运动与互补生活方式因素通过白细胞调控促进心血管健康的机制研究

《Metabolites》：Leukocyte Regulation by Exercise and Complementary Lifestyle Factors in Cardiovascular Health

　　

心血管疾病（CVDs）仍是全球死亡的首要原因，凸显了有效预防与治疗策略的必要性。慢性炎症与免疫失调参与CVD的发生发展，白细胞将系统性免疫应答与血管及心肌损伤联系起来。规律运动是非药物心血管预防的基石，除控制传统危险因素外，还通过调控白细胞生成、转运、免疫代谢及效应功能发挥免疫调节作用。饮食、睡眠、昼夜节律及心理应激亦通过相互关联的代谢、神经内分泌及微生物群相关通路影响白细胞介导的免疫调控。本综述整合了上述生活方式因素如何在心血管健康与疾病中塑造白细胞介导免疫的机制证据。急性运动诱导短暂的儿茶酚胺介导的白细胞动员与再分布，其应答通常随运动强度与时长增加而增强；而规律训练则可能对造血、免疫代谢及炎症功能产生更为持久的改变。这些适应受累积训练负荷与恢复状况影响，实验研究提示脂肪来源的瘦素（leptin）信号及髓系细胞代谢重编程为潜在机制。重要的是，循环白细胞计数的短暂变化并不必然提示持久的功能适应，白细胞调控是否直接介导心血管获益仍不确定，在人类中尤为如此。研究人员进一步明确了为制定更具针对性的CVD预防与管理生活方式策略所必须解决的关键机制与转化缺口。

本文为一篇采用结构化方法的叙述性综述，而非系统综述。文献通过PubMed与Web of Science的针对性检索获得，最终检索更新于2026年10月，检索聚焦近期发表文献并兼顾早期里程碑研究。检索词涵盖三大概念：白细胞生物学（"leukocytes""neutrophils""monocytes""macrophages""lymphocytes""hematopoiesis""immunometabolism"）、生活方式因素（"exercise""physical activity""exercise training""diet""nutrition""sleep""circadian rhythm""psychological stress"）及心血管疾病（"cardiovascular disease""atherosclerosis""myocardial infarction""heart failure""vascular inflammation"），并针对运动剂量、白细胞转运、代谢重编程与免疫调控进行补充检索，同时核查相关文献的参考文献列表。文献纳入基于其与白细胞介导免疫调控及心血管健康的相关性，优先纳入近期原创研究、有影响力的机制研究及人类观察性与干预性研究，尤其涉及动脉粥样硬化、心肌梗死与心力衰竭者；当动物与细胞实验提供白细胞调控机制见解时予以纳入；必要时保留早期里程碑研究以确立基础机制；相关性有限或高度重复的研究一般予以排除。重要的是，研究将白细胞相关变化的证据与白细胞介导心血管获益的直接证据加以区分。鉴于本综述的叙述性性质，文献检索与选择并非旨在穷尽，未进行正式的系统筛选或偏倚风险评估，因此可能遗漏部分相关研究，亦不能排除潜在的选择偏倚与发表偏倚。

第3部分阐述白细胞在心血管疾病中的功能。3.1节指出，白细胞通过协调针对血管损伤的固有与适应性免疫应答在心血管炎症中发挥重要作用，其功能超越宿主防御，延伸至炎症信号调控、免疫细胞募集与组织修复。固有免疫细胞（中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞与树突状细胞）启动并调控炎症应答，适应性免疫细胞（尤其是T与B淋巴细胞）参与抗原特异性免疫调控。中性粒细胞是血管损伤的早期应答者，可通过释放炎症介质、氧化应激及增强单核细胞募集促进动脉粥样硬化，过度活化可经活性氧（ROS）等介质促进内皮功能障碍与斑块失稳。单核细胞经黏附分子与趋化因子信号通路（包括VCAM-1/VLA-4与CCL2-CCR2）黏附于活化内皮并迁移至动脉壁，随后分化为巨噬细胞，调控斑块内脂质蓄积、炎症信号与细胞外基质重塑；巨噬细胞既可经泡沫细胞形成与炎症介质产生促进疾病进展，亦支持死亡细胞清除、炎症消退与组织修复，其效应取决于功能表型与局部微环境。适应性免疫细胞进一步影响动脉粥样硬化性炎症，T细胞亚群可发挥促炎或调控作用，B细胞群体功能亦具异质性；实验模型中载脂蛋白B（ApoB）衍生肽诱导的调节性T细胞应答可减轻动脉粥样硬化，但临床转化尚未确立；B1细胞一般通过天然IgM产生发挥动脉粥样硬化保护作用，而某些B2细胞应答可能促进病变炎症；树突状细胞通过连接固有免疫活化与适应性T细胞应答参与上述过程。

