基于随机流行病模型的流浪犬 Culling 狂犬病消除策略评估

《Journal of Biological Dynamics》：Stray dog culling for rabies control: a stochastic modelling study

　　

研究人员构建了一个基于确定性方法的随机连续时间马尔可夫链（Continuous-Time Markov Chain, CTMC）模型，以探究人类与流浪犬种群内的狂犬病传播动态。稳定性分析证实，当 R_e<1 时，无病平衡态（disease-free equilibrium）全局渐近稳定（globally asymptotically stable）；而当 R_e>1 时，地方病平衡态（endemic equilibrium）持续存在。通过 Galton-Watson 分支过程（Galton-Watson branching process），研究人员导出了随机阈值（stochastic threshold），其灭绝概率（extinction probabilities）与 10,000 条数值样本路径（numerical sample paths）高度吻合。CTMC 模型预测了两种截然不同的结局：疾病灭绝或持续流行，并表明即使在 R_e>1 的情况下，狂犬病在有限时间内仍具有正值的灭绝概率。这一对比具有重要意义，因为在相同条件下，确定性模型预测必然出现爆发，而随机框架能够捕捉由于人口统计学波动（demographic fluctuations）导致的早期灭绝可能性。敏感性分析（Sensitivity analysis）确定自然死亡率（natural death rate）和扑杀强度（culling intensity）是最具影响力的参数。结果表明，扑杀强度与狂犬病消除概率之间存在直接相关性。

狂犬病（rabies）是由弹状病毒科（Rhabdoviridae）丽沙病毒属（Lyssavirus）引起的急性致死性人兽共患病（fatal viral zoonosis）。病毒主要侵犯中枢神经系统，经感染动物唾液传播。犬类仍是人类感染的主要储存宿主，全球超过90%的人类狂犬病暴露和99%的死亡由犬介导。据估计，全球每年约有59,000人死于该病，其中约95%集中于非洲与亚洲的发展中国家。尽管大规模犬只疫苗接种（mass dog vaccination）被公认为降低人类死亡和暴露后处置（post-exposure prophylaxis, PEP）需求的最具成本效益策略，但在许多地区，庞大流浪犬（stray dog）种群因缺乏强制登记与追踪系统，导致犬只主人识别和免疫记录管理极为困难，因此以种群数量调控为核心的扑杀（culling）常被视作疫苗接种与公众健康教育之外的补充干预手段。然而，现有研究多基于确定性模型，未能充分考虑人口统计学变异性（demographic variability），难以刻画疾病灭绝或大规模爆发的随机概率。在此背景下，研究人员构建随机模型以量化扑杀强度对狂犬病消除概率的影响，识别关键驱动参数，并评估 culling 作为长期根除工具的有效性，以期为资源有限地区的防控决策提供理论依据。

为系统评估流浪犬 culling 的防控效果，研究人员建立了耦合人类与流浪犬种群的确定性 compartmental model（ compartmental 模型）和连续时间马尔可夫链（Continuous-Time Markov Chain, CTMC）随机模型。在确定性框架下，通过 next-generation matrix（下一代矩阵）方法推导有效再生数（effective reproduction number, R_e），并证明当 R_e<1 时，无病平衡态（disease-free equilibrium）局部且全局渐近稳定；当 R_e>1 时，存在局部渐近稳定的地方病平衡态（endemic equilibrium）。在随机框架下，运用 Galton-Watson 多类型分支过程（Galton-Watson multitype branching process）逼近无病平衡态附近动力学，基于 offspring probability generating functions (PGFs，后代概率生成函数) 构造期望矩阵（expectation matrix）M，导出随机阈值（stochastic threshold）ρ(M) 及各感染类别引入时疾病灭绝概率的解析表达式。研究得出以下核心结论：即使在确定性模型预测必然爆发的条件下（R_e>1），由于 demographic fluctuations（人口统计学波动），随机模型仍显示有限时间内疾病灭绝具有正值概率；若疾病由暴露个体引入，其灭绝概率显著高于感染个体引入，因为潜伏期增加了传播前死亡的可能性；敏感性分析（Sensitivity analysis）表明，自然死亡率（natural death rate, τ）是影响 R_e 的最敏感参数，而扑杀参数（δ）是重要的人为可控因素；数值模拟利用 10,000 条样本路径证实，提高扑杀强度与狂犬病消除概率呈直接正相关。该研究为流浪犬管理困难地区制定以种群数量控制为核心的狂犬病消除策略提供了关键定量依据。

