《International Journal of Nanomedicine》：Micro- and Nanoparticle-Based Delivery Systems for Extract Combinations: Assessing the Synergistic Potential in Diabetes Treatment
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固体微米级与纳米级颗粒递送系统作为改善植物提取物组合用于糖尿病管理的策略，已引起日益增长的研究兴趣。本综述批判性地审视了制剂方法、理化特征、包封性能、抗糖尿病活性，以及共递送生物活性化合物之间协同或互补相互作用的证据。研究人员评估了相关研究，这些研究考察了含有
固体微米级与纳米级颗粒递送系统作为改善植物提取物组合用于糖尿病管理的策略，已引起日益增长的研究兴趣。本综述批判性地审视了制剂方法、理化特征、包封性能、抗糖尿病活性，以及共递送生物活性化合物之间协同或互补相互作用的证据。研究人员评估了相关研究，这些研究考察了含有植物提取物组合或植物提取物与纯化植物化学物组合的固体微米级与纳米级颗粒系统，并特别关注制剂性能、生物学效应及转化局限。此类递送系统可能改善植物化学物的稳定性、保护生物活性成分免于降解，并调节释放曲线。已报道的抗糖尿病效应包括调节葡萄糖代谢、抑制碳水化合物消化酶、调节氧化应激与炎症通路，以及保护胰腺β细胞。然而，包封后生物活性增强并不必然确立药理学协同作用，因为观察到的效应也可能反映相加或互补相互作用、化合物递送改善或载体固有活性。此外，现有证据主要为临床前研究，专门评估植物提取物组合颗粒递送的人体证据仍然有限。重要挑战包括植物学与制剂标准化、载体相关安全性、长期毒性、生物分布、生产可重复性、规模化及监管要求。总体而言，固体微米级与纳米级颗粒递送系统为植物提取物组合提供了有前景的制剂策略，但其治疗潜力尚需通过严格的相互作用研究、药代动力学与安全性评估以及设计合理的临床试验加以进一步验证。
引言
糖尿病（DM）是以持续性高血糖为特征的全球性重大代谢紊乱，由胰岛素分泌受损、胰岛素作用受损或两者兼有所致。2024年全球约有5.89亿成人患糖尿病，预计2050年将增至约8.53亿。2型糖尿病（T2DM）占多数病例，显著贡献于早死、残疾与医疗负担。由于糖尿病涉及胰岛素抵抗、β细胞功能障碍、氧化应激与炎症等多重病理过程，常规管理可能无法完全应对其复杂病理生理。植物来源产品因其多样生物活性成分可作用于碳水化合物代谢、葡萄糖摄取、胰岛素信号、氧化应激与炎症等多个治疗靶点而受到关注。多草药组合可能比单一提取物提供更广泛的药理效应，但组成、剂量、标准化与研究质量差异仍是重要局限。此外，组合活性增强不应自动视为协同，需与单个组分适当比较以区分协同与相加或其他相互作用。植物提取物的治疗应用还受溶解度差、不稳定性、渗透性有限、代谢迅速与生物利用度低等制约。微米与纳米颗粒递送系统通过保护生物活性成分、改善溶解度与稳定性、提高生物利用度及实现控释，为克服上述局限提供了策略。聚合物纳米粒、固体脂质纳米粒、纳米结构脂质载体、脂质体、植物体与微胶囊等已被日益广泛地研究用于植物来源抗糖尿病药物的递送。然而，制剂稳定性、载药能力、可重复性、安全性与临床转化方面的挑战依然存在。重要的是，现有研究主要考察单一植物化学物或单个植物提取物，而关于颗粒系统内共递送提取物组合的证据仍相对零散。因此，本综述批判性评估含植物提取物组合或植物提取物与纯化植物化学物组合的固体微米级与纳米颗粒递送系统用于糖尿病管理，聚焦制剂策略、理化特征、包封性能、抗糖尿病疗效及共递送生物活性物间协同或互补相互作用的证据，并进一步识别与标准化、可重复性、规模化、安全性和临床转化相关的关键挑战与研究空白。
方法
文献检索策略：在PubMed/MEDLINE、Scopus、Web of Science核心合集与Google Scholar中开展系统文献检索，覆盖2015年1月至2026年12月发表的研究。检索策略围绕四个核心概念构建：植物提取物或植物来源生物活性物、提取物组合、微米/纳米颗粒递送系统、糖尿病/抗糖尿病活性，同义词与相关术语以布尔运算符AND和OR组合，并在支持时应用截词与数据库特定字段标签。未对特定植物物种设限以最大化检索敏感性。检索日期与流程：四个数据库的检索均于2026年10月1日进行，结果导出并使用EndNote与Mendeley管理。