3.2节讨论持续性白细胞活化、斑块损伤与消退。白细胞应答失调通过维持血管炎症与破坏内皮稳态促进心血管病理。促炎细胞因子（尤其TNF-α与IL-1）可增强血栓形成潜能并抑制内源性抗血栓机制；炎症还可降低一氧化氮生物利用度并增加循环炎症与促血栓介质（包括C反应蛋白、纤维蛋白原与纤溶酶原激活物抑制剂-1），共同促成内皮功能障碍与CVD进展。持续性白细胞介导炎症可进一步促进斑块不稳定与急性心血管并发症，巨噬细胞过度蓄积、凋亡细胞清除缺陷与细胞外基质降解促成坏死核心扩大与纤维帽削弱；中性粒细胞失调可加重斑块不稳定，中性粒细胞-血小板相互作用与中性粒细胞胞外诱捕网（NET）形成可在斑块破裂后促进血栓形成，但上述多条通路的因果证据在实验模型中强于人类研究。同时，白细胞亦支持炎症消退与组织修复，实验性心肌梗死中巨噬细胞清除后愈合受损即为佐证，这种平衡为研究生活方式相关白细胞功能调控提供了依据。

第4部分论述运动在白细胞调控与心血管健康中的作用。过度白细胞生成与募集可维持血管炎症并促进动脉粥样硬化进展，而功能障碍的巨噬细胞应答可损害心肌损伤后的炎症消退与组织修复；运动通过调节白细胞生物学多个方面（生成、动员、转运与效应功能）对抗这些适应不良过程，但其免疫学效应随运动暴露模式与时长而异：单次运动引起快速而短暂的白细胞动员与再分布，反复训练则与更持久的白细胞稳态与功能能力适应相关。4.1节讨论运动方式、剂量-反应关系与白细胞调控，指出运动的免疫调节效应受运动方式、强度、时长、频率与累积暴露影响，不同运动方式在分子与功能层面可能引发差异化白细胞应答，但急性运动诱导的白细胞应答幅度并不必然反映长期训练适应。4.1.1节对运动方式进行分类并阐述剂量：干预分为有氧运动（AE）、抗阻训练（RT）、联合运动（CE）与高强度间歇训练（HIIT）；不同方式通过不同机械与代谢刺激诱导 distinct 的骨骼肌与免疫相关适应；运动负荷为多维概念，不能仅以强度表征，FITT-VP框架涵盖运动类型、相对强度、单次时长、每周频率、总量与进阶，负荷评估应区分计划处方与实际完成量，并考虑依从性、实际相对强度与个体体能水平；累积训练负荷反映反复运动暴露，而恢复状态可修饰后续应答与适应但不构成训练负荷本身；在白细胞相关研究中，采样时间尤为重要。4.1.2节阐述急性白细胞应答：单次运动可在数分钟内快速改变循环白细胞计数与亚群构成，其特征为白细胞快速动员入循环，随后恢复期出现与再分布一致的计数变化，这些变化由神经内分泌与血流动力学信号协调；运动诱导的儿茶酚胺（尤其肾上腺素）释放经β2-肾上腺素能受体信号促进特定亚群快速动员；NK细胞、CD8+ T细胞及某些单核细胞亚群在运动中快速动员，而中性粒细胞应答通常更延迟且持久并可持续至恢复期；上述变化主要源于白细胞的急性动员与再分布而非持久免疫适应，急性运动并非引起所有免疫细胞的均一活化，而是具有明确细胞选择性与时序性的动态应答。应答幅度与时序受运动强度与时长影响：健康成人中等强度骑行时循环白细胞计数可在运动开始数分钟内升高并随运动持续而增加；当强度接近或超过通气阈时，总白细胞与中性粒细胞升高更明显并伴T细胞与NK细胞亚群构成改变；与低强度相比，高强度运动通常引起更大且更持久的白细胞应答，部分变化可持续至恢复期数小时；长时间高强度运动或连续多日重复运动还可诱导中性粒细胞计数与功能的动态变化，并伴应激激素、炎症介质与组织损伤标志物改变。运动类型亦影响即刻白细胞应答：随机交叉研究发现耐力骑行较抗阻运动引起更大的循环白细胞升高并影响更多免疫细胞类型；抗阻运动亦可改变免疫细胞转运与炎症标志物，且应答随方案与细胞类型而异；在高强度与高容量抗阻运动后，单核细胞募集相关标志物（包括MCP-1、CCR2、CD11b与TNF-α）均发生改变但方案间无一致差异；在受训绝经后女性中，高负荷与低负荷抗阻运动对单核细胞亚群及部分胞内免疫标志物的急性改变大致相当。重要的是，运动诱导的白细胞增多及随后循环淋巴细胞下降不应简单解读为持续性促炎活化或免疫抑制，这些急性变化主要反映循环与其他隔室间白细胞的快速动员与再分布；然而单纯外周血测量对再分布细胞的去向与功能状态信息有限，相似的免疫细胞动员模式可伴随循环免疫细胞内不同的分子应答；同样，循环白细胞数的短暂变化本身不能确立心血管组织募集改变，因为组织浸润与循环细胞动态是相关但不同的过程。