《Future Oncology》：Perioperative tislelizumab plus neoadjuvant chemotherapy for patients with resectable non–small cell lung cancer: patient-reported outcomes in the RATIONALE-315 trial
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摘要
引言 在III期RATIONALE-315试验（NCT04379635）中，对于可切除的II–IIIA期非小细胞肺癌（non–small cell lung cancer，NSCLC）患者，围手术期替雷利珠单抗联合新辅助化疗相比安慰剂联合化疗显著改善了总
摘要
引言 在III期RATIONALE-315试验（NCT04379635）中，对于可切除的II–IIIA期非小细胞肺癌（non–small cell lung cancer，NSCLC）患者，围手术期替雷利珠单抗联合新辅助化疗相比安慰剂联合化疗显著改善了总生存期和无事件生存期。本文报告预设的患者报告结局（patient-reported outcomes，PROs）。
方法 采用欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷核心30项（EORTC QLQ-C30）和肺癌模块13项（EORTC QLQ-LC13）评估PROs。在新辅助治疗第3周期及辅助治疗第3、5、7周期，使用重复测量混合效应模型分析PRO终点。同时分析了恶化时间（time to deterioration，TTD）。
结果 453例患者被随机分配至替雷利珠单抗组（n=226）或安慰剂组（n=227）。在辅助治疗第3和第5周期，替雷利珠单抗组胸痛维持稳定，而安慰剂组出现恶化（最小二乘均值差分别为?4.99 [95% CI: ?9.06至?0.93]；p=0.016和?4.15 [95% CI: ?7.86至?0.44]；p=0.028）。在辅助治疗第7周期，替雷利珠单抗组咳嗽改善程度大于安慰剂组（?5.10 [95% CI: ?9.79至?0.40]；p=0.034）。TTD分析显示，替雷利珠单抗组胸痛风险更低（HR 0.58；p=0.004）。
结论 与安慰剂相比，围手术期替雷利珠单抗改善了可切除NSCLC患者的咳嗽和胸痛症状。这些数据为该方案在此类患者人群中的应用提供了额外支持。
临床试验注册 www.clinicaltrials.gov标识符为NCT04379635。
RATIONALE-315试验解读：围手术期替雷利珠单抗改善可切除NSCLC患者报告结局
一、研究背景与目的
非小细胞肺癌（non–small cell lung cancer，NSCLC）约占所有肺癌病例的85%，即使肿瘤可通过手术切除，患者的生存预后仍不理想，五年生存率在II期患者中约为35%，在IIIA期患者中仅为10%–15%。晚期NSCLC常伴随显著的临床症状负担，如疲劳、气短、咳嗽和疼痛，这些症状会严重影响患者的健康相关生活质量（health-related quality of life，HRQoL）。近年来，程序性细胞死亡蛋白-1/配体-1（anti-PD-[L]1）免疫检查点抑制剂在可切除NSCLC中的围手术期应用取得了突破性进展，包括新辅助联合化疗、辅助单药治疗或围手术期全程治疗，均显著改善了临床结局。然而，关于围手术期免疫治疗对患者自我报告症状和功能影响的数据仍然有限，尤其是在中国患者群体中。缺乏文化背景和临床情境相关的患者报告结局（patient-reported outcomes，PROs）证据，使得围手术期免疫治疗对中国患者生活质量的全面影响尚不清楚。RATIONALE-315是一项在中国50个中心开展的III期、随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在评估围手术期替雷利珠单抗（tislelizumab，一种抗PD-1单克隆抗体）联合新辅助铂类化疗对比安慰剂联合化疗在可切除II–IIIA期NSCLC患者中的疗效和安全性。此前的研究已证实，替雷利珠单抗方案在总生存期（overall survival，OS）和无事件生存期（event-free survival，EFS）方面带来了统计学显著且临床意义的改善。本研究则进一步聚焦于该方案的PROs，即从患者视角评估其对疾病相关症状、功能状态和总体HRQoL的影响，以全面衡量围手术期免疫治疗的获益-风险特征。
二、关键技术方法
