Disitamab Vedotin（RC48-ADC）单药与联合免疫检查点抑制剂治疗实体瘤的疗效与安全性：系统评价与Meta分析

《Future Oncology》：Efficacy and safety of Disitamab Vedotin (RC48-ADC) monotherapy versus combination therapy with immune checkpoint inhibitors in solid tumors: a systematic review and meta-analysis

　　

背景：将抗体偶联药物（ADCs）与免疫检查点抑制剂（ICIs）联合应用已成为克服免疫治疗耐药的一种新策略。本Meta分析旨在系统评价Disitamab Vedotin（RC48）单药与联合ICIs治疗HER2表达晚期实体瘤的疗效与安全性，从而验证其潜在临床获益。方法：研究人员系统检索了多个数据库中的相关研究，计算了客观缓解率（ORR，n=320）、疾病控制率（DCR，n=159）、无进展生存期（PFS，n=300）、总生存期（OS，n=70）及严重不良事件（SAEs，n=290）的合并比值比（ORs）与风险比（HRs）及其95%置信区间（CIs）。结果：共纳入7项研究、320例患者。与单药治疗相比，联合治疗显示出显著更优的疗效，改善了ORR（OR=0.33，p<0.05）、DCR（OR=0.42，p<0.05），并且重要的是延长了OS（HR=0.46，p<0.05）。PFS（HR=0.91）及≥3级SAEs风险（OR=0.77）差异无统计学意义，提示安全性可控。亚组分析显示胃癌患者从联合治疗中获益最大。结论：RC48-ICI联合方案在改善肿瘤缓解与OS方面较单药治疗展现出稳健的临床优势，且未加重严重毒性。该研究结果为证实"ADC+免疫治疗"策略潜在协同疗效提供了初步证据。上述发现属初步性、假设生成性结果，尚需在前瞻性随机试验中加以验证。PROSPERO注册号：CRD420251134291。

1. 1.
   Introduction：实体瘤是全球主要致死原因之一，尽管手术、放疗和化疗不断进步，晚期、转移性或耐药患者的预后仍然较差。肿瘤治疗正由非特异性细胞毒策略转向以靶向治疗和免疫治疗为主导的精准医学。抗体偶联药物（ADCs）通过将高效细胞毒载荷与靶向肿瘤表面抗原的单克隆抗体连接，实现对肿瘤细胞的选择性杀伤。Disitamab Vedotin（RC48）靶向人表皮生长因子受体2（HER2），其核心优势在于不仅对HER2高表达肿瘤有效，对HER2低表达肿瘤亦显示疗效，从而扩大了抗HER2治疗人群。结构上RC48由高亲和力人源化抗HER2单抗、可裂解连接子及微管抑制剂单甲基澳瑞他汀E（MMAE）组成，内化后释放MMAE诱导G2/M期阻滞与凋亡，并可通过旁观者效应杀伤邻近肿瘤细胞。然而单药在高度异质性实体瘤中疗效有限，ORR多在10%–30%；ICIs虽重塑了多种晚期肿瘤的治疗格局，但受原发性和继发性耐药限制。RC48与ICIs联合具有明确的生物学基础：MMAE可诱导免疫原性细胞死亡（ICD），释放肿瘤相关抗原与损伤相关分子模式（DAMPs），促进树突状细胞成熟并启动肿瘤特异性T细胞应答；RC48快速降低肿瘤负荷并可能逆转免疫抑制性肿瘤微环境（TME），为ICIs发挥作用创造条件；ICIs激活的T细胞则可清除对ADC不敏感的残留肿瘤细胞。早期临床试验（如RC48联合特瑞普利单抗）已报告令人鼓舞的缓解率和可控的安全性。但现有证据存在明显局限：无随机对照试验（RCT），均为单臂I/II期或回顾性观察性设计，存在适应证混杂等残余混杂；样本量小，OS仅基于2项研究、70例患者，PD、SD、PR的合并估计对排除Zhou等研究敏感；异质性较大，源于基线特征、HER2检测标准、联合ICI种类与剂量及评价时点不一致；研究均在中国开展且以国产抗PD-1药物为主，外推性受限；发表偏倚检验效能有限；成本讨论仅为定性。目前尚无系统评价对RC48单药与RC48-ICI联合治疗进行直接比较，因此本研究旨在系统定量整合现有临床证据，验证该"ADC+免疫治疗"策略能否将机制上的协同转化为更优的临床获益。
2. 2.
