定评估为选择性神经元一氧化氮合酶（nNOS）抑制剂，保留位于内皮细胞（衬在血管内部）的内皮一氧化氮合酶（eNOS）以维持血管稳态。喹啉36表现出高效力（iNOS，IC₅₀ = 2.9 μM和nNOS，IC₅₀ = 0.1 μM，而eNOS IC₅₀ > 100 μM）和合理的代谢稳定性——在肝微粒体中60分钟后剩余73%。该化合物36在癌性脑C6胶质瘤细胞中与正常脑星形胶质细胞CTX TNA2相比发挥选择性、时间和剂量依赖性细胞毒性，在75 μM下24小时内活力降至40%以下。化合物36增强的抗癌效力可能与nNOS和iNOS的双重抑制有关，导致胶质瘤细胞中更高的LDH释放。令人惊讶的是，将N-(2-(4-methylquinolin-2-yl)phenyl)acetimidamide（36）与参考替莫唑胺（TMZ）——侵袭性脑肿瘤的标准药物——联合使用导致比单独化合物36更低的疗效。这些发现表明设计的喹啉类衍生物36可能作为针对胶质瘤细胞更有效的独立单一治疗剂。NAD(P)H：醌氧化还原酶1（NQO1）在癌细胞中经常过表达。该酶催化喹诺酮的还原，这可能有助于产生活性氧（ROS）、氧化DNA损伤并因此导致细胞死亡。在一项相关研究中，Sokal等人合成了1,4-萘醌与8-羟基喹啉部分的杂合物37a、37b和37c，并通过指定NQO1蛋白的酶转化率和体外针对过表达编码NQO1蛋白基因的癌细胞系评估了其生物学潜力。构效关系分析揭示生物活性取决于喹啉环C2′位置取代基的类型，顺序如下：甲基37b > 吗啉基37c > 氢原子37a。因此，在C2′位置含有甲基的2-(5-hydroxy-2-methylquinolin-8-yl)naphthalene-1,4-dione 37b被指示为NQO1替代物，效率最高，优于参考物质β-拉帕醌（β-Lap）（1026 μmol NADPH/μmol NQO1/min vs. 985 μmol NADPH/μmol NQO1/min）。该化合物还对测试的癌细胞系表现出最高细胞毒性，包括人肺癌（非小细胞肺腺癌）A549、人乳腺腺癌MCF-7、缺乏黑色素色素的人无色素黑色素瘤C-32和人转移性黑色素瘤Colo-829，IC₅₀值范围为0.88–19.56 μM，显示出比参考药物顺铂（IC₅₀ = 2.92–20.91 μM）更高的效率。实验结果得到NQO1蛋白活性位点对接模拟的支持。配体37a和37b与酪氨酸（Tyr128）和组氨酸（His161和His194）残基建立关键氢键。具体而言，1,4-萘醌骨架C1和C4位置的羰基分别与Tyr128和His161相互作用。此外，喹啉核心的羟基与组氨酸（His194）形成弱氢键。在两个配体–蛋白复合物中，1,4-萘醌部分与色氨酸（Trp105）、苯丙氨酸（Phe178）和FAD辅因子参与疏水相互作用。对于配体37c复合物，在喹啉环与两个氨基酸残基：甘氨酸（Gly149）和苯丙氨酸（Phe232）之间检测到补充疏水接触。相比之下，具有吗啉基团的化合物37c在酶结合口袋内采用不同取向。对于该配体，仅1,4-萘醌核心C4位置的羰基与酪氨酸（Tyr126）形成氢键。同时，甘氨酸（Gly193）和组氨酸（His194）通过氢键与吗啉部分稳定复合物。值得注意的是，37c的羟基未参与任何氢键形成。Takács等人研究了一系列杂合物作为能够诱导肿瘤细胞死亡和克服P-gp介导多药耐药的多功能抗癌剂。进行了奎宁–查尔酮化合物的合成以研究其对A2058黑色素瘤、EBC-1肺鳞状细胞癌和MCF-7乳腺癌细胞的作用。测试化合物对至少一种癌细胞系表现出抗癌活性，其中38a和38b成为药物候选物。化合物38a对EBC-1细胞显示出最高活性（IC₅₀ = 0.88 μM），而38b在所有三种癌细胞系中表现出最平衡的抗癌特性（IC₅₀ = 1.60–2.17 μM）。