4.1.3节阐述规律运动训练的白细胞适应：与单次运动的快速动员不同，规律训练可进一步改变基础免疫状态并塑造对后续急性应激的免疫应答；现有研究显示各类运动均可触发这些适应性变化，但相关机制与证据强度差异较大。中等强度持续及其他有氧训练方面，规律有氧运动与白细胞生成、转运及炎症调控改变相关；动物研究提示自主跑轮可抑制造血干/祖细胞增殖并减少炎症性白细胞生成，部分通过脂肪组织来源瘦素信号与骨髓龛改变实现，这些变化与血管炎症及动脉粥样硬化负荷降低相关；但自主跑轮不应等同于标准化中等强度持续运动，因其强度与剂量无法如人类训练方案那样控制。HIIT方面，HIIT可能影响循环白细胞应答，但其对心血管炎症的长期意义仍不确定；随机交叉研究发现高强度间歇与中等强度持续运动后白细胞亚群动员相当，尽管前者引起更明显的外周血单个核细胞（PBMC）蛋白质组改变；在稳定型冠心病患者中，急性极量运动使循环白细胞计数升高50.5%，而12周HIIT与标准治疗相比未显著改变静息白细胞计数。抗阻训练方面，规律抗阻训练可能调节系统性炎症，但循环白细胞表型持续改变的证据仍有限；一项随机对照试验的meta分析报告老年人抗阻训练后多种循环促炎生物标志物降低，但这些发现不能确立单核细胞亚群或其炎症功能的相应改变。联合有氧与抗阻训练方面，联合训练可能调节循环单核细胞表型与炎症应答；对既往不活跃老年人的12周干预降低了CD14+CD16+单核细胞比例及LPS刺激的TNF-α产生，而单核细胞TLR4表达未变，但缺乏单纯有氧与单纯抗阻对照组使效应无法归因于任一成分或其组合。总体而言，现有证据支持有氧、间歇、抗阻与联合训练调控白细胞功能某些方面的能力，但所观察适应的方向与幅度取决于研究人群、基线代谢与炎症状态、干预特征及所评估的免疫细胞结局，因此方式间比较需仔细控制总运动暴露并在充分恢复后标准化评估白细胞功能。

4.2节论述规律运动训练下白细胞的免疫代谢适应。白细胞数量与组织分布塑造其参与免疫应答的时空特征，但其功能效应亦取决于细胞代谢状态与功能表型；运动除改变白细胞数量与分布外，还可通过葡萄糖代谢、线粒体氧化代谢、支链氨基酸分解代谢及代谢物介导信号的协调变化重塑免疫细胞代谢，这些代谢适应可能影响免疫细胞活化、炎症消退、胰岛素敏感性与组织修复，从而促成运动的心血管及更广泛抗炎效应；代谢特征随白细胞亚群与实验背景而异，单次应答与习惯性活动的横断面关联提供互补但不等价的证据。4.2.1节阐述髓系细胞免疫代谢适应：临床前机制与心血管相关性。临床前研究提示运动可在特定实验性心脏损伤模型中改变单核细胞与巨噬细胞代谢。在LPS诱导脓毒症相关心肌病模型的雄性小鼠中，自主跑轮运动增强单核细胞糖酵解活性与乳酸产生；乳酸可利用性增加连同p300乙酰转移酶与组蛋白去乙酰化酶2的调控，促进组蛋白H3赖氨酸18（H3K18）乳酰化及修复相关基因（包括Arg1）表达；这些单核细胞募集至心肌后分化为兼具促炎与促修复特征的iNOS+Arg1+巨噬细胞，该通路与小鼠模型中心功能保护相关；这提供了连接运动相关髓系免疫代谢与心血管结局的实验证据，但未确立人类中相同的因果通路。另一项小鼠研究发现生命早期游泳增加包括哌啶酸在内的运动应答代谢物，哌啶酸抑制巨噬细胞mTORC1信号并降低TNF、IL-1β与iNOS表达，支持候选代谢物介导的免疫调控机制，但未确立心血管结局通路或人类治疗效果；生命早期动物干预的发现不应直接外推至成人运动处方。4.2.2节阐述淋巴细胞免疫代谢适应：人类证据与局限。与髓系细胞相比，人类研究关于淋巴细胞适应性免疫代谢的证据已开始积累但结果更具异质性。6周HIIT或中等强度持续训练均增强混合淋巴细胞群在低氧应激下的线粒体氧化磷酸化，表现为呼吸能力与线粒体膜电位增加及线粒体氧化剂蓄积减少；由于测量来自混合淋巴细胞群，所观察变化不能归因于特定淋巴细胞亚群。来自类风湿关节炎患者的更靶向证据显示，10周HIIT在组水平未一致增加CD4+ T细胞线粒体呼吸，但心肺功能调控及骨骼肌氧化代谢相关分子的变化与T细胞代谢改变一致，提示运动相关T细胞代谢变化随炎症状态、心肺适能改善与细胞分化状态而异，而非所有T细胞亚群氧化代谢的普遍增强。