   Method：本研究严格遵循PRISMA 2020指南，基于PICOS框架系统检索PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane Library截至2025年8月的文献，检索词涵盖RC48相关术语、ICI相关术语及肿瘤主题词，由两名研究者独立筛选并讨论解决分歧。纳入标准为：局部晚期或转移性实体瘤患者（P）；RC48联合ICIs治疗（I）；RC48单药治疗（C）；至少报告PFS、OS、ORR、DCR、不良事件（AEs）或3–5级SAEs之一（O）；RCT、前瞻性、回顾性及真实世界研究均可（S）。排除综述、病例报告、学位论文、会议论文、手册章节、社论及数据不详者。提取数据包括第一作者、发表年份、研究设计、地点、年龄、性别、肿瘤类型、HER2状态与表达水平、PD-L1状态、ECOG评分及结局指标；主要结局为ORR与DCR，次要结局为PFS、OS、疾病进展（PD）、疾病稳定（SD）、部分缓解（PR），安全性结局为SAEs。采用ROBINS-I工具评估非随机干预研究的偏倚风险，评价混杂、研究对象选择、干预分类、偏离既定干预、缺失数据、结局测量及报告结果选择等域，总体判断遵循最差域原则；仅当研究报告倾向性评分匹配或对体能状态、年龄及治疗线数进行多因素校正时，方判定混杂得到充分控制；单臂研究缺乏同期对照，不纳入比较性效应合并。统计分析使用Stata 18.0，效应量采用OR、HR或风险差（RDs）及95%CIs；对不服从正态分布的原始率数据行双反正弦转换；采用卡方检验与I²评估异质性，p<0.10为显著，I²>50%时用随机效应模型，否则用固定效应模型；以留一法行敏感性分析，按肿瘤类型与HER2表达状态行亚组分析，通过漏斗图并结合Egger回归检验与Begg秩相关检验评估发表偏倚。
3. 3.
   Result：3.1 研究选择与纳入研究特征：初检获153条记录，去除49条重复后对104篇行题录初筛，排除3篇综述、1项研究方案和8篇病例报告；92篇行全文检索，排除82篇不合格文献，10篇行最终资格评估，其中2篇因缺乏所关注结局指标被排除，最终纳入7项研究、320例实体瘤患者（ORR分析320例、DCR 159例、PFS 300例、OS 70例、SAEs 159例；分母不同源于并非所有研究均报告全部结局，且缓解按各研究可评估人群定义）。所有研究均在中国开展，包括6项回顾性研究和1项前瞻性研究。3.2 质量评价：ROBINS-I评估显示全部研究总体偏倚风险为"低"。3.3 生存结局：DCR方面，5项研究（159例）报告双臂比较数据，固定效应模型合并显示联合治疗组显著更优（OR=0.42，95%CI：0.24，0.73；I²=0.0%，p=0.735），敏感性分析证实稳健。ORR方面，7项研究（320例）显示联合治疗显著改善（OR=0.33，95%CI：0.19，0.58；I²=5.8%，p=0.383），异质性低，敏感性分析稳健。PFS方面，6项研究（300例）因异质性较大采用随机效应模型，两组差异无统计学意义（HR=0.91，95%CI：0.58，1.45；I²=51.6%，p=0.066），异质性与敏感性分析均提示研究间变异明显。OS方面，仅2项双臂研究（70例）可合并，固定效应模型显示联合治疗组生存获益更优（HR=0.46，95%CI：0.30，0.70；I²=0.0%，p=0.924），敏感性分析结果一致；但该结果基于样本量与事件数较少的两项研究，属初步结果。PD方面，3项研究（94例）显示联合治疗组PD风险显著更低（OR=2.51，95%CI：1.30，4.87；I²=0.0%，p=0.402），但排除Zhou等研究后合并结果发生实质性改变，提示不稳健。SD方面，3项研究（94例）初始合并无显著差异（OR=1.23，95%CI：0.62，2.46；I²=0.0%，p=0.450），排除Zhou等研究后估计显著改变，结果缺乏稳健性。PR方面，3项研究（94例）显示联合治疗组PR率显著更高（OR=0.25，95%CI：0.11，0.56；I²=0.0%，p=0.914），但排除Zhou等研究后效应量显著改变。