在EBC-1细胞中，两种化合物诱导起始caspase-8和执行caspase-3/7的浓度依赖性激活，最终导致显著的凋亡性细胞死亡。在25 μM浓度下，用38a和38b处理使晚期凋亡和死亡细胞比例分别增加88.3%和96.8%，并增加细胞内过氧化氢水平。另一方面，在较低浓度下，它们可诱导凋亡而不增加可能引起严重副作用的氧化应激。更重要的是，两种杂合物能够通过抑制P-gp活性而增强细胞内calcein保留，而不显著降低P-gp表达水平。这些发现表明38a和38b限制P-gp功能并诱导caspase依赖性凋亡，表明这些化合物可能具有作为治疗耐药癌症的治疗剂的潜力。

2.9. 凋亡与ROS介导的细胞死亡途径

通过调节线粒体外膜通透化（MOMP），BCL-2（B细胞淋巴瘤2）家族蛋白决定细胞色素C是否释放到细胞质中。根据其功能，这些蛋白分为三个亚组：多结构域促凋亡蛋白（如BAX、BAK）、仅BH3促凋亡蛋白（如BAD、BID）和抗凋亡蛋白（如BCL-2和BCL-XL）。BCL-2的过表达促进癌细胞侵袭性和肿瘤进展增加，促进血管生成，并显著影响细胞对化疗的反应，通常导致耐药的发展。为贡献这一研究方向，2025年，Pi?kor及其同事合成了一系列喹啉衍生物，其中鉴定出先导化合物(Z)-N’-hydroxy-4-(5-((quinolin-8-ylamino)methyl)isoxazol-3-yl)benzimidamide（39）。在对八种人癌细胞系和非癌性外周血单核细胞（PBMCs）的抗增殖测定中，喹啉–脒肟39表现出异常效力。化合物39显示出显著细胞毒性，对血液癌症细胞（Z-138、DND-41、HL-60）和胰腺腺癌（Capan-1）的IC₅₀值范围为2.1 μM至4.7 μM，达到高达48的优异选择性指数（SI）。此外，渗透性和代谢稳定性研究揭示化合物39具有高膜渗透性以及中等清除率。为阐明其分子作用机制，进行了分子对接研究并通过BCL-2抑制剂J1Q的重新对接进行验证。计算数据证实39有效结合BCL-2蛋白，形成高度稳定和能量有利的复合物（ΔG_bind = ?84.98 kcal/mol）。热力学分析表明稳定化主要由亲脂能量和范德华相互作用驱动，并具有来自库仑能的额外有利贡献。值得注意的是，喹啉类先导化合物39与关键残基保持关键相互作用，包括与Phe153的π–π堆积、与Met115的疏水相互作用以及与Gln114和Val133的氢键。总之，这些结果强烈支持化合物39作为进一步开发和结构优化为选择性BCL-2靶向抗癌剂的候选物。Caspase是一个蛋白酶家族，参与多种程序性细胞死亡实例。在凋亡中，细胞内内容物被降解而不发生膜破裂，防止触发免疫反应。最广泛的凋亡途径是caspase依赖性的。通常，caspase-3是caspase最常见的执行者，但一些细胞也表达caspase-7。Caspase-3通常由于激活上游caspase-8和/或caspase-9同工型而被激活。外源性凋亡主要由caspase-8引起，而内源性凋亡主要由caspase-9引起。与完善的caspase生物学领域一致，Bouria等人设计了由喹啉环和thiazolo[3,2-a]benzimidazole-3(2H)one骨架组成的新型杂合物作为caspase激活剂。首先，化合物被表征并评估了对人胃癌（AGS）和肺癌（A549）细胞系的细胞毒性效应。在系列中，2-(2-chloro-5,8-dimethoxyquinolin-3-yl)benzo[4,5]imidazo[2,1-b]thiazol-3(2H)-one（40a）和2-(2,5,8-trimethoxyquinolin-3-yl)benzo[4,5]imidazo[2,1-b]thiazol-3(2H)-one（40b）显示出最突出的抗增殖特征，促使进一步研究细胞死亡机制。