自然杀伤（NK）细胞是对急性运动应答相对较强的淋巴细胞亚群，其循环数量在运动中快速增加；NK细胞受体介导的活化涉及PI3K–AKT–mTOR信号，与颗粒极化、钙内流及细胞因子产生等效应应答相关。在健康年轻女性中，单次30分钟中等强度骑行增加肿瘤刺激NK细胞的线粒体呼吸并在实验条件下改善细胞毒功能；在与年龄匹配未训练男性的单独比较中，有长期耐力训练史的老年男性显示增强的NK细胞代谢功能，其NK细胞具更高基础与最大耗氧率及更大储备呼吸能力，耗氧率与细胞外酸化率比值（OCR/ECAR）亦更高，提示更依赖氧化代谢，并伴更强功能适应性、更低衰老及在炎症与药理应激下增强的代谢应答；然而该比较为横断面设计，不能确立耐力训练导致所观察NK细胞特征，需纵向研究检验其持久性与心血管相关性。运动相关B细胞免疫代谢证据仍有限：B细胞在活化并分化为生发中心B细胞、抗体分泌细胞与记忆B细胞过程中经历反映其功能需求变化的阶段特异性代谢重编程，但运动相关研究多集中于循环B细胞数量、抗体应答与疫苗诱导免疫，而B细胞糖酵解、线粒体呼吸与代谢通量的直接评估仍稀缺；此外，使用混合淋巴细胞群或PBMC的研究不能可靠地将所观察代谢变化特异地归因于B细胞，这些缺口限制了对持久运动诱导B细胞代谢适应的推断。

4.3节论述运动防治心血管疾病的免疫机制。解读白细胞相关心血管结局需区分短暂急性运动应答与长期训练适应，二者不应在考虑长期心血管获益机制时混淆。训练免疫（trained immunity）指再次刺激时固有免疫应答的持久增强，而固有免疫耐受指再刺激时持续降低的应答；因此评估长期运动诱导免疫适应需在充分恢复后测量白细胞表型与功能，而非仅依赖运动后即刻循环细胞计数。在此框架内，白细胞介导的心血管保护与损伤后心脏修复是相关但不同的过程。4.3.1节阐述血管保护与斑块炎症控制。过度造血活性与炎症性髓系细胞募集促进动脉粥样硬化进展与血管炎症，规律运动可能通过调节白细胞生成与动脉壁内蓄积影响这些过程；在ApoE缺陷小鼠中，运动减少造血输出与动脉髓系蓄积并伴动脉粥样硬化病变缩小，提供了连接运动相关髓系生成与动脉白细胞蓄积改变及动脉粥样硬化负荷降低的临床前证据，但各白细胞通路对该效应的贡献需进一步机制研究。运动相关白细胞生成或表型改变介导动脉粥样硬化保护的直接人类证据仍有限；尤其较低的循环白细胞计数本身不能证明斑块内炎症活性降低或确立白细胞表型与效应功能改变。因此实验发现支持髓系细胞生成与募集作为连接规律运动与斑块相关心血管保护的潜在机制，而人类直接因果证据仍有限。4.3.2节阐述损伤后炎症消退与心脏修复。跨心血管疾病与心脏损伤实验模型，白细胞应答依疾病背景与阶段可兼具炎症与修复作用；急性炎症的及时消退是促进愈合与组织修复的主动且高度协调的过程，而消退缺陷可维持动脉粥样硬化性心血管疾病的慢性炎症。在动脉粥样硬化中，促炎白细胞持续募集至动脉壁促成持续血管炎症与疾病进展；运动诱导的白细胞适应并不意味着普遍免疫抑制，相反运动可能限制过度或持续炎症同时促进免疫稳态与修复应答；相关白细胞程序在斑块预防与心肌损伤后修复间亦不同，凸显疾病阶段的重要性。当前这些效应的机制证据主要来自临床前模型：在多柔比星诱导心脏毒性小鼠中，跑步运动减少B细胞活化、抗体分泌、心脏抗体沉积与促炎应答；在异丙肾上腺素诱导心力衰竭模型中，运动经IL-10/STAT3/S100A9信号增加巨噬细胞IL-10分泌并扩增髓系来源抑制细胞，巨噬细胞特异性IL-10缺陷削弱这两种应答并降低心脏保护；这些发现支持相应动物模型中的白细胞相关效应，但不能直接确立冠状动脉闭塞性心肌梗死后运动介导的免疫修复，人类相应因果证据仍有限。

4.4节论述高训练负荷、恢复不足与潜在白细胞适应不良。既往研究表明规律运动可调节白细胞转运与功能，从而促进与维持心血管稳态相关的免疫适应；然而这些免疫调节效应具有背景与剂量依赖性，提示运动的有益适应存在生理限度。当训练需求反复超过个体恢复能力时，运动诱导应激与恢复间的平衡可被打破，可能使正常训练适应转向持续适应不良状态；训练超负荷可导致功能性过度reach、非功能性过度reach或持续严重情况下的过度训练综合征，取决于运动表现受损与恢复的持续时间。因此过度训练不应仅依据单次训练强度或总量界定，而应依据累积训练负荷与机体完全恢复能力间是否存在长期失衡；高强度并不等同于过度运动：功能性过度reach可能为计划的、可逆的应答，非功能性过度reach涉及更持久的表现下降，过度训练综合征需持续临床评估并考虑竞争性解释；关键暴露是个体负荷与恢复间的持续失配。