《Metabolites》：Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease and Cardiovascular Disease: An Integrated Narrative Review from Molecular Mechanisms to Nutritional and Bioactive Strategies
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背景/目的：代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）代表全身性代谢功能障碍的肝脏表现，并且是心血管疾病（CVD）的独立危险因素，而CVD是受累个体死亡的主要原因。MASLD与CVD并非彼此独立的实体，而是共享相互关联的致病机制，从而建立双向的肝-心轴。本叙述性
背景/目的：代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）代表全身性代谢功能障碍的肝脏表现，并且是心血管疾病（CVD）的独立危险因素，而CVD是受累个体死亡的主要原因。MASLD与CVD并非彼此独立的实体，而是共享相互关联的致病机制，从而建立双向的肝-心轴。本叙述性综述旨在提供整合生物化学、营养学与化学的跨学科概览，以阐明这些分子通路、循环生物标志物及天然生物活性策略。方法：进行了全面的文献综合，分析有关氧化还原生物学、代谢组学、脂质组学、免疫代谢以及针对MASLD与CVD中肝-心轴的营养干预的最新临床与转化证据。结果：肝-心相互作用由共同过程驱动，包括胰岛素抵抗、慢性低度炎症、氧化应激、线粒体功能障碍、内皮损伤及免疫重塑。组学技术——特别是脂质组学与代谢组学——已揭示独特的分子特征与循环生物标志物，从而实现更早期诊断与风险分层。此外，饮食干预、功能性食品及天然来源的生物活性分子显示出显著能力，可有益调控这些共享的病理级联反应，支持其作为补充性心血管代谢风险降低策略的作用。结论：阐明肝-心轴内的分子交互作用强调其在心血管代谢健康中的关键作用。通过天然来源生物活性物质靶向这些共享通路，并结合精准营养与个体化治疗策略，为疾病管理提供了有前景的策略。
引言部分指出，脂肪性肝病（FLD）是21世纪最广泛的代谢流行病之一，影响全球超过30%的成年人口。2023年，国际主要肝病学会（AASLD、EASL、ALEH）的专家小组正式确定了根本性的命名重新定义，以代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）取代非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）这一术语。这一范式转变超越了单纯的排除性定义，将内脏肥胖、胰岛素抵抗、高血压和血脂异常等全身性心血管代谢标准的明确存在重新置于发病机制的中心。在此背景下，MASLD显然并非肝实质的孤立性疾病，而是全身性代谢功能障碍的肝脏表现。临床上，MASLD患者发病和死亡的主要原因并非进展为肝硬化或肝细胞癌，而是主要不良心血管事件（MACE）的发生。MASLD与心血管疾病（CVD）之间的强关联与被称为"肝-心轴"的相互关联分子通路复杂网络的激活有关。这种交互作用由全身性胰岛素抵抗驱动，后者触发游离脂肪酸向肝脏的通量受损，促进脂毒性脂质的肝内蓄积。这种脂质超载诱导明显的氧化应激，其由线粒体和过氧化物酶体水平活性氧（ROS）的过量产生所致，并伴以内源性抗氧化防御的降低。由此产生的线粒体功能障碍和损伤相关分子模式（mt-DAMPs）的释放触发深刻的免疫代谢重组，其特征为NLRP3炎症小体的激活和促炎免疫细胞群的募集。脂肪变性和炎症的肝脏向循环释放炎症细胞因子（IL-6、TNF-α）、C反应蛋白（CRP）及致病性肝因子，这些因子作用于血管区域，促进内皮功能障碍、加速动脉粥样硬化和动脉僵硬。近年来，组学科学尤其是代谢组学和脂质组学的出现，使得能够高分辨率表征与肝脏和血管损伤进展相关的循环分子特征。