两种测试杂合物均未诱导乳酸脱氢酶（LDH）释放，表明细胞死亡可能通过凋亡途径发生。此外，酶激活测定表明两种衍生物选择性激活caspase-3和caspase-8而对caspase-9无影响，表明外源性途径可能参与。该凋亡机制得到caspase-3活性位点分子对接模拟的支持。测试杂合物40a和40b显示出与临床批准抗癌药物拓扑替康密切相似（ΔG = ?7.1 kcal/mol和?6.7 kcal/mol vs. ?7.4 kcal/mol）的结合模式。构效关系（SAR）分析表明化合物40a和40b的优越分子复杂性和体积——以喹啉核心上两个OCH₃基团的存在为特征——对其高效力至关重要。最后，这些先导化合物表现出优异的类药参数，突出其作为新型caspase激活剂未来开发的显著潜力。分子40a和40b在caspase-3内的详细结合谱表明喹啉衍生物40a显示多方面相互作用，特征为与Ser120的碳-氢键、与Arg207的静电稳定化以及与Cys163、Trp206和His121的各种烷基或π-烷基疏水接触。类似地，类似物40b通过与Ser209的氢键以及与众不同的与Tyr204和Trp206的π–π相互作用进行相互作用。拓扑替康的结合结构由与Phe250和Asn208的氢键以及与Trp206的单一π-烷基相互作用主导。Safavi等人开发了一系列喹啉乙烯基-苯氧基-1,2,3-三唑-乙酰胺杂合物作为潜在乳腺抗癌剂，并评估了其对MCF-7和三阴性MDA-MB-231乳腺癌细胞的细胞毒性。构效分析揭示X和Y位置的取代显著影响测试化合物对所用癌细胞系的细胞毒性。对(E)-N-(4-chlorobenzyl)-2-(4-((4-(2-(quinolin-2-yl)vinyl)phenoxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)acetamide（41：X = H，Y = 4-Cl）观察到最高抗癌效力，其对MCF-7细胞的IC₅₀值为16.84 μM，对MDA-MB-231细胞的IC₅₀值为21.78 μM。生化测定表明化合物41通过caspase-3激活诱导MDA-MB-231细胞凋亡。此外，41的抗癌活性使用三维球体模型得到证实，其中确定IC₅₀值为25.67 μM，进一步证明其抗增殖效力。2026年，Atahan及其同事评估了喹啉基磺酰胺查尔酮衍生物的抗增殖、抗迁移和凋亡效应。合成的化合物使用WST-1测定针对三种人癌细胞系进行评估：HCT116（结直肠癌）、HepG2（肝母细胞瘤）和AGS（胃腺癌）。顺铂用作标准参考药物。大多数测试衍生物表现出中等细胞毒性，IC₅₀值范围为18至39 μM。在合成系列中，化合物42a和42b成为最有效的先导候选物，在所有测试细胞系中显示出显著增强的细胞毒性。值得注意的是，两种先导化合物均表现出明显的时依赖性效力。48小时孵育后，42a的IC₅₀值降至1.98 μM（HCT116）、9.82 μM（HepG2）和7.01 μM（AGS）。对42b观察到类似的时依赖趋势，其IC₅₀值为2.67 μM（HCT116）、11.13 μM（HepG2）和8.96 μM（AGS）。值得注意的是，42a在HCT116细胞中优于顺铂约六倍（1.98 μM vs. 11.61 μM），在AGS细胞中优于超过2.5倍（7.01 μM vs. 18.57 μM）。发现结直肠癌细胞系（HCT116）最敏感，促使选择其进行进一步的抗迁移和凋亡研究。此外，为确定先导化合物的肿瘤选择性特征，评估了其对非肿瘤人脐静脉内皮细胞（HUVECs）的细胞毒性。在7.5 μM浓度（48小时）下，42a和42b仅将HUVEC活力降低15–20%，而相同浓度诱导HCT116细胞活力降低60–65%。为阐明先导化合物细胞毒性效应的潜在机制，在HCT116细胞中进行了caspase活性测定。