留一法分析表明PD、SD、PR的合并估计在排除Zhou等研究后均发生实质性变化，故这三个终点作为探索性结果报告，不应脱离ORR与DCR独立解读。3.4 安全性结局：6项研究（290例）报告SAEs双臂比较数据，固定效应模型显示两组SAEs风险差异无统计学意义（OR=0.77，95%CI：0.42，1.38；I²=0.0%，p=0.524），敏感性分析证实该阴性结果稳健。3.5 亚组分析：按肿瘤类型与HER2表达状态行亚组分析。胃癌亚组联合治疗显著改善DCR（OR=0.34；95%CI：0.18，0.65；I²=0.0%；p=0.869）与ORR（OR=0.17；95%CI：0.07，0.40；I²=0.0%；p=0.582），与主分析一致；尿路上皮癌亚组（DCR：OR=0.78；95%CI：0.07，8.67，n=1项研究；ORR：OR=0.77；95%CI：0.31，1.92；I²=0.0%；p=0.803）、混合实体瘤亚组（DCR：OR=0.83；95%CI：0.23，3.07，n=1；ORR：OR=0.36；95%CI：0.08，1.50，n=1）及以HER2阴性/低表达为主亚组（DCR：OR=0.53；95%CI：0.25，1.09；I²=0.0%；p=0.609；ORR：OR=0.87；95%CI：0.13，5.82，n=1）均未见联合治疗显著优势，提示疗效可能与特定肿瘤类型及HER2表达状态密切相关。PFS与SAEs的亚组分析与主分析一致，未见肿瘤类型或HER2状态的显著修饰效应。3.6 发表偏倚：因纳入研究较少时检验效能有限且阴性结果不能排除发表偏倚，仅对DCR、ORR、PFS和SAE的合并分析进行评估。漏斗图目测提示PFS与SAE可能存在发表偏倚，但Egger线性回归检验与Begg秩相关检验均未检出显著不对称（所有p>0.05）；剪补法对每个结局各填补1项潜在缺失研究后，PFS与SAE合并估计方向未改变，提示结论对潜在发表偏倚稳健。此外，全部纳入研究均在中国开展，该地域集中性虽可能限制对非亚洲人群的外推，但同时也降低了遗传多样性带来的混杂，且胃癌在东亚高发并具独特分子特征，使该区域数据具有较高流行病学相关性与临床价值，未来仍需多区域临床试验进行全球验证。
4. 4.
   Discussion：本研究首次系统评价RC48联合ICIs对比RC48单药治疗晚期实体瘤的疗效与安全性。主要发现为联合策略在显著改善ORR、DCR和OS的同时未伴随SAEs风险的显著增加。这些临床结局验证了该联合方案的免疫药理学基础：RC48不仅是靶向细胞毒药物，也是免疫增敏剂；作为靶向HER2的ADC，其核心机制在于精准递送细胞毒药物诱导肿瘤细胞ICD，既直接杀伤肿瘤细胞，又释放大量肿瘤相关抗原与DAMPs，发挥原位疫苗作用，促进树突状细胞等抗原提呈细胞成熟活化并增强肿瘤特异性T细胞的致敏与激活；在由此重塑为更具免疫原性的TME中，随后给予的ICIs（如PD-1/PD-L1抑制剂）能更有效逆转T细胞免疫抑制，放大抗肿瘤免疫应答。因此，该结果为"ADC药物可使肿瘤对后续免疫治疗增敏"这一科学前提提供了临床合并数据支持。关于生存结局，分析呈现看似矛盾却具启发性的发现：联合治疗未显著改善PFS，却显示OS获益。中性PFS结果的可能解释包括：总体样本量有限及随访时间可能不足降低了检测PFS细微差异的效能；PFS分析存在较大异质性，主要源于癌种多样性，尤其胃癌亚组，不同癌种的疾病进展模式与后续治疗选择可能掩盖联合治疗对PFS的早期影响；单药组患者进展后接受免疫治疗等后续治疗带来的交叉效应可能削弱初始联合方案的PFS优势；免疫介导的获益常延迟出现并可能违背比例风险假设，单一PFS风险比可能低估晚期获益，而OS则较晚累积。相比之下，OS作为肿瘤学评价长期治疗获益的金标准，其显著改善具有更大临床意义；尽管报告OS的研究数量有限、需谨慎解读，但这一阳性信号强烈提示RC48与ICIs的协同效应最终可能转化为长期免疫记忆，为患者带来生存优势，为后续大规模研究提供关键方向性指导。临床前机制——HER2导向的MMAE递送、伴树突状细胞成熟的免疫原性细胞死亡及重塑TME以启动T细胞应答——有助于解释上述结果；OS获益而PFS未获益的模式与进展后延迟出现的免疫介导效应相符。