纳入与排除标准：纳入同行评议的原始研究，研究固体微米或纳米颗粒递送系统，该系统含两种或以上植物提取物组合，或一种或以上植物提取物与纯化植物来源植物化学物/生物活性化合物的组合，且组合成分被纳入、共包封或以其他方式通过同一递送系统递送；报告至少一项相关理化或制剂特征；报告抗糖尿病相关生物活性；以英文发表。排除纯化植物化学物与纯化植物化学物组合而无植物提取物成分者、单一植物提取物、无微米/纳米颗粒递送系统的常规剂型、制剂/表征/生物学评价信息不足者、与糖尿病无关者及重复发表或二次分析。研究选择过程：记录导入EndNote与Mendeley去重，依据预设标准进行题名与摘要筛选，随后获取全文并由两名评价者独立评估，分歧通过讨论与共识解决，必要时咨询第三名评价者，未使用自动化筛选或机器学习软件，各阶段数量以PRISMA 2020流程图记录。数据提取：采用标准化数据提取表收集作者与年份、提取物类型及组合、递送系统类型、制备方法、颗粒特征（粒径、zeta电位、包封效率、载药量）、体外与体内抗糖尿病活性评价结果、协同效应证据与机制、主要发现与结论；未报告参数记为"NR（未报告）"而非估算。数据分析与综合：因研究间在植物物种、提取物组成、递送系统结构、制剂方法、实验模型、结局指标与理化参数方面存在显著异质性，未进行定量荟萃分析，而是按递送系统类型进行叙述性综合，重点关注颗粒特征、包封效率、释放行为、抗糖尿病疗效、协同效应证据、机制及递送系统对观察生物学效应的潜在贡献；对直接比较组合提取物与单个提取物或非包封制剂的研究予以特别考虑。质量评估：依据实验设计、可重复性、对照、验证方法与统计分析等标准评估纳入研究的方法学质量，优先采用数据严谨全面的研究以支持可靠结论。
讨论
微米与纳米颗粒递送系统使用依据：植物提取物组合的治疗开发常受生物活性成分水溶性有限、化学不稳定与吸收变异制约。微米与纳米颗粒递送系统可通过保护植物化学物免于降解、改变释放动力学及改善递送与全身暴露来应对这些局限，但这些益处取决于载体组成、制剂特征与包封提取物的性质，而非仅取决于粒径。实验证据显示，共载桑叶与葛根提取物的硒层纳米粒改善了递送特征与抗糖尿病活性；共包封Pueraria tuberosa与Pterocarpus santalinus提取物的纳米结构脂质载体（NLC）在链脲佐菌素诱导糖尿病小鼠中较相应游离提取物组合改善了血糖与肾脏结局。这些发现支持颗粒制剂的潜在益处，但包封后疗效增强并不独立确立提取物间协同或区分载体与植物成分的贡献。控释是潜在优势，可改变植物化学物释放动力学并延长暴露。含Peronema canescens与Planchonia valida提取物的麦芽糊精微胶囊报告了改善的释放特征与抗糖尿病活性，组合指数0.647支持在所测条件下的协同相互作用。这些发现说明制剂性能与药理相互作用是相关但不同的结局。共包封可促进多提取物在单一制剂中的递送，但同步释放并不必然产生药理协同；协同需有证据表明联合效应在适当定量相互作用模型下超过预期效应。缺乏此类分析时，结局应描述为增强、相加或互补效应。需在单个提取物、游离提取物组合、包封组合与仅载体对照之间进行适当比较，以区分植物成分与递送平台的贡献，这对硒基纳米粒等无机载体尤为重要，因载体本身可能贡献生物活性。尽管颗粒系统可保护植物化学物免于胃肠道降解并改变其吸收，但释放或体外渗透性改善并不独立确立全身生物利用度提高、组织特异性靶向或毒性降低，这些结局需药代动力学、生物分布与安全性研究的单独证据。现有证据仍以临床前为主，需进一步研究方可将制剂特征改善转化为临床获益主张。纳米颗粒载体可通过跨细胞摄取及某些制剂的转胞吞作用促进肠道转运，但这些机制依赖制剂，肠道转运改善的证据并不必然证明全身生物利用度提高或糖尿病相关组织的选择性蓄积。
协同活性与机制证据：植物提取物组合可通过药效学相互作用、互补生物活性或载体介导的递送改善影响糖尿病相关通路，应加以区分，因组合活性高于单个成分并不必然证明药理协同。协同相互作用要求观察到的联合效应在适当定量模型下超过预期效应，而互补效应可源于对不同生物学通路的调节而无超相加相互作用。载体介导的增强则反映递送系统所致的溶解度、稳定性、释放或暴露改善。若干机制与植物组合的抗糖尿病潜力相关，尤其涉及氧化应激、炎症信号、碳水化合物消化与胰岛素反应性的调节。评估柚皮素、橙皮素、姜黄素、虎杖苷与槲皮素组合的原始研究报告了在胰岛素抵抗体外模型中对SEMA3E表达与二肽基肽酶IV活性的协同效应，但不应推广至其他提取物组合或解释为体内血糖控制改善的证明。抑制碳水化合物消化酶是控制餐后血糖的另一潜在机制，桑叶与玉米须提取物组合的α-淀粉酶与α-葡萄糖苷酶抑制试验报告所测提取物比例的组合指数低于1，支持实验条件下的协同酶抑制；但随后的随机交叉试验未显示糖尿病前期总体人群餐后血糖结局的显著降低，说明体外相互作用与临床疗效的区别。