强化训练期或恢复不足可与静息及运动应答性白细胞指标变化相关，但这些变化本身不能确立持久免疫适应不良；重要的是这些变化并非在所有白细胞亚群中一致发生，在持续高训练负荷与恢复不足下，粒细胞、单核细胞与淋巴细胞亚群表现不同的应答模式与恢复轨迹，凸显运动诱导免疫改变细胞类型的特异性；此外强化训练期后免疫恢复的幅度、方向与持续时间取决于强度、时长与总体训练负荷。在此背景下，有研究提出长时间（>5天）且高强度（>60% VO2max）耐力训练后运动后免疫监视降低，伴细胞毒性T细胞运动后下降；在淋巴细胞亚群中，T细胞似乎对递增训练负荷尤为敏感，强化训练期与静息总淋巴细胞及CD8+ T细胞计数降低相关，而NK细胞数量与细胞毒活性未显示一致显著变化；抗原提呈细胞亦可能受高训练负荷影响，但树突状细胞研究相对稀少，这些变化的性质与功能意义尚未完全确立；B细胞特异性应答证据同样有限，现有研究在人群特征、运动方式与干预方案上的显著异质性目前妨碍就运动训练对B细胞数量与功能的长期效应得出统一结论。重要的是，运动后循环细胞毒性T细胞计数降低可能反映再分布，本身不应等同于宿主防御受损或持久训练诱导免疫抑制，此类解读需额外功能证据与充分恢复后测量。这些训练相关白细胞改变是否进一步影响运动的长期心血管获益仍不清楚；尽管运动可调节白细胞行为与功能，现有证据尚未确立运动诱导白细胞适应不良与不良心血管结局间的直接因果联系。另外，部分终身耐力运动员中报告了若干潜在不良心血管表型，包括心房颤动患病率较高、冠状动脉钙化增加与局灶性心肌纤维化；这些观察性发现不应解读为高强度或高容量训练必然构成过度训练综合征，或恢复不足或白细胞适应不良导致这些心血管发现的证据；相反现有证据提示运动对免疫与心血管系统的影响具剂量与背景依赖性，并受累积训练负荷、恢复能力与个体易感性共同影响；更广泛而言，这些观察提示白细胞适应由运动所处的整体生理环境塑造，而非仅由运动暴露决定。

第5部分论述非运动生活方式因素与白细胞介导的心血管调控。白细胞介导的心血管调控受运动以外多种可改变生活方式暴露影响。心理应激、睡眠与饮食代表主要神经内分泌、昼夜节律与代谢输入，可改变白细胞生成、转运、活化与功能状态；尽管上游信号不同，这些暴露汇聚于白细胞生成、转运与炎症功能，其心血管后果取决于细胞与疾病背景。临床前实验研究为特定暴露如何影响白细胞生成、转运与炎症应答提供机制见解，但其发现不能直接外推至人类心血管结局。5.1节论述心理应激与应激应答。5.1.1节阐述慢性应激对白细胞的促炎活化：心理应激是日常生活中常见且常不可避免的方面；慢性应激模型提示外周白细胞动员改变，尽管相关中枢神经免疫应答不能直接确立血管白细胞募集；同时慢性应激还可影响造血，导致循环白细胞群体改变（包括单核细胞增多、中性粒细胞增多与淋巴细胞减少），从而促进外周组织促炎过程。单核细胞是慢性应激髓系应答的主要成分，应激诱导的造血改变可增加单核细胞生成与动员，扩大可供募集至外周组织的循环细胞池；除数量变化外，持续神经内分泌信号可改变单核细胞炎症活性，包括细胞因子产生、迁移行为与对后续刺激的应答性。除髓系细胞外，慢性应激可破坏T淋巴细胞构成与功能平衡，导致明显的亚群特异性改变；例如在重复社会挫败应激模型中，β-肾上腺素能信号增强TH17相关IL-17A应答，并经β1/β2受体与cAMP信号参与调控TH17/Treg平衡；重要的是这些效应并非在所有T细胞亚群中一致，表明为亚群特异性调控而非整体免疫活化或抑制；多数直接机制数据仍为临床前且产生于心血管疾病之外，人类心血管研究因此需纵向免疫表型分析以确立相关性，其与心血管T细胞募集的关联仍未解决。5.1.2节阐述交感神经对白细胞生成与转运的调控：在此更广泛神经免疫框架内，交感神经系统是免疫稳态的重要上游调节者，尤其在慢性应激期间；持续心理应激时交感活化可影响白细胞迁移、炎症应答与细胞因子产生。骨髓是交感信号调控免疫细胞生成的关键部位；在暴露于慢性应激的小鼠中，骨髓交感神经释放更多去甲肾上腺素，去甲肾上腺素经β3-肾上腺素能受体作用于表达CXCL12的网状细胞，减少维持造血干细胞静息所需的CXCL12产生，结果造血干细胞增殖与白细胞生成增加，导致白细胞增多、系统性炎症增强与潜在血管损伤；在人类研究中，应激的住院医师循环白细胞计数较高，体力活动者急性心理应激后白细胞变化较小，但两项观察均未直接检验骨髓β3-肾上腺素能受体–CXCL12通路；骨髓的遗传或化学交感去神经可抑制应激诱导的造血干细胞动员与白细胞增多，从而减少动脉粥样硬化斑块中髓系细胞蓄积并缩小病变；因此交感驱动的造血为这些动物模型中应激相关血管炎症提供了机制解释。