研究人员采用了多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验设计，纳入来自中国50个研究中心的初治、可切除II–IIIA期NSCLC患者，要求患者无已知表皮生长因子受体（EGFR）突变或间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因易位。患者按1:1比例随机分组，分别接受3–4个周期的新辅助替雷利珠单抗200 mg或安慰剂（静脉注射，每3周一次）联合化疗，随后进行手术，术后继续接受最多8个周期的辅助替雷利珠单抗400 mg或安慰剂（静脉注射，每6周一次）。PROs作为预设次要终点，通过两个经过验证的纸质版问卷进行评估：欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷核心30项（EORTC QLQ-C30）和肺癌模块13项（EORTC QLQ-LC13）。关键PRO终点预设为QLQ-C30中的整体健康状况/生活质量（global health status/quality of life，GHS/QoL）、身体功能和疲劳量表，以及QLQ-LC13中的咳嗽、胸痛和呼吸困难症状。统计分析采用重复测量混合效应模型（mixed-effects model for repeated measures，MMRM）评估从基线到关键治疗周期（新辅助第3周期，辅助第3、5、7周期）的变化，并定义≥5分的平均变化为具有临床意义。此外，采用Kaplan-Meier法和分层Cox回归模型分析恶化时间（time to deterioration，TTD），将首次出现≥10分恶化并经后续确认定义为恶化事件。
三、研究结果
3.1 调整后的完成率
在基线和各评估时间点，两组患者EORTC QLQ-C30和QLQ-LC13问卷的调整后完成率均较高（基线为100%），但原始完成率随时间下降，从基线的100%降至辅助第7周期的约50%。
3.2 MMRM分析：从基线到第3周期（新辅助和辅助阶段）的变化
在新辅助第3周期，两组患者在QLQ-C30各量表和QLQ-LC13各症状上的最小二乘均值（least-squares，LS）变化基本相似。两组患者在咳嗽方面均观察到具有临床意义的改善。但在辅助第3周期，安慰剂组胸痛出现具有临床意义的加重（LS均值变化5.46），而替雷利珠单抗组维持稳定（0.47），两组间差异显著，替雷利珠单抗组优于安慰剂组（LS均值差?4.99；95% CI: ?9.06至?0.93；名义p=0.016）。
3.3 MMRM分析：从基线到辅助第5周期的变化
在辅助第5周期，两组患者的PROs普遍维持稳定。替雷利珠单抗组胸痛维持稳定（LS均值变化?0.04），而安慰剂组出现加重（4.11），两组间差异显著（LS均值差?4.15；95% CI: ?7.86至?0.44；名义p=0.028）。此外，替雷利珠单抗组在咳嗽改善方面数值上优于安慰剂组，但未达到统计学显著性。
3.4 MMRM分析：从基线到辅助第7周期的变化
在辅助第7周期，替雷利珠单抗组在咳嗽方面表现出更大程度的具有临床意义的改善（LS均值变化?12.44），相比之下安慰剂组为?7.35，两组间差异具有统计学和临床意义（LS均值差?5.10；95% CI: ?9.79至?0.40；名义p=0.034）。两组在呼吸困难方面均有加重，而胸痛在两组中均维持稳定。
3.5 恶化时间分析
TTD分析显示，替雷利珠单抗组患者胸痛恶化的风险比安慰剂组低42%（HR: 0.58；95% CI: 0.39至0.88；名义p=0.004）。其他PRO终点的恶化风险在两组间相似。
四、讨论与结论
讨论总结： 本研究的最终分析表明，接受围手术期替雷利珠单抗联合新辅助化疗的患者，其PROs总体维持或改善。在辅助治疗期间，替雷利珠单抗组胸痛维持稳定，而安慰剂组出现具有临床意义的加重，TTD分析也证实了替雷利珠单抗在延缓胸痛恶化方面的优势。在辅助第7周期，替雷利珠单抗组在咳嗽改善方面显著优于安慰剂组。这些症状改善可能归因于替雷利珠单抗更高的客观缓解率和更低的疾病进展率，从而减轻了肿瘤负荷和相关症状。与CheckMate 816、KEYNOTE-671和AEGEAN等类似研究相比，RATIONALE-315的结果不仅显示了HRQoL的维持，还观察到了关键肺癌特异性症状的改善，这为围手术期PD-(L)1抑制剂的PRO获益提供了新的证据。研究局限性包括：部分PRO指标未观察到组间差异可能与随访时间相对较短有关；研究仅在中国人群中进行；后期辅助周期原始完成率较低可能导致选择偏倚；术后因素（如手术方式、疼痛管理）可能对PRO评分产生混杂影响；多重比较未校正，因此p值均为名义值，需谨慎解读。
研究结论翻译： RATIONALE-315试验的这些发现表明，接受新辅助和辅助替雷利珠单抗治疗的可切除II–IIIA期NSCLC患者，在手术前后大多数PRO领域总体得以维持，并且在关键肺癌特异性症状（包括胸痛和咳嗽）方面观察到改善。这些结果与主要分析中报告的积极获益/风险评估相一致，进一步支持了围手术期替雷利珠单抗联合新辅助铂类化疗用于可切除NSCLC患者的治疗。