42a和42b均显著诱导凋亡。具体而言，用42a在7.5 μM处理导致与未处理对照相比caspase-3活性、caspase-8和caspase-9活性分别增加约3.5倍、2.9倍和4.1倍。类似地，42b处理诱导这些caspase活性增加2.5至3.0倍。caspase-8和caspase-9的同时激活表明外源性（死亡受体介导）和内源性（线粒体介导）凋亡途径均参与，最终导致caspase-3激活和凋亡性癌细胞死亡。为获得驱动观察到的凋亡反应的分子机制的见解，在人BCL-2活性位点内进行了分子对接模拟。值得注意的是，几种衍生物表现出与FDA批准的抑制剂venetoclax（?9.26 kcal/mol）和对照抑制剂（?11.70 kcal/mol）在相同重新对接参数下评估时相当或甚至超过的结合亲和力。同时，高活性衍生物42b和42a在人BCL-2口袋内显示出有利的结合谱。其优越的生物学效力可能由靶向非共价相互作用驱动。这些化合物与精氨酸和酪氨酸建立氢键和卤素接触。具体而言，衍生物42b与关键残基建立关键氢键——即Arg66、Tyr67和Arg105——精确空间距离分别为2.97 ?、2.08–3.05 ?和2.09 ?。此外，该化合物与Ala57、Val107、Ala108和Leu96形成π–π和π-烷基相互作用，补充以与周围氨基酸残基（包括Phe63、Met74和Glu111）的广泛范德华、π-σ和卤素接触。这些见解强调有效的BCL-2抑制依赖于整体结合亲和力和位置良好的特定分子相互作用之间的精细平衡。

3. 含喹啉类化合物的金属配合物

最后，由于芳族氮原子具有孤对电子，喹啉骨架可作为中性单齿配体用于形成金属配位化合物。配位化合物相对于其母体配体的一个特殊优势可能是其更高的生物效力。因此，金属配合物在抗癌治疗中可能特别有效，使其作为潜在抗肿瘤剂具有吸引力。作为抗癌剂，它们调节氧化还原状态、产生活性氧并干扰细胞信号通路。持续研究有机金属框架可能在未来导致精准肿瘤学的发展和耐药的克服。设计金属配合物的主要目标是寻找常见金属基抗癌药物（如顺铂）的替代品，癌细胞对其迅速产生耐药。钙离子为开发新型抗癌重金属（如铂、钌或铱）提供了有吸引力的选择。这些特性可能促进与降低全身毒性相关的治疗策略的设计。由于钙作为普遍存在的细胞内第二信使并在维持细胞稳态中发挥基本作用，破坏Ca²⁺信号和稳态可能提供诱导癌症死亡的替代策略。在此背景下，开发能够实现细胞内递送和受控释放Ca²⁺的钙基配合物代表特别有前景的方法。细胞内Ca²⁺浓度的快速增加可扰乱钙稳态并促进线粒体内Ca²⁺过度积累，通过多种机制导致线粒体功能受损，如增强活性氧（ROS）产生、增加氧化应激和破坏线粒体膜电位，从而损害细胞器的重要功能。然而，对钙基抗癌配位配合物的研究仍然有限。2026年，Huang及其同事设计并合成了六个双核钙(II)基配合物，通式为[Ca₂(μ₂-O)₂(QMx)₄(QHy)₂]，结合卤化8-羟基喹啉（QMx）（包括5,7-二溴-8-羟基喹啉、5,7-二氯-8-喹啉醇、5,7-二碘-8-羟基喹啉和氯碘羟喹）以及辅助红菲咯啉和1,10-菲咯啉（QHy）43a–43f。细胞毒性研究显示所有Ca配合物对顺铂耐药卵巢癌细胞cis-SK3（SK-OV-3/DDP）和人敏感卵巢癌细胞SK-OV-3（用作癌症毒性基线比较）表现出显著活性。为评估对健康组织的毒性和计算选择性指数，使用了正常非致瘤人肝细胞HL-7702。值得注意的是，所有配合物对cis-SK3细胞表现出比相应游离配体更高的抗增殖活性。特别是，含有5,7-二溴-8-羟基喹啉或5,7-二氯-8-喹啉醇以及红菲咯啉的Ca(II)螯合物43a和43b对cis-SK3显示出最高细胞毒性效力，IC₅₀值分别为3.59 μM和2.73 μM。在测试配合物中，43b表现出最显著的抗癌活性，IC₅₀值为2.73 μM，比顺铂（IC₅₀ > 50 μM）低约18倍；43b还显示出比43a更高的细胞毒性活性。