神经酰胺、二酰甘油和氧化脂质中间体特定谱型的鉴定为早期诊断、纤维化风险分层和高心血管代谢风险患者的表型分析提供了新机遇。与此同时，对有效治疗方法的探索日益关注营养和营养药物调控。越来越多的证据表明，特定饮食模式（如地中海饮食）、功能性食品和天然存在的生物活性化合物（如多酚、类胡萝卜素、omega-3多不饱和脂肪酸）可积极干预这些致病通路，降低氧化应激、保护线粒体功能并调节全身炎症反应。尽管关注肝脏病学或心血管方面的文献日益增多，但仍需要整合分子生物化学、天然产物化学和营养科学的跨学科综合。许多现有研究以碎片化方式探讨细胞机制（氧化应激、免疫代谢和线粒体动力学），而未将其与生物活性分子的转化潜力充分联系起来。为弥补这一空白，本叙述性综述的主要目的是提供关于MASLD与心血管疾病之间沿肝-心轴的分子相互作用、共享病理生理机制和循环组学特征的全面跨学科概览。此外，本综述旨在批判性综合当前关于饮食模式、功能性食品和天然来源生物活性分子靶向这些共享通路的证据，最终勾勒精准营养在降低心血管代谢风险方面的未来前景。具体而言，本综述（i）描述共享致病机制，（ii）批判性讨论循环生物标志物和组学特征，（iii）评估营养和生物活性干预。
方法部分说明，为开展本叙述性综述，在PubMed/MEDLINE、Web of Science、Scopus和Google Scholar数据库进行了截至2026年初的全面文献检索。检索策略使用医学主题词（MeSH）和关键词组合，涉及疾病（"代谢功能障碍相关脂肪性肝病"、"MASLD"、"非酒精性脂肪性肝病"、"NAFLD"、"心血管疾病"、"肝-心轴"）、致病机制（"胰岛素抵抗"、"脂毒性"、"氧化应激"、"线粒体功能障碍"、"免疫失调"、"内皮功能障碍"）、生物标志物和组学（"代谢组学"、"脂质组学"、"蛋白质组学"、"细胞外囊泡"、"神经酰胺"、"生物标志物"）以及营养和生物活性干预（"地中海饮食"、"多酚"、"类胡萝卜素"、"omega-3"、"辅酶Q10"、"水飞蓟素"、"小檗碱"、"营养药物"），并结合布尔运算符AND/OR。相关综述和荟萃分析的参考文献列表也进行了人工筛选。基于相关性筛选和选取了以英文发表的同行评审原创研究文章、随机对照试验、前瞻性队列研究、系统综述和荟萃分析。优先考虑详述肝-心轴内生物学交互作用和靶向共享致病通路的循证营养干预的最新临床和转化证据。缺乏明确方法学的研究、非同行评审文献以及无全文可用的会议摘要被排除。检索到的证据以定性方式综合，并结构化为主题机制章节。本叙述性综述的结构和报告按照叙述性综述文章评估量表（SANRA）指南进行，以确保科学严谨性、方法学透明性和全面报告。综述的局限性与潜在发表偏倚部分承认，尽管本叙述性综述提供了肝-心轴和MASLD营养策略的全面跨学科综合，但必须承认综述过程固有的若干方法学局限性。首先，与系统综述不同，本叙述性综述未使用注册方案（如PRISMA或PROSPERO）或进行定量荟萃分析数据合并；因此，文献综合仍为定性性质。其次，检索策略限于截至2026年初以英文发表的同行评审文献，可能排除了相关非英文出版物或灰色文献。第三，必须考虑一定程度的发表偏倚，因为展示新生物标志物、组学特征和生物活性干预具有统计学显著性或阳性效应的研究本质上比产生阴性、中性或模棱两可结果的研究更有可能被发表。最后，所引用研究之间的高度异质性——涵盖不同的临床前模型、临床研究设计、不同的生物活性制剂、剂量和异质性患者代谢表型——排除了直接定量比较。
肝-心轴部分指出，从NAFLD到MASLD的疾病分类学转变不仅仅是术语的变化：它反映了从以肝脏为中心的疾病观向更整合框架的转变，其中肝脂肪变性被理解为更广泛、相互关联系统的一部分。这种重新框定使所谓的"肝-心轴"成为焦点，不仅仅是共享危险因素的重叠，而是远远超出常见合并症共存的积极病理过程。临床数据支持这一观点。对16项观察性研究的综合显示，即使在校正了肥胖、糖尿病或高血压等传统代谢危险因素后，MASLD个体发生心血管事件的风险比无此疾病者高64%。校正后如此稳健的关联表明该联系并非偶然，而是植根于共享的致病机制。