研究人员综合运用了以下关键技术方法：首先，建立了基于常微分方程的确定性 compartmental model，将人类划分为易感者（susceptible, S）、暴露者（exposed, E）、感染者（infectious, I）与恢复者（recovered, R），流浪犬划分为易感犬（susceptible, X）、暴露犬（exposed, Y）及感染犬（infectious, Z）。利用 next-generation matrix 方法计算有效再生数（effective reproduction number, R_e），并采用 Castillo-Chavez 定理证明无病平衡态（disease-free equilibrium）的全局稳定性。其次，将模型拓展为连续时间马尔可夫链（Continuous-Time Markov Chain, CTMC）随机模型，以离散整数状态描述种群动态，并假定系统满足 time-homogeneous（时齐性）与 Markov property（马尔可夫性）。随后，在无病平衡态附近应用 Galton-Watson 多类型分支过程（Galton-Watson multitype branching process），通过 offspring probability generating functions (PGFs) 构造期望矩阵（expectation matrix）M，推导随机阈值 ρ(M) 及灭绝概率的显式解。最后，开展归一化的 forward sensitivity analysis（前向敏感性分析），并借助 10,000 条样本路径进行数值模拟验证理论结果。

*Deterministic model 的建立与分析*
研究人员构建了七维非线性常微分方程组描述人与流浪犬的狂犬病传播。通过微分不等式理论（differential inequality）和 Birkhoff and Rota's Theorem，证明了状态变量在可行域 Ω 内的非负性、有界性与正不变性。利用 next-generation matrix 方法，推导出有效再生数 R_e=βΛηρ / [τ(η+τ+δ)(τ+κ+δ)]。通过构建 Metzler matrix（Metzler 矩阵）并应用 Kamgang and Sallet 引理，证明了当 R_e<1 时，无病平衡态 E₀=(Γ/μ,0,0,0,Λ/τ,0,0) 局部渐近稳定；当 R_e>1 时，正的地方病平衡态 E* 局部渐近稳定。

*Sensitivity analysis（敏感性分析）*
通过计算归一化前向敏感性指数（normalised forward sensitivity index），研究人员发现自然死亡率 τ 是影响 R_e 最敏感的参数；招募率 Λ、传播概率 β 和进展为感染性的比例 ρ 的敏感性指数均为 1；扑杀率 δ 的敏感性指数为 -0.479，表明增加扑杀强度可降低 R_e，但其影响力小于 τ。

*Stochastic epidemic model（随机流行病模型）*
研究人员将 CTMC 模型的感染类别（E, I, Y, Z）嵌入多类型分支过程。由于感染人类不产生二级传播，其灭绝概率 q₁ 和 q₂ 均为 1。通过求解 offspring probability generating functions (PGFs) 的固定点方程，得到暴露流浪犬的灭绝概率 q₃ 和感染流浪犬的灭绝概率 q₄，并基于初始感染数量计算总灭绝概率 P₀。随机阈值由期望矩阵 M 的谱半径（spectral radius）ρ(M) 决定。