此外，43a和43b均被证明在cis-SK3癌细胞中诱导凋亡作为主要细胞死亡机制，分别达到45.77%和49.65%（与未处理对照相比）。发现化合物43b比配合物43a更有效。增强的活性可能与5,7-二氯-8-喹啉醇和红菲咯啉作为配体的存在有关。细胞毒性效应伴随细胞内Ca²⁺水平增加高达60–65%，表明钙稳态的破坏可能有助于其促凋亡活性。用43a和43b在其各自IC₅₀浓度下处理cis-SK3细胞还分别使ROS水平增加51%和56%。与这些发现一致，43a和43b被证明在cis-SK3细胞中诱导线粒体自噬。处理显著增加LC3B II/I、Beclin1、PINK1和Parkin等蛋白的表达，同时降低线粒体自噬相关生物标志物P62和FUNDC1的水平。总之，这些结果表明线粒体损伤、氧化应激、Ca²⁺稳态破坏和线粒体自噬激活与43a和43b的抗癌效应密切相关。重要的是，配位化合物43a和43b显示出癌症选择性细胞毒性，同时对正常人肝细胞系HL-7702显示出最小毒性（IC₅₀ > 50 μM）。其选择性指数因子（SIF > 6.2）显著高于顺铂（SIF < 0.3），表明可能改善的治疗窗口。值得注意的是，镍等金属也可能对开发抗癌药物有价值。2025年，Naskar及其同事设计了一种新型氨基-偶氮–喹啉配体（HL）44，用于合成两种单核配合物[Ni(HL)(OAc)] 45a和[Ni(HL)Cl] 45b。已证明游离配体2-(quinolin-8-yldiazenyl)aniline（44）特别是其Ni(II)配合物[Ni(HL)Cl] 45a对人宫颈癌（HeLa）细胞表现出有前景的抗癌活性。在MTT测定中，配体44和配合物45a在10 μM浓度下诱导约65%细胞死亡。配体44和配合物45a还抑制HeLa迁移，将迁移率分别降低至4.363 μm/h和2.155 μm/h，而对照为5.148 μm/h。此外，配合物45a增强HeLa细胞中细胞内ROS产生，表明研究化合物的抗癌效应可能涉及ROS依赖性机制。此外，对接结果显示Ni(II)配合物45a与游离配体44相比对DNA具有强结合亲和力。配合物45a的平面正方形几何结构以及不稳定氯化物配体的存在可能促进其与DNA的相互作用并有助于其增强的DNA结合特性。Maciejewska及其合作者提出了基于喹诺酮-噻唑基-腙骨架的新型锌(II)配合物的显著例子。八面体配合物46 [Zn(HL)₂](NO₃)₂由N,N,N-三齿配体：2-(2-(quinolin-8-ylmethylene)hydrazinyl)-4-(p-tolyl)thiazole和硝酸锌(II)在甲醇中合成，并进一步针对人癌细胞系：肺腺癌A-549和结直肠癌HCT-116进行评估。体外结果显示锌配合物表现出选择性活性，特别保护非致瘤人胚胎肾HEK-293细胞。此外，使用流式细胞术评估HCT-116细胞中的周期分布和DNA合成。发现用配合物46处理后，观察到细胞在S期的显著和浓度依赖性积累，伴随G0/G1群体的相应减少。这表明配合物干扰DNA复制并诱导S期阻滞。配合物处理后，S期细胞比例从约25%增加至近46%。已证明该化合物在25 μM浓度下使总凋亡分数增加超过60%，表明凋亡是主要细胞死亡模式。锌(II)配合物46触发显著DNA损伤，如磷酸化组蛋白H2AX（p-γH2AX）表达增加所示。此外，观察到线粒体去极化、caspase-3/7激活和磷脂酰丝氨酸外化，证实内源性凋亡发生。配合物46在鸡绒毛尿囊膜CAM测定中发挥肿瘤抑制活性而无明显毒性。此外，发现锌配合物比母体游离配体具有改善的效力和选择性，突出其作为进一步临床前开发的有前景先导化合物的潜力。在喹啉衍生配体中，8-羟基喹啉（8-HQ）由于其强效金属识别特性和配位特性而引起了极大兴趣。