事实上，MASLD与心血管疾病之间的联系并非纯粹的流行病学联系。这两种疾病共享一组致病驱动因素——氧化应激、胰岛素抵抗、低度炎症和内皮功能障碍——它们协同作用以促进血管炎症、脂质沉积和促血栓状态。这些机制并非作为独立危险因素起作用，而是形成一个自我强化的回路，其中肝脏和心血管损伤相互加重，增加高血压、动脉粥样硬化、心律失常、心肌功能障碍、瓣膜疾病和血栓形成的易感性。胰岛素抵抗代表这一级联反应的触发事件。随着肝脏、脂肪组织和骨骼肌逐渐失去胰岛素敏感性，恶性循环得以确立：肝糖异生增加，脂肪细胞脂解增加，由此产生的葡萄糖过剩被转向从头脂肪生成，助长肝脏甘油三酯蓄积。功能障碍的脂肪组织不再能正常储存脂质，释放游离脂肪酸，后者作为脂毒性中间体异位沉积在肝脏、肌肉和胰腺中。这种脂质过剩也转化为致动脉粥样硬化性血脂异常，其特征为肝脏VLDL分泌增加，随之从HDL向小而密LDL颗粒转变，为血管动脉粥样硬化提供脂质底物。同时，由此产生的ROS过量氧化循环LDL并激活肝星状细胞，将局部肝损伤直接与动脉粥样硬化斑块进展联系起来。除胰岛素抵抗外，免疫失调日益被认为是MASLD进展的关键贡献因素。根据"多重打击假说"，该疾病并非源于单一致病打击，而是几种免疫机制在肝脏、肠道和脂肪组织水平共同作用的结果。气球样变肝细胞是脂肪性肝炎的标志性特征，释放能够触发邻近细胞炎症和纤维化反应的因子，放大局部肝损伤并助长全身低度炎症。
胰岛素抵抗与代谢功能障碍小节指出，在分子水平上，胰岛素对肝脏的作用通过与其受体（INSR）结合介导，后者通过衔接蛋白IRS-1和IRS-2触发信号级联反应，它们是PI3K-AKT通路激活的主要肝脏介质。下游，PI3K激活AKT，特别是肝脏中占主导的AKT2亚型，其一方面通过FoxO1磷酸化抑制糖异生，另一方面通过激活mTORC1和SREBP1c促进脂肪生成。临床上相关的发现是，在MASLD、肥胖和T2DM患者中，这种平衡以矛盾的方式被打破：高血糖和肝脂肪变性共存，这一现象被称为"选择性胰岛素抵抗"。与此一致，肥胖MASLD患者的肝脏IRS-2表达显著降低，并与糖异生酶表达增加相关，而FASN等脂肪生成基因仍强烈表达并与IRS-1水平正相关，证实肝脏从头脂肪生成与胰岛素敏感性呈负相关，但与循环胰岛素水平直接相关，提示高胰岛素血症本身可能在血糖控制已经丧失后选择性地维持脂肪生成。这种功能解偶联在脂毒性水平上得到解释：由于脂肪生成超载和高胰岛素血症导致的游离脂肪酸、二酰甘油（DAG）和神经酰胺在肝脏蓄积，激活能够直接破坏胰岛素信号转导的经典和非典型PKC亚型。特别是膜相关DAG蓄积激活PKCε，后者磷酸化并直接抑制胰岛素受体的激酶活性，而神经酰胺激活PKCζ或磷酸酶PP2A，分别通过PH结构域磷酸化或直接去磷酸化抑制AKT激活。肝脏胰岛素抵抗并非仅依赖肝脏内在机制，还受到脂肪组织和骨骼肌分泌的肝外因素塑造。脂联素在肥胖中释放通常减少，通过激活AMPK改善肝脏胰岛素敏感性，并通过增加神经酰胺酶活性促进肝脏神经酰胺分解代谢。在肌肉水平，异位脂质蓄积可诱导局部胰岛素抵抗，减少葡萄糖摄取和蛋白质合成，从而促进肌少症的发生，后者与MASLD密切相关，共享胰岛素抵抗、久坐行为和肥胖作为常见贡献因素。这种关系在数量上是显著的：肌少症个体发生MASLD的风险高29%，相关纤维化风险高57%，而骨骼肌质量指数每增加1%与2型糖尿病男性MASLD风险降低20%相关；肌少性肥胖本身是MASLD的独立危险因素。总之，这些肝脏和肌肉机制构成了致病链的第一环，通过上述致动脉粥样硬化性血脂异常直接影响心血管风险。