*Numerical simulations（数值模拟）*
模拟 10,000 条样本路径显示，当 R_e=2.7758 且 ρ(M)=1.1094 时，CTMC 模型呈现疾病灭绝与持续传播两种结局，数值近似 P_A 与分支过程理论值 P₀ 高度吻合。二元香农熵（Binary Shannon entropy）量化了结局的不确定性，狂犬病消除可靠性指数（Rabies Elimination Reliability index）定义为 P₀。参数扰动表明，扑杀参数 δ 与自然死亡率 τ 均与灭绝概率正相关，且灭绝概率对 τ 的敏感性高于对 δ 的敏感性。

*Conclusion（结论）*
确定性模型与随机模型存在本质差异：当 R_e>1 时，前者预测必然爆发，后者则揭示有限时间内疾病灭绝的正值概率。若疾病由暴露个体引入，灭绝概率更高。提高扑杀率可有效提升狂犬病消除概率。

讨论部分指出，狂犬病仍是全球重大公共卫生挑战，尤其在流浪犬管理困难的发展中国家。本研究构建的 CTMC 随机模型与确定性模型系统评估了扑杀的效果。理论推导与数值模拟结果均表明，扑杀通过降低 R_e 和提高灭绝概率发挥积极作用。研究同时承认模型存在若干局限，如未考虑空间异质性、metapopulation 结构或时变参数，且尚未对扑杀与疫苗接种进行成本效益比较。未来研究可沿上述方向拓展，以优化资源有限地区的公共卫生政策。

研究结论原文为："Rabies remains a significant global public health threat, particularly in developing countries where managing stray dog populations is a persistent challenge. This study formulated a continuous-time Markov chain (CTMC) stochastic model and its deterministic counterpart to evaluate the effect of culling on rabies elimination. Analytical results for the deterministic model established that the disease-free equilibrium is locally and globally asymptotically stable when R_e<1, while a locally stable endemic equilibrium exists when R_e>1. Normalised forward sensitivity analysis identified culling-induced mortality as a critical parameter for disease control. By applying a multitype Galton-Watson branching process near the disease-free equilibrium, we derived the stochastic threshold ρ(M) and expressions for extinction probability. Numerical simulations using 10,000 sample paths provided an approximation of the extinction probability (P_A) that closely aligned with the theoretical branching process value (P₀). A key finding is the divergence between the two models: while the deterministic model predicts a certain outbreak when R_e>1, the CTMC model reveals a positive probability of extinction in finite time. We also confirmed that the probability of extinction is higher if the disease is introduced by an exposed individual rather than an infectious one, as the latent period increases the likelihood of death before transmission occurs. Sensitivity analysis further demonstrated that increasing the culling rate, δ, effectively raises the probability of rabies elimination."

将其翻译为：狂犬病仍是全球重大公共卫生威胁，尤其在流浪犬种群管理长期困难的发展中国家。本研究构建了连续时间马尔可夫链（Continuous-Time Markov Chain, CTMC）随机模型及其确定性对应模型，以评估扑杀对狂犬病消除的影响。确定性模型的分析结果确立了当 R_e<1 时，无病平衡态（disease-free equilibrium）局部且全局渐近稳定，而当 R_e>1 时存在局部稳定的地方病平衡态（endemic equilibrium）。归一化前向敏感性分析（normalised forward sensitivity analysis）确定扑杀导致的死亡率是疾病控制的关键参数。通过在无病平衡态附近应用多类型 Galton-Watson 分支过程（multitype Galton-Watson branching process），研究人员导出了随机阈值 ρ(M) 和灭绝概率表达式。利用 10,000 条样本路径的数值模拟提供了灭绝概率（P_A）的近似值，其与分支过程理论值（P₀）高度吻合。关键发现是两种模型之间存在分歧：当 R_e>1 时，确定性模型预测必然出现爆发，而 CTMC 模型则揭示了有限时间内疾病灭绝的正值概率。研究还证实，若疾病由暴露个体而非感染个体引入，则灭绝概率更高，因为潜伏期增加了传播前死亡的可能性。敏感性分析进一步表明，提高扑杀率 δ 可有效提升狂犬病消除概率。