这些金属基化合物的抗增殖特性已被充分记录。目前，此类潜在抗肿瘤剂掺入8-HQ主要包括与铂、镧(III)、钴(II/III)、镍(II)、铜(II)和锌(II)以及铑(III)、铱(III)和钌(II/III)的配合物。Khalifa及其同事做出了该研究方向的重要贡献，他们评估了从三(三苯基膦)氯化钌(II)和8-喹啉醇合成的bis(quinolin-8-olato)bis(triphenylphosphine)ruthenium(II) Ru(quin)₂ 47的抗癌效力。2025年，该钌(II)配合物47针对ER阳性浸润性导管癌来源（T47D）和三阴性（MDA-MB-231）乳腺癌细胞系进行了测试。暴露72小时后，47在T47D和MDA-MB-231乳腺癌细胞中诱导剂量依赖性细胞毒性，IC₅₀值分别为48.3 μM和45.5 μM。治疗还促进凋亡，如组蛋白释放增加和caspase-3活性升高所证明。此外，47上调促凋亡BAX基因，同时下调Aurora激酶B（AURKB，有丝分裂和细胞存活的关键调控因子）。总之，这些发现表明47在ER+和TNBC细胞中发挥促凋亡活性。Sivolap等人报道了Ag(I)配合物48 [AgNO₃L]₂对几种癌细胞系的强效抗癌活性。该配合物对HeLa、A549和MCF-7细胞的IC₅₀值范围为6.39 μM至8.25 μM，而对SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞观察到更高的细胞毒性活性（IC₅₀ = 0.75 μM）。该配合物在所有测试细胞系中均比顺铂更活跃，对SH-SY5Y细胞显示出约19倍更高的活性。相反，游离配体在高达100 μM时无活性，突出Ag(I)配位对细胞毒性活性的重要性。然而，48还对非癌性HEK-293细胞显示出相当大的毒性（IC₅₀ = 5.28 μM），导致对研究癌细胞系的选择性有限。值得注意的是，SH-SY5Y细胞的选择性指数为7.04，表明对神经母细胞瘤细胞的优先活性。这些发现确定48作为进一步开发的有前景先导化合物。在最近一项研究中，Zhao等人合成了三种稳定的铪(IV)配合物，即49a、49b和49c，衍生自8-羟基喹啉（HL1）、2-甲基-8-羟基喹啉（HL2）和5-氯-8-羟基喹啉（HL3），并评估了其对HepG2肝癌、HeLa S3宫颈癌和PC9肺癌细胞在48小时暴露后的细胞毒性效应。未取代配合物49a [Hf^IV(L1)₄]（R1 = R2 = H）是最有效的，对HepG2、HeLa S3和PC9细胞的IC₅₀值分别为0.84 μM、5.12 μM和2.61 μM。值得注意的是，其对HepG2细胞的活性比顺铂（IC₅₀ = 13.82 μM）高约16倍，同时对PC9细胞也更活跃，对HeLa S3细胞显示出可比活性。5-氯衍生物49c [Hf^IV(L3)₄]（R1 = H，R2 = Cl）保持实质性细胞毒性（IC₅₀ = 1.90–8.89 μM），尽管氯引入相对于49a（R1 = R2 = H）未改善活性。相比之下，2-甲基衍生物49b [Hf^IV(L2)₄]（R1 = CH₃，R2 = H）仅对PC9细胞有活性（IC₅₀为5.57 μM），表明喹啉C2位置甲基引入的空间位阻可能损害活性。重要的是，所有配合物在非致瘤鼠AML12细胞中均未显示可量化的IC₅₀值，表明癌细胞选择性。最活跃配合物49a [Hf^IV(L1)₄]（R1 = R2 = H）在HepG2细胞中的机制研究揭示G2/M细胞周期阻滞和主要早期凋亡的诱导，伴随caspase-3和Bax增加以及Bcl-2表达降低。值得注意的是，该铪配合物与先前研究的具有更大细胞毒性、细胞摄取、ROS产生、线粒体损伤和抗氧化酶抑制的锆配合物相比，具有选择性诱导早期凋亡的明显优势。作者声称当前铪配合物49a由于其高效力和有利的选择性特征，作为强效肝癌治疗药物显示出巨大前景。