脂毒性与异位脂质蓄积小节指出，如前一节所述，并非所有在脂肪变性肝脏中蓄积的脂质中间体具有相同的致病权重。事实上，驱动脂毒性的并非储存在细胞质脂滴内的甘油三酯，而是膜相关二酰甘油的蓄积代表了脂毒性损伤的真正介质。这一功能区分得到实验证据的支持：MASLD患者显示肝脏DAG水平升高，而选择性促进TG蓄积的二酰甘油酰基转移酶过表达小鼠模型不发生胰岛素抵抗，证明这两种脂质物种具有不同的代谢作用。过量的肝脏脂质流入不仅驱动DAG和神经酰胺蓄积，还通过被称为"线粒体可塑性"的现象直接影响线粒体功能。在疾病早期阶段，游离脂肪酸超载补偿性刺激β-氧化和线粒体生物发生，试图清除过量脂质负荷。然而，随着脂肪变性进展，这种适应能力逐渐耗尽：线粒体DNA含量和生物发生调节因子的表达下降，电子传递链活性降低，由此产生的不完全脂质氧化进一步产生ROS、DAG和神经酰胺。因此恶性循环得以确立，其中线粒体功能障碍和脂质蓄积相互强化。除了作为肝脏胰岛素抵抗的直接介质外，神经酰胺日益被认为是心血管风险的预测性生物标志物：神经酰胺物种之间的特定比率，如（d18:1/16:0）/（d18:1/24:0），已被证明是心血管事件和死亡率的重要预测因子，为肝脏脂毒性损伤和心血管结局之间提供了潜在的诊断桥梁。在机制上，肝脏神经酰胺水平升高与MASH和胰岛素抵抗患者的脂质过氧化增加和线粒体呼吸降低相关，同时还激活NLRP3炎症小体并抑制β-氧化——进一步放大脂肪变性和胰岛素抵抗的图景。并非所有在脂肪变性肝脏中蓄积的脂质物种具有相同的致病潜力。游离胆固醇在MASLD中由于HMG-CoA还原酶和SREBP-2活性增加而其稳态严重紊乱，可诱导内质网应激和线粒体功能障碍，促进脂滴内胆固醇结晶并激活Kupffer细胞和肝星状细胞，从而驱动炎症和纤维化。在游离脂肪酸中，饱和物种特别是棕榈酸和硬脂酸比其单不饱和和多不饱和对应物具有明显更强的肝毒性，后者更容易被酯化为中性甘油三酯或掺入膜磷脂；饱和脂肪酸激活死亡受体如TRAIL-R2、模式识别受体如TLR4和JNK依赖性网状应激通路，从而促成直接细胞毒性和炎症。细胞损伤的进一步层面由内质网应激代表，通过未折叠蛋白反应（UPR）的IRE1、pERK和ATF6分支协调；pERK/eIF2α轴的激活已被确定为肥胖小鼠模型中实验性脂肪变性和纤维化的关键调节因子。在肝脏中观察到的相同致病原理在心肌本身中重现，提供了肝与心之间进一步的直接联系层面。在心肌细胞中，储存在脂滴内的甘油三酯也发挥保护作用，将潜在有毒脂质隔离远离线粒体和内质网；相反，二酰甘油、神经酰胺和酰基肉碱的蓄积被证明直接具有心脏毒性。二酰甘油激活PKC，后者磷酸化众多细胞底物，包括IRS-1、钙通道和NF-κB亚基，诱导局部胰岛素抵抗、炎症、氧化应激和钙超载，促成肥厚和心脏功能障碍；神经酰胺则通过抑制Akt通路诱导胰岛素抵抗，并通过增加膜通透性激活线粒体凋亡通路。与肝脏观察一致，即有害的是脂质中间体而非甘油三酯本身，在心肌细胞中过表达二酰甘油酰基转移酶1（DGAT1）的小鼠模型显示心肌甘油三酯含量加倍而神经酰胺和二酰甘油水平下降，保持正常收缩功能。从心血管角度来看，肝脏甘油三酯含量升高不仅是代谢功能障碍的标志物，还是动脉粥样硬化的直接驱动因素：它促进大VLDL1颗粒的产生，从而增加动脉粥样硬化性心血管疾病的易感性。此外，心脏脂肪变性代表糖尿病心肌病的早期标志物，先于明显糖尿病和收缩功能障碍的出现，并构成舒张功能障碍的独立预测因子。
线粒体功能障碍小节指出，在MASLD早期阶段，肝脏通过线粒体氧化代谢的代偿性增加来应对游离脂肪酸流入的增加，试图通过增强β-氧化来抵消脂质蓄积。矛盾的是，正是这种适应性反应在这一阶段代表了肝脏ROS的主要来源，因为饱和脂肪酸的β-氧化作为其自身活动的生理副产物产生ROS。随着疾病进展，这种代偿能力通过明确的分子机制被耗尽：胰岛素抵抗过度激活FoxO1，后者反过来上调血红素加氧酶-1。该酶损伤线粒体呼吸链的复合物III和IV，降低NAD+/NADH比率并使sirtuin 1（SIRT1）和过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1-α（PGC-1α）失活，随之线粒体生物发生下降。因此恶性循环随之发生：线粒体功能障碍导致不完全脂质氧化，一旦超过抗氧化系统的缓冲能力，又进一步助长ROS产生，恶化呼吸链损伤并随之加重肝脏胰岛素抵抗本身。在此情景中，某些分子靶标被证明对氧化损伤特别脆弱。线粒体DNA（mtDNA）是最先受到影响者之一：其承受的氧化损伤损害线粒体蛋白质合成，进一步降低细胞器的生物合成能力。