胃癌获益大于尿路上皮癌，可能反映后者基线免疫原性较高及其天花板效应、既往检查点暴露更多、HER2密度更低且更异质从而限制旁观者效应，以及分子亚型与治疗格局差异；这些关联是否为因果关系无法由观察性数据判定，仅作为待前瞻性检验的假设提出。亚组分析有助于识别最可能从联合方案获益的人群：胃癌患者疗效优势尤为明显，而尿路上皮癌中不明显，这一差异可能源于不同癌种TME免疫特征的内在差异——胃癌尤其某些分子亚型可能具有更高的免疫细胞浸润潜力与肿瘤突变负荷，更易对联合免疫治疗产生应答，且HER2信号通路在胃癌发生中的核心作用可能使靶向HER2的RC48更有效地启动上述免疫协同级联；反之，尿路上皮癌TME可能更具免疫抑制性或存在替代性免疫逃逸机制，导致对联合策略的初始应答减弱；此外亚组间样本量不平衡也是导致结局差异不可忽视的因素。RC48单药加用ICIs未显著增加≥3级SAEs风险，这一发现至关重要，表明该联合方案毒性谱可控，其疗效并非以不可接受的毒性为代价；尽管本研究未行全等级AEs的合并分析，该核心安全性观察与部分探索性临床研究报道一致，为联合策略的临床可行性提供了有力支持。PFS及部分亚组分析中观察到明显异质性，潜在来源多样：所有纳入研究均为观察性设计（回顾性或前瞻性队列）而非RCT，基线患者特征、既往治疗线数与临床管理存在固有差异；纳入人群包含不同癌种，其生物学行为与治疗反应模式本身不同；联合使用的ICI具体种类及RC48剂量在各研究间可能存在差异。关于结果稳健性，ORR、OS等多数主要疗效终点的合并结果一致，但PD、SD等结局受单项研究影响，应谨慎解读。全部研究均在中国开展且以中国患者为主，虽增强了人群同质性，但限制了向其他种族或地区人群的外推；缺乏RCT数据意味着观察性研究固有的残余混杂无法完全排除，尽管总体偏倚风险评为低；此外总样本量仍有限，患者间临床多样性（癌种、HER2/PD-L1表达状态及既往治疗差异）可能影响合并估计的精确度。从真实世界治疗成本角度，需权衡疗效获益与RC48单药及RC48联合PD-1免疫治疗的经济负担：纳入试验所用国产PD-1抑制剂与RC48均已纳入国家医保体系，报销后显著降低患者自付费用；但联合治疗同时给予两种靶向药物，核心药品费用不可避免较RC48单药翻倍。与亚组结果一致，加用PD-1抑制剂的额外成本仅在HER2高表达胃癌患者中可获合理支撑，该人群联合治疗产生了确证客观缓解与长期生存改善；生存期延长与持久疾病控制有助于降低挽救化疗及终末期支持治疗的重复费用，部分抵消增量药品支出。相比之下，联合方案在HER2低表达/阴性患者、尿路上皮癌及混合实体瘤队列中未见显著疗效优势，意味着翻倍的治疗成本未带来相应临床获益，成本效益不佳；但本研究未行正式成本效益分析，上述仅为定性讨论。本研究结果对优化晚期难治性实体瘤的临床用药模式与个体化治疗策略具有重要启示：在常规临床实践中，亚组结果支持在给予RC48为基础的治疗前，依据肿瘤类型与HER2表达状态进行精准分层；对于既往标准化疗失败的HER2高表达晚期胃癌患者，应优先考虑RC48联合PD-1抑制剂，以获得更优的肿瘤控制与长期生存获益，为这类耐药患者提供有效的后线挽救治疗选择。未来临床开发方面建议：亟需大规模前瞻性RCT确认联合治疗的生存结局，尤其以扩大样本量验证OS优势；进一步探索伴随预测生物标志物（包括PD-L1状态、肿瘤免疫微环境特征及基因图谱），以精准识别最适合RC48-ICI联合治疗的患者，最大化治疗精准性。
5. 5.
   Conclusion：与RC48单药相比，RC48联合ICIs在晚期实体瘤患者的ORR、DCR和OS方面均有显著改善，带来更优临床获益，且未显著增加严重不良事件风险；该治疗优势在胃癌及HER2阳性人群中尤为明显。上述发现使该联合方案成为值得在大规模前瞻性研究中进一步验证的有前景的治疗策略。由于现有证据均为观察性研究、参与生存分析的患者数较少，且部分估计对排除单项研究敏感，这些发现应视为初步性和假设生成性结果，而非对协同治疗效应的验证；在将该联合方案推荐用于临床之前，尚需开展具备中心独立疗效评估和预设生物标志物评价的前瞻性随机试验。