除对骨髓造血的影响外，交感信号直接重编程成熟免疫细胞的功能状态；通过肾上腺素能受体依赖的转录与表观遗传机制，儿茶酚胺调节免疫细胞转运、活化与细胞因子表达，同时促进免疫细胞从淋巴与造血组织动员至外周循环；实验研究将持续交感过度活化与血管炎症及动脉粥样硬化损伤相关联，尽管这些结局不能完全归因于白细胞应答；同样，对心理应激的交感反应性增强与更快的动脉粥样硬化进展相关。总体而言，这些发现表明交感神经系统不仅调控免疫细胞生成与分布，还通过放大髓系驱动的炎症应答将慢性心理应激转化为持续外周炎症与心血管损伤。5.1.3节阐述心理干预的免疫调节效应：应激诱导的免疫改变并非固定不变，而是保留显著可塑性并可被调控；慢性应激可通过抑制细胞与体液免疫同时增加非特异性炎症活性而损害免疫调控。与上述以临床前机制证据为主不同，心理干预证据主要来自人类研究；认知行为疗法、正念干预与放松训练可减轻心理应激并改善部分免疫应答；一项纳入化学、物理与心理生理免疫挑战研究的meta分析发现，减压干预对免疫结局有小幅但正向且异质的效应，在体内皮肤试验与伤口愈合范式中效应最强；这种异质性表明免疫学效应随干预类型、参与者特征与所评估免疫结局而异。5.2节论述睡眠与昼夜节律。免疫系统亦受昼夜节律网络严密调控。在造血输出层面，昼夜信号调节骨髓龛内CXCL12等滞留线索，从而控制造血干/祖细胞与成熟白细胞释放入循环；因此循环白细胞数量随一日时间变化，使不同昼夜相位获得的运动相关白细胞测量比较复杂化。昼夜调控进一步延伸至白细胞转运：局部交感信号塑造内皮黏附分子与趋化因子的节律性表达，从而影响白细胞黏附、跨内皮迁移与组织募集；这些效应具组织与细胞类型特异性，表明昼夜时序为不同白细胞亚群界定不同的迁移窗口；淋巴细胞进入与离开淋巴结同样具节律性并依赖迁移线索的周期性表达；在小鼠中，CD4+ T细胞、CD8+ T细胞与B细胞在静息期显示更强的淋巴结归巢；这些机制发现主要来自动物研究，与人类观察比较时宜考虑物种特异性活动–休息模式与昼夜相位。除细胞丰度与分布外，昼夜钟还塑造白细胞效应状态：核心钟蛋白BMAL1调控巨噬细胞代谢与炎症转录程序（包括IL-1β产生），从而将细胞计时与免疫代谢控制联系起来；中性粒细胞表型、循环与组织转运亦随一日时间变化，并与ICAM-1、VCAM-1、E-选择素与P-选择素等黏附分子的节律性变化相协调；因此昼夜调控协调生成、转运与功能而非仅作用于白细胞计数，这种共享的时间控制将睡眠暴露与血管炎症时序联系起来。5.2.1节阐述睡眠剥夺对免疫节律的影响：持续睡眠不足通过使免疫活动与睡眠–觉醒周期解耦而扰乱免疫应答的时间组织；在小鼠动脉粥样硬化中，充足睡眠减少髓系生成、循环单核细胞与中性粒细胞、动脉白细胞浸润与病变负荷；人类观察性研究亦将睡眠不佳与炎症活化相关联，但特定白细胞通路的中介作用较不确定，因此造血机制的因果证据在动物中最强。睡眠不足的一项重要后果是免疫失调：规律睡眠有助于维持免疫完整性并支持对微生物或炎症挑战的平衡免疫防御；相反睡眠剥夺可能使免疫应答从修复与调控转向未消退炎症，以促炎信号增加为特征。睡眠还影响免疫调控的多个组分，包括适应性免疫应答、炎症活性、细胞因子合成与免疫介质产生；通过这些通路，睡眠不足促成持续免疫活化与炎症失衡。睡眠剥夺的心血管后果与昼夜及免疫紊乱密切相关：昼夜节律调控交感神经系统活动并帮助协调心血管对日常应激源的反应；当这种节律调控受扰时，晨间血压与心率可升高，潜在地增加心血管事件风险。相反，健康睡眠通过维持内皮功能、调节血管张力、促进血管修复、减轻炎症与限制氧化应激支持心血管保护，这些效应降低动脉粥样硬化及其他心血管疾病风险；这些心血管效应广于白细胞调控，对本综述而言，仅具有实测白细胞变化或明确白细胞介质的通路才计为白细胞介导证据，这一边界避免将睡眠的所有心血管后果归因于免疫细胞。5.2.2节阐述白细胞节律紊乱与心血管风险：白细胞–内皮细胞相互作用对免疫细胞募集至血管组织至关重要，并受昼夜节律强烈调控；在动物模型中，睡眠不足与碎片化扰乱昼夜免疫–血管调控并影响与血压控制、血管生成、动脉粥样硬化及缺血性损伤相关的过程。