与此一致，MASLD动物模型显示mtDNA含量降低，同时PGC-1α表达平行下降，导致ATP水平下降。心磷脂是一种富集于线粒体内膜且对嵴结构和电子传递链组织至关重要的磷脂，也是这种损伤的特定靶标。其氧化降低呼吸链效率、增加膜脆弱性并可促进细胞色素c动员，这是脂质过氧化转化为直接线粒体结构损伤的机制。在此背景下，铁死亡作为肝细胞损伤的可能机制出现，尽管迄今为止人类证据不如实验模型中观察到的那么确凿。肝脏依赖基于融合、分裂和线粒体自噬的线粒体质量控制体系。然而在MASLD中，这种平衡也被破坏：过度的线粒体分裂减少细胞器含量和面积，而缺陷的线粒体自噬阻止受损线粒体的及时清除，进一步助长ROS蓄积。最后，MASLD中观察到的线粒体功能障碍并不局限于肝脏。无细胞线粒体DNA（ccf-mtDNA）释放到循环中，作为mito-DAMP发挥作用，从而将线粒体损伤的影响扩展到其他代谢相关组织。在脂肪组织中，这与胰岛素抵抗、脂肪酸氧化减少和炎症浸润相关；在骨骼肌中，线粒体功能的耗竭伴随能量消耗减少、胰岛素抵抗和肌细胞凋亡，勾勒出MASLD与肌少症之间共享的致病机制。与肝-心轴特别相关的是，心肌本身在伴有胰岛素抵抗的MASLD小鼠模型中也显示线粒体网络动力学和周转的改变，直接促成肥厚和心脏功能障碍的发展。
免疫失调小节指出，在MASLD中，胰岛素抵抗、氧化应激、线粒体功能障碍和肠道微生物群改变通过代谢活跃组织之间的交互作用同时发挥作用，主要是脂肪组织和肠-肝轴。Kupffer细胞是肝脏驻留巨噬细胞，代表这种损伤的第一传感器：这些细胞群体识别从受损肝细胞释放的DAMPs，包括胆固醇结晶、游离脂肪酸和线粒体DNA，以及来自通透性改变的肠道的病原体相关分子模式（PAMPs），如脂多糖（LPS）。这种双重识别激活NF-κB通路和NLRP3炎症小体，驱动IL-1β和IL-18等促炎细胞因子的分泌，并放大循环单核细胞和中性粒细胞的募集。肝脏还可通过α-1-抗胰蛋白酶（A1AT）/蛋白酶3（PR3）/IL-32γ轴直接调节Kupffer细胞激活。在MASH中，肝细胞A1AT表达降低导致PR3活性增加，后者是由活化Kupffer细胞产生的促炎蛋白酶。PR3蛋白水解切割IL-32γ，消除其抗炎和抗纤维化功能并释放一个C端片段，该片段有效驱动Kupffer细胞的M1极化，随之炎症细胞因子如TNF和IL-6升高。这一机制说明单个肝脏蛋白如何作为分子开关发挥作用，能够根据蛋白水解环境将通常具有保护性的细胞因子转化为强效的炎症驱动因子。这种持续激活状态导致Kupffer细胞释放促纤维化因子，驱动肝星状细胞向肌成纤维细胞转分化，触发胶原和细胞外基质沉积，从而标志从单纯炎症向结构性实质损伤的转变。随着疾病进展，肝脏巨噬细胞极化经历逐渐转变，从抗炎M2表型向促炎M1表型移动，由肝内信号和与肥胖及肠道通透性增加相关的肝外线索共同维持。除先天免疫外，适应性免疫对从脂肪变性向脂肪性肝炎的进展有实质性贡献。通常观察到向Th1和Th17淋巴细胞亚群的典型转变，IFNγ和IL-17A产生增加，放大炎症和纤维化；同时，CD8+ T细胞在脂肪性肝炎患者肝脏中增加，通过释放IFNγ/TNF和直接细胞毒性活性促成细胞损伤。维持这一肝内炎症回路的正是这些细胞因子释放到全身循环中，在那里它们帮助触发表征肝-心轴心血管臂的血管炎症和内皮功能障碍。
内皮功能障碍与血管重塑小节指出，临床上，与MASLD相关的内皮功能障碍可通过区分两个功能上独立的组分来表征。一方面，血流介导的舒张（FMD）反映NO依赖性内皮功能并需要内皮的结构完整性；另一方面，硝酸盐诱导的舒张（NID）提供补充测试，独立于内皮功能评估血管平滑肌反应性。MASLD患者通常显示NID而非FMD的降低，提示血管损伤也涉及平滑肌组分，可能通过氧化应激在血管肌细胞水平破坏一氧化氮（NO）依赖性信号传导。这与早期观察一致，即将肝脂肪变性和胰岛素抵抗与血管反应性降低联系起来，由慢性炎症、氧化应激和NO生物利用度受损介导。在各种血管功能指标中，颈-股脉搏波速度（cfPWV），一种动脉僵硬度标志物，成为与MASLD最稳健且一致相关的指标，即使在调整年龄、性别、体重指数和其他代谢危险因素后仍保持显著性。