头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）通常与烟草使用、酒精消费和人乳头瘤病毒感染相关，而慢性炎症通过激活IκB激酶β/核因子κB——IKKβ/NF-κB通路促进其发展和进展。NF-κB的活化p65亚基刺激炎性细胞因子如IL-6和IL-8的表达，这些因子促进癌细胞增殖、血管生成、上皮–间质转化、迁移、转移和治疗耐药。因此，同时抑制NF-κB信号及其下游细胞因子可能为HNSCC提供有效治疗策略。在Vasela等人研究的Ru(II)配合物50中，8-羟基喹啉部分提供强金属结合位点，而查尔酮和3,4,5-三甲氧基苯基团贡献潜在抗癌和抗炎特性。将它们掺入p-cymene–Ru(II)配合物产生多功能结构，旨在影响癌细胞和炎症相关信号通路。除了短期细胞毒性外，配合物50显著抑制HNSCC细胞的克隆生长和迁移。集落形成效率降低至15–24%，而CAL-27细胞在55小时后仅显示5%伤口闭合，而未处理对照为83%。这些效应与IKKβ/NF-κB通路抑制相关。配合物50在20 μM下抑制NF-κB激活约70%，并强烈损害p65与其DNA反应序列的结合，伴随IL-6和IL-8水平降低。微量热泳动表明与IL-6和IL-8的直接相互作用（KD分别为24.7 μM和11.4 μM），而分子对接支持与IL-6、NF-κB和IL-8的有利结合。总体而言，配合物50似乎通过同时抑制HNSCC细胞生长和迁移以及调节促炎NF-κB/IL-6/IL-8信号传导发挥抗癌效应。然而，需要进一步的靶点接合、机制以及体内研究以验证其分子靶点和治疗潜力。

4. 结论

含喹啉衍生物及其金属配合物代表现代抗癌药物设计中的多功能结构平台，桥接从细胞表面受体到表观遗传调节的复杂细胞机制。然而，超越对其多靶向能力的一般总结需要基于本综述的主题核心对其当前实验地位、结构优势和转化局限性进行综合批评。虽然喹啉部分显示出广谱生物学活性，但实验证据的强度在审查的机制之间显著不同。喹啉类化合物在细胞内信号级联、细胞周期调控和有丝分裂阻滞以及DNA靶向剂方面存在强实验验证。对于这些通路，细胞测定始终得到酶学数据和高分辨率结构研究的支持。相比之下，喹啉类化合物在DNA甲基化和染色质结构以及细胞骨架动力学和蛋白修饰剂中的作用通常依赖表型细胞观察而非直接生物物理结合测定。对于这些靶点，全面的结构生物学和直接结合参数仍然有限，需要更严格的确认。从结构角度看，特定喹啉类化学型似乎在抗癌效力中起重要作用。取代的4-氨基喹啉和8-羟基喹啉骨架由于其双重作用潜力而仍然卓越。它们作为螯合配体和细胞内信号级联的药效团发挥作用。稳定的喹啉–金属配合物，特别是含Ru和Hf的配合物，始终显示出高抗增殖效力、增强的凋亡诱导和ROS介导的细胞死亡途径。将喹啉环与选择性改变肿瘤微环境和外排介导耐药的特定结构基序合并构成创建下一代化疗药物最可行的策略。尽管合成喹啉类化合物的丰富化学和结构多样性，几个关键缺口可能延迟其转化为医学治疗。在少数情况下，在复杂表型筛选中触发凋亡或有丝分裂阻滞的确切分子靶点仍未充分定义。此外，缺乏全面的体内药代动力学和药效动力学数据限制了进展。因此，许多高活性体外候选物未常规推进至动物模型。毒性和组织特异性积累的系统评估在近期研究中很少被提及。为克服这些障碍，未来努力必须整合先进计算建模、定量构效关系（QSAR）方法和靶向药物制剂策略以优化生物利用度、降低毒性和增强靶点选择性。本综述总结了过去两年报道的结构多样的合成衍生物，突出其体外抗癌潜力和对选定分子通路的影响。因此，本工作未提供所强调喹啉及其金属配合物长期临床安全性的深入评估。重要的是要强调，尽管存在这些持续挑战，喹啉在现代药物设计中仍然是优势结构元素。表1和表2中呈现了一些有价值且有前景的喹啉类化合物及其金属配合物的综述。