异常光照暴露、夜班工作、睡眠不足或睡眠碎片化对昼夜节律的扰乱可能干扰这些时间依赖性免疫–血管相互作用；在动物模型中，睡眠不足与碎片化可损害骨髓造血稳态、增强造血干/祖细胞活性并促进髓系细胞生成，导致包括循环单核细胞在内的炎症性白细胞数量增加及动脉粥样硬化斑块进展加速；在人类中，轮班夜班工作与较高的循环白细胞、中性粒细胞与淋巴细胞计数相关，但这些人类数据为关联性，不能确立白细胞节律紊乱介导心血管风险；总之证据支持时间错位作为白细胞驱动血管炎症的候选修饰因素。升高的系统性白细胞计数本身具一日时间依赖性，与较高的心血管并发症风险相关；尤其过度或时机不当的白细胞募集可通过促进黏附白细胞、内皮细胞、血小板及其他循环血液成分间相互作用而加重血管损伤；人类队列分析将中性粒细胞计数升高与缺血性心脏病、心肌梗死及外周动脉疾病相关联，孟德尔随机化分析支持较高中性粒细胞计数对动脉粥样硬化性心血管风险的因果贡献；人类遗传分析增强了中性粒细胞计数–疾病关系的因果推断，但未直接确立上述氧化剂与NET依赖的细胞通路。在实验研究中，昼夜白细胞黏附促成急性血管炎症的一日时间变异，提示白细胞节律紊乱不仅可能影响血管炎症的幅度还可能影响其时相，从而影响急性心血管事件的可能性；睡眠紊乱可通过与昼夜系统相互作用及改变包括白细胞钟基因表达在内的昼夜输出进一步损害白细胞节律性；睡眠不足与包括C反应蛋白与白细胞介素-6在内的系统性炎症标志物升高相关，可能促成心血管风险增加；因此失调的白细胞节律性提供了连接睡眠紊乱与昼夜节律破坏至心血管炎症、斑块进展与心血管风险增加的合理机制。5.3节论述饮食与营养。5.3.1节阐述膳食构成在白细胞免疫调控中的作用：膳食构成可通过改变营养素可利用性塑造白细胞的代谢与功能状态，从而影响血管炎症与心血管疾病风险；地中海饮食的心血管获益可能由多条通路介导，包括改善糖脂代谢、增强内皮功能及减轻氧化应激与低度炎症；炎症是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的核心，升高的白细胞计数独立预测ASCVD风险，因此膳食对白细胞介导炎症的调控代表连接膳食模式与心血管风险的合理通路。人类证据在膳食模式层面最强：在CORDIOPREV随机对照试验中，1002例冠心病患者被随机分配至地中海饮食或低脂饮食并随访7年，与低脂饮食相比，地中海饮食在心血管事件二级预防中提供更大获益；进一步分析显示较高中性粒细胞计数与更大的颈动脉内膜–中膜厚度及更多颈动脉斑块相关；在7年随访期间出现颈动脉内膜–中膜厚度消退的参与者中，地中海饮食组中性粒细胞计数在第5与第7年均显著低于基线；这些发现提示中性粒细胞可能参与膳食模式与动脉粥样硬化进展之间的联系，但现有证据未确立中性粒细胞计数降低是否直接介导地中海饮食的抗动脉粥样硬化效应。相反，机制性动物研究显示高脂西式饮食可通过代谢与表观遗传重编程作用于骨髓髓系祖细胞，促进中性粒细胞与单核细胞增殖及其高炎症反应性，并增强中性粒细胞斑块浸润与NET释放，从而加速动脉粥样硬化；同时富含超加工食品与食品添加剂的饮食可能破坏肠道微生物群构成与代谢功能、增加肠道通透性并触发炎症，最终影响循环白细胞的生成、迁移与效应功能；因此有效的膳食免疫调控不仅取决于能量摄入改变，维持充足营养素可利用性、膳食质量与代谢稳态亦必不可少。5.3.2节阐述关键营养素与免疫代谢调控：营养素支持细胞生长与功能，而局部营养素可利用性塑造细胞代谢与免疫细胞活性。膳食纤维经肠道微生物群代谢为短链脂肪酸（SCFAs），主要为乙酸盐、丙酸盐与丁酸盐；这些代谢物经涉及G蛋白偶联受体信号与组蛋白去乙酰化酶抑制的进化保守机制调控上皮屏障完整性及黏膜与系统性免疫；丁酸盐尤其通过直接调节肠上皮细胞、吞噬细胞、B细胞与浆细胞以及调节性与效应T细胞的分化与功能发挥强效抗炎作用。与这些机制观察互补，人群证据提示膳食纤维摄入与系统性免疫及炎症状态间的关联：在2015–2020年美国国家健康与营养调查（NHANES）14392名成人的横断面分析中，较高膳食纤维摄入与多项系统性炎症与免疫相关指标（包括系统性免疫炎症指数、系统性炎症反应指数、中性粒细胞与淋巴细胞比值、高敏C反应蛋白、总白细胞计数与中性粒细胞计数）呈负相关；然而鉴于横断面设计，这些发现不能确立膳食纤维对白细胞调控的因果效应。总体而言，这些发现表明膳食纤维经模式识别受体通路直接与肠上皮及免疫细胞相互作用以调控炎症应答与屏障功能；前瞻性队列数据提示生命早期较高水平的短链脂肪酸丁酸盐与丙酸盐与随后较低的过敏风险相关。