值得注意的是，肝纤维化程度似乎特异性放大这种血管风险：非侵入性纤维化标志物（FIB-4）与动脉僵硬度和颈动脉内膜中层厚度（CIMT）以及5年心血管事件风险强烈相关，提示转化为更严重血管损伤的不是脂肪变性，而是其向更晚期结构性肝损伤的进展。在结构水平上，MASLD中一个早期且特征性的事件是肝窦内皮细胞（LSECs）的开窗化，其失去正常生理典型的筛板窗孔。这种改变减少乳糜微粒残粒从窦状血进入Disse间隙的通过，损害肝细胞VLDL合成并有利于甘油三酯和胆固醇的肝内滞留，这一机制直接加重肝脂肪变性和全身致动脉粥样硬化性血脂异常。与动脉内皮非常相似，在早期激活表现为响应促炎细胞因子上调VCAM-1、ICAM-1和E-选择素等粘附分子，暴露于慢性肝损伤的LSECs同样增加这些相同分子的表达，促进促炎单核细胞募集到肝实质。血管和窦状内皮共享的进一步机制是内皮-间质转化（EndMT），一种表型重编程过程，其中内皮细胞逐渐失去内皮身份标志物如VE-钙粘蛋白，并获得间充质和成纤维细胞样特征。在动脉粥样硬化中，EndMT衍生细胞构成晚期斑块内成纤维细胞样细胞的相当比例，特别是不稳定斑块；在肝脏中，类似过程将暴露于慢性炎症和氧化应激的LSEC亚群转化为有助于纤维化进展的间充质细胞。然而值得注意的是，这种结构平行掩盖了有意义的功能分歧：虽然动脉粥样硬化斑块内的纤维化发挥 largely 保护作用，产生稳定病变并限制破裂风险的纤维帽，但肝纤维化代表MASLD肝脏相关发病和死亡的最强预测因子，源于完整LSECs生理发挥的调节作用丧失后肝星状细胞的激活。
分子特征部分指出，MASLD日益被认为是涉及肝脏、脂肪组织、骨骼肌、肠道、免疫系统和血管区室之间协调交流的全身性心血管代谢疾病。循环氧化还原和炎症介质、脂肪因子、肝因子、肌因子、细胞外囊泡和组学衍生的分子特征提供关于肝-心轴的机制信息，并可能支持疾病表型分析、心血管风险细化和治疗监测。然而，其临床解读仍然具有挑战性，因为它们受到肥胖、2型糖尿病、肾功能、饮食、药物和其他代谢合并症的影响。氧化和亚硝化应激循环生物标志物小节指出，氧化应激代表MASLD中肝损伤和心血管功能障碍之间的主要分子联系之一。脂毒性脂质物种的过量肝脏蓄积增加肝细胞的代谢负担，并通过多种细胞内来源促进ROS产生。当ROS产生超过内源性抗氧化系统的能力时，氧化损伤影响脂质、蛋白质和核酸，促成肝细胞功能障碍和死亡。重要的是，这种氧化还原失衡并不局限于肝脏。循环氧化脂质和炎症信号可损害内皮NO生物利用度、促进LDL氧化、增强白细胞粘附并刺激血管平滑肌细胞激活。这些改变有利于内皮功能障碍和动脉粥样硬化，为MASLD与心血管疾病之间的密切关联提供机制解释。因此，氧化和亚硝化损伤的循环产物不仅可作为肝脏代谢应激的指标，还可作为增加心血管风险的系统过程的分子读数。在氧化损伤的循环指标中，脂质过氧化产物是MASLD中研究最广泛的。丙二醛（MDA），通常直接或通过硫代巴比妥酸反应性物质测定法定量，和4-羟基壬烯醛（4-HNE）在多不饱和脂肪酸氧化过程中产生，反映细胞和脂蛋白膜的氧化损伤。除作为被动标志物外，这些反应性醛可与蛋白质、磷脂和核酸形成共价加合物，从而改变细胞信号传导并促进炎症和免疫原性反应。MDA和4-HNE的循环或肝脏水平升高与脂肪性肝炎和更严重肝损伤相关，尽管其诊断准确性受到分析变异性和缺乏组织特异性的限制。F2-异前列腺素通过花生四烯酸的非酶自由基介导氧化产生，通常被认为更化学稳定和可靠的体内脂质过氧化指标。其升高可能与肝-心轴特别相关，因为这些化合物反映全身氧化应激，也可能对血管张力、血小板激活和内皮功能发挥生物学效应。氧化低密度脂蛋白（oxLDL）提供肝脏血脂异常和血管损伤之间的进一步汇聚点。MASLD中富含甘油三酯脂蛋白和小而密LDL颗粒的产生增加创造特别易受氧化修饰的循环脂质环境。oxLDL随后可促进内皮激活、单核细胞募集、巨噬细胞泡沫细胞形成和动脉粥样硬化斑块进展。氧化损伤还可通过蛋白质羰基和3-硝基酪氨酸评估，分别反映蛋白质氧化和硝化应激，以及通过8-羟基-2'-脱氧鸟苷（8-OHdG），氧化DNA损伤的产物。