微米与纳米颗粒系统可通过保护植物化学物进一步影响这些生物学效应，包封后活性改善可能源于制剂性能改变而非提取物间药效学相互作用增强。共递送也不独立证明同步释放、细胞摄取或胰腺β细胞与胰岛素敏感组织中的选择性蓄积，此类主张需直接释放测量、细胞摄取实验、药代动力学分析或生物分布研究。因此，机制应解释为植物组合影响糖尿病相关过程的潜在通路，而非所有组合均表现协同或组织特异性靶向的证据。植物组合可通过互补药理作用影响胰岛素信号、氧化应激、炎症反应与葡萄糖代谢。磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）通路参与胰岛素介导的葡萄糖摄取，但单个植物化学物调节该通路的证据并不确立提取物间协同。递送系统的贡献同样必须与药效学相互作用区分，包封可改善稳定性、溶解度或吸收，但这些制剂相关益处不独立证明协同活性、同步释放或选择性组织靶向，需直接实验证据包括单个提取物、游离组合、包封组合与单独载体的适当比较，并需组合指数分析或Bliss独立模型等定量方法证实协同主张。临床前血糖、氧化应激或组织病理学改善应根据研究设计与对照组分解释。总体而言，证据应按已证明的协同、互补或相加活性、载体介导的增强进行分类，各机制主张的强度应结合相应原始研究报告的相互作用分析、制剂对照与生物学终点评估。
微米与纳米颗粒系统的优势：这些系统通过应对某些植物化学物水溶性有限、化学不稳定与胃肠道吸收差而提供若干潜在优势。依载体组成，包封可改善分散、保护生物活性成分免于过早降解并改变释放曲线，从而增强对包封化合物的暴露；但包封效率与粒径本身并不确立生物利用度或治疗疗效改善，这些结局需适当的释放、药代动力学与生物学评价。另一优势是在单一递送系统内配制多种植物化学物的灵活性，脂质基、聚合物基等颗粒载体可定制以容纳不同化合物与释放要求；但共包封并不必然确保同步释放、最佳暴露比例或药理协同，这些效应须通过比较单个成分、其未包封组合与包封组合并采用适当相互作用分析加以实验证明。组织特异性靶向的主张同样需直接摄取或生物分布证据而非仅粒径或表面修饰。口服递送因便利与非侵入性对长期糖尿病管理仍有吸引力，纳米载体可改善某些植物化学物的胃肠道稳定性与吸收，控释制剂可改变暴露持续时间；但持续释放并不必然降低给药频率或改善依从性，全身暴露增强也不自动转化为更好的血糖控制。经皮与注射等替代途径可能对特定制剂有用，但其适用性取决于提取物理化性质、治疗目标与安全性要求。尽管有上述优势，若干挑战限制临床转化：植物变异性、提取条件、植物化学组成、载体特征与生产工艺可影响产品一致性与可重复性；长期毒性、生物降解、载体特异性生物学效应、规模化与批间变异需系统评估，对无机纳米粒尤为如此。总体而言，微米与纳米颗粒系统为改善选定植物组合的递送提供了有前景的制剂策略，但其价值应通过标准化植物表征、可重复生产、比较药代动力学与药效学研究、适当载体对照及长期安全性评估加以确立。支持植物提取物组合微米与纳米颗粒递送的证据仍以临床前为主，体外研究提供制剂性能与生物活性的初步证据，动物研究提供抗糖尿病疗效与全身反应的初步见解，但这些发现不能直接外推至临床获益；专门评估经固体微米或纳米颗粒递送的植物提取物组合的稳健人体研究仍然有限，需进一步研究以确立药代动力学行为、生物分布、长期毒性、生产可重复性与监管合规性。
局限性
鉴于制剂技术、评价方法与研究设计的异质性，无法进行定量荟萃分析。本综述提供叙述性综合，旨在突出固体微米与纳米载体用于靶向糖尿病的植物提取物组合的最新进展、挑战与未来展望。
结论
微米与纳米颗粒递送系统是配制用于糖尿病管理的植物提取物组合的有前景策略。这些平台可通过保护植物化学物与改变释放曲线，应对常规植物制剂相关的溶解度差、化学不稳定与生物利用度有限等局限。多提取物共递送可支持对糖尿病相关通路的互补调节，包括葡萄糖代谢、氧化应激、炎症与胰岛素信号。然而，制剂性能或抗糖尿病活性改善并不必然确立药理协同、组织靶向增强或临床疗效。微米与纳米颗粒系统的多功能性使开发具有定制理化性质与释放特征的制剂成为可能，但持续全身暴露、降低给药频率、改善患者依从性与增强安全性的主张需直接实验验证。植物标准化、载体特异性生物学效应、长期毒性、批间一致性与生产规模化仍是重要挑战。总体而言，这些递送平台的潜力取决于将植物组合效应与载体系统所致效应加以区分。未来研究应优先开展定量协同评估、适当的制剂与载体对照、全面的药代动力学与安全性研究及严格的临床评价，以满足这些要求将有助于确立含植物提取物组合的微米与纳米颗粒递送系统用于糖尿病管理的治疗相关性与转化潜力。