5.3.3节阐述肠道–白细胞–心血管轴：饮食、营养素与肠道微生物群之间的关系是双向的；膳食营养素可改变微生物构成与代谢，从而影响肠道微环境稳定性；同时肠道微生物影响营养素的消化、吸收、代谢与利用，表明宿主营养状态与微生物功能密切互联。通过这些相互作用，肠道微生物群可影响宿主代谢与免疫状态；通过调节营养代谢、药物代谢及抗菌代谢物产生，肠道微生物参与肠道稳态与更广泛的生理调控。然而不健康膳食模式破坏此平衡：高脂饮食消费可诱导代谢紊乱、改变肠道微生物构成并损害肠道屏障完整性，可能增强系统性炎症并增加心血管疾病风险；例如在ApoE?/?小鼠中，12周高脂饮食诱导动脉粥样硬化改变并伴肠道微生物群失调、血浆LPS水平升高及慢性系统性与血管炎症增强；相反，改善肠道微生物群构成与肠道屏障功能的干预减少炎症应答并减轻动脉粥样硬化病变形成。当肠道微生物失衡损害肠道屏障时，脂多糖可进入循环并诱导低度内毒素血症，此过程可活化白细胞、血小板与内皮细胞，从而促进炎症与血栓应答；肠道失调还改变肠道免疫细胞行为并促进淋巴细胞向外周循环迁移，这些免疫变化促成血管炎症并加速动脉粥样硬化进展。总之，肠道微生物群提供了连接饮食、白细胞调控与心血管疾病的重要机制环节；微生物群与屏障导向干预后血管炎症与斑块形成的减少已在ApoE?/?小鼠中证实，相应人类心血管获益尚未确立。5.4节提出整合剂量–反应框架：共享与因素特异性白细胞通路。运动、饮食、睡眠与心理应激可视为共享白细胞调控网络内相互作用的生活方式暴露，不同因素提供的生物学输入各有其特征：运动主要产生血流动力学与骨骼肌来源信号；饮食提供营养素与微生物群来源代谢物；睡眠与昼夜组织提供塑造免疫活动的时间线索；心理应激调动自主与神经内分泌通路（包括糖皮质激素信号）。尽管上游输入不同，这些生活方式因素汇聚于重叠的白细胞调控过程（包括造血输出与白细胞转运），而免疫代谢与炎症效应程序提供生活方式暴露塑造免疫功能的额外共享机制，这些通路最终与调控炎症消退与组织修复的机制相交。在此框架内，生活方式"剂量"应概念化为多维暴露而非单一强度指标或固定阈值：对运动而言，相关维度包括方式、强度、时长、频率、累积训练负荷与恢复状态；心理应激以其强度、慢性度或复发性、可预测性或可控性及恢复程度为特征；睡眠暴露同样多维，涵盖时长、连续性、时序、规律性与昼夜同步性；膳食暴露反映整体膳食模式质量、能量平衡、摄入量、营养构成、暴露时长与依从性。重要的是，不应假定这些维度遵循统一线性剂量–反应关系，因为白细胞应答还受暴露间恢复、所检查白细胞亚群及潜在生理或疾病背景塑造。现有研究揭示背景依赖性白细胞应答，为识别具临床信息量的生活方式剂量–反应模式提供基础；以单一指标（如运动强度、睡眠时长或单一营养素摄入）描述生活方式暴露可能不能充分反映其免疫学效应。未来研究应使用领域特异性多维剂量指标，结合重复免疫表型测量，以区分短暂白细胞再分布与持久功能适应，同时评估各种生活方式因素间的相互作用及其对白细胞介导心血管结局的影响。

第6部分为结论与未来研究方向。急性运动诱导短暂、剂量敏感的白细胞动员与再分布，而规律训练可能促进造血、免疫代谢与免疫功能方面更持久、亚群特异的适应；膳食模式、睡眠与昼夜节律及心理应激通过相互关联的代谢、神经内分泌与炎症通路影响白细胞调控。通过整合暴露特征、白细胞应答时程、细胞表型与心血管疾病背景的发现，本综述提供了评估生活方式相关免疫调控潜在心血管相关性的框架。临床前研究提示运动相关炎症性髓系生成减少与动脉髓系蓄积可能促成动脉粥样硬化保护，而髓系细胞代谢与修复功能的改变在特定实验性损伤模型中涉及心脏保护；这些发现凸显白细胞调控的背景依赖性而非统一的心血管保护机制。然而循环白细胞计数的短暂变化并不必然反映持久功能适应或心血管组织内免疫活性改变；尽管实验发现支持潜在机制联系，运动诱导白细胞适应是否直接介导人类心血管获益仍不确定；干预方案、运动剂量、恢复期、采样时间与白细胞特异性评估的差异进一步使研究间比较复杂化；关于生活方式因素对白细胞介导心血管结局联合效应的证据亦仍有限。未来研究应采用控制良好的纵向干预，充分表征运动剂量与恢复，并评估膳食模式、睡眠与昼夜节律及心理应激；需重复测量白细胞亚群、代谢状态与功能表型并结合心血管结局，以区分短暂应答与持久适应；机制研究与适当设计的中介分析可进一步阐明白细胞调控对心血管保护的因果贡献，并支持制定更具针对性的CVD预防与管理生活方式策略。