NO信号代表肝脏代谢功能障碍和心血管损伤之间的进一步机制界面。在生理条件下，内皮一氧化氮合酶（eNOS）产生相对低量的NO，促进血管舒张、抑制血小板聚集和白细胞粘附、限制血管平滑肌细胞增殖并支持组织灌注和胰岛素介导的葡萄糖摄取。然而在MASLD中，氧化应激、胰岛素抵抗和慢性炎症可损害eNOS表达和活性，同时减少其必需辅因子四氢生物蝶呤的可用性。在这些条件下，eNOS可能功能解偶联并产生超氧化物而非NO，进一步放大氧化应激并降低NO生物利用度。相反，慢性代谢炎症诱导iNOS表达，导致持续NO产生和活性氮物种蓄积，特别是过氧亚硝酸盐（ONOO?）。由此产生的亚硝化应激可破坏线粒体功能、损害eNOS偶联并促成进行性肝脏和血管损伤。尽管NO本身由于半衰期短难以定量，循环亚硝酸盐和硝酸盐、3-硝基酪氨酸、不对称二甲基精氨酸以及eNOS活性或偶联指标可提供关于NO稳态的间接信息。这些观察将失调的NO信号识别为肝-心轴内的分子特征和潜在治疗靶点。在以前NAFLD框架内获得的临床证据显示，即使在非肥胖、非糖尿病肝脂肪变性患者中循环硝基酪氨酸浓度也增加。硝基酪氨酸还与丙氨酸氨基转移酶水平和组织学严重程度独立相关，提示亚硝化应激可能早期出现并随代谢疾病进展而增加。这些发现提示亚硝化应激可能在MASLD早期阶段出现，并随胰岛素抵抗和其他代谢异常的发展而更加明显。在代谢应激下观察到的NO生物利用度降低还可能通过谷胱甘肽依赖性氧化还原信号的改变而加强。在此背景下，蛋白质S-谷胱甘肽化已成为MASLD中潜在相关的机制。这种可逆的翻译后修饰涉及谷胱甘肽与反应性半胱氨酸残基之间形成混合二硫键，通常有助于氧化还原调节同时保护蛋白质免于不可逆氧化。然而，当氧化和亚硝化应激持续时，失调的S-谷胱甘肽化可修饰参与线粒体功能、胰岛素信号传导、炎症反应和脂质代谢的蛋白质。同时，在实验和临床环境中已报道超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶、谷胱甘肽还原酶和谷胱甘肽S-转移酶表达或活性的变化。这些改变在疾病阶段之间不一定一致：初始代偿性抗氧化酶活性增加可能响应代谢超载而发生，而持续氧化应激可通过酶失活、底物耗竭、线粒体损伤和改变的Nrf2依赖性转录逐渐损害抗氧化能力。 consequently 超氧化物、过氧化氢和脂质氢过氧化物的解毒减少有利于活性物种蓄积并放大脂质过氧化、蛋白质修饰和线粒体功能障碍。重要的是，这些防御的破坏可能不仅影响肝细胞，还影响内皮和血管细胞，促成NO生物利用度降低和促氧化、促炎和促动脉粥样硬化全身环境的持续。总体而言，氧化还原生物标志物可补充炎症和代谢特征，尽管分析变异性和有限的组织特异性目前限制其临床使用。炎症介质和免疫特征小节指出，慢性低度炎症代表MASLD和心血管疾病共享的另一主要分子特征。在肝脏中，脂毒性和线粒体应激促进损伤相关分子模式、氧化脂质和细胞外ATP的释放。这些信号激活驻留Kupffer细胞并募集循环单核细胞、中性粒细胞和淋巴细胞群，创造有利于从单纯脂肪变性向代谢功能障碍相关脂肪性肝炎和纤维化转变的炎症微环境。同时，功能障碍的脂肪组织和增加的肠道通透性提供额外的炎症刺激，包括脂肪因子、游离脂肪酸和细菌产物如脂多糖。模式识别受体的激活，特别是Toll样受体4，启动通过核因子-κB（NF-κB）的下游信号传导，导致促炎细胞因子和趋化因子的产生。这些介质通过促进粘附分子表达、白细胞募集和促血栓状态加重上述内皮功能障碍。在与MASLD相关的循环炎症介质中，高敏C反应蛋白（hs-CRP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1/CCL2）受到特别关注。CRP主要由肝细胞响应IL-6合成，提供易于测量的全身炎症指标。较高的hs-CRP浓度与肝脏脂肪蓄积相关，也被广泛认为是心血管事件的预测因子。TNF-α通过干扰胰岛素受体信号传导、增加脂肪组织脂解、促进肝脏脂肪酸流入和激活NF-κB依赖性炎症通路更直接地促成代谢功能障碍。在血管区室中，TNF-α损害eNOS活性、增强ROS产生并增加内皮粘附分子表达。IL-6同样发挥情境依赖的代谢和炎症效应。IL-6的慢性升高与胰岛素抵抗、肝脏炎症和内皮功能障碍相关，尽管其生物活性取决于细胞来源和经典与反式信号通路之间的平衡。CCL2通过促进CCR2依赖性炎症单核细胞向肝脏和血管壁募集提供进一步的机制联系。这有利于肝脏巨噬细胞群的扩增，并在动脉粥样硬化病变内促成泡沫细胞形成和斑块炎症。尽管它们的并发升高可能定义与MASLD进展和心血管风险相关的全身炎症表型，但其有限的器官特异性限制了其作为孤立生物标志物的价值。MASLD中的脂肪因子、肝因子和肌因子小节指出，脂肪因子、肝因子和肌因子构成肝-脂肪组织-骨骼肌轴的内分泌组分，调节胰岛素敏感性、脂质处理、炎症、氧化还原稳态和心血管功能。在脂肪因子中，脂联素通过其受体AdipoR1和AdipoR2发挥主要保护作用，激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）和过氧化物酶体增殖物激活受体-α（PPARα），促进脂肪酸氧化、抑制肝脏脂肪生成并减弱炎症信号传导。循环脂联素水平在肥胖、胰岛素抵抗和MASLD中通常降低，这种下降可能促成肝脏脂质蓄积和内皮功能障碍。相反，瘦素浓度随脂肪组织扩张而增加，最初可能通过减少食欲和促进脂肪酸氧化限制异位脂质沉积。然而，慢性高瘦素血症和瘦素抵抗可能增强交感神经活性、血小板聚集、氧化应激和血管平滑肌细胞增殖，从而将脂肪组织功能障碍与心血管损伤联系起来。因此，瘦素与脂联素比率被提出作为比任一脂肪因子单独更有信息量的心血管代谢功能障碍指标。其他脂肪因子，包括抵抗素和chemerin，可能进一步促成胰岛素抵抗、炎症免疫细胞募集、内皮激活和肝脂肪变性进展，而omentin-1和apelin通常与改善的胰岛素敏感性和血管稳态相关，尽管其循环浓度和生物学效应根据疾病阶段和代谢表型而变化。肝脏还通过释放影响远处代谢组织的肝因子作为内分泌器官发挥作用。胎球蛋白-A是MASLD中研究最广泛的肝因子之一。它抑制胰岛素受体酪氨酸激酶活性，并可促进饱和脂肪酸诱导的Toll样受体4激活，从而促进脂肪组织和血管细胞中的胰岛素抵抗和炎症信号传导。循环胎球蛋白-A增加与肝脏脂肪蓄积、葡萄糖代谢受损、内皮功能障碍和动脉粥样硬化性心血管风险相关，尽管在晚期肝功能障碍中由于肝脏合成能力受损其浓度可能下降。相反，成纤维细胞生长因子21（FGF21）通常被认为是代谢和线粒体应激诱导的适应性肝因子。通过与成纤维细胞生长因子受体和辅受体β-Klotho相互作用，FGF21增强脂肪酸氧化、葡萄糖摄取和能量消耗，同时限制脂质蓄积。然而，循环FGF21水平在MASLD中经常升高，提示代偿性反应或FGF21抵抗的发展。因此FGF21可作为肝脏代谢应激的标志物，但其解读因其同时具有保护活性和代偿性升高而复杂化。硒蛋白P是另一种肝源性蛋白，参与硒转运和氧化还原调节，但当增加时可损害骨骼肌和肝脏中的胰岛素信号传导和AMPK激活。因此硒蛋白P升高可能促成全身胰岛素抵抗和内皮功能障碍，尽管由于硒的必需生理作用，缺乏和过量水平都可能有害。其他肝因子，包括血管生成素样蛋白3、4和8，调节脂蛋白脂肪酶活性和甘油三酯分配，可能促成与MASLD相关的致动脉粥样硬化性血脂异常。骨骼肌的内分泌功能为这一器官间网络增加进一步层次。鸢尾素通过切割纤连蛋白III型结构域包含蛋白5产生，由肌肉收缩诱导，已被提出可改善能量消耗、脂肪酸氧化、胰岛素敏感性和肝脏脂质代谢。然而，评估MASLD中循环鸢尾素的临床研究产生了不一致的结果，部分由于体力活动、身体成分、疾病严重程度和分析测定的差异。最近一项对15项病例对照研究的系统综述和荟萃分析报告，MAFLD患者循环鸢尾素水平显著低于健康对照。这种降低在50岁以上个体、亚洲人群和伴有2型糖尿病的患者中尤为明显，而较低的鸢尾素浓度也与更大的疾病严重程度相关。这些发现支持鸢尾素可能的保护作用，并提示其下降可能反映疾病进展过程中肌肉-肝脏交流受损。肌生成抑制素是转化生长因子-β超家族成员，抑制肌肉生长并可能通过减少骨骼肌质量和葡萄糖处置发挥不利代谢效应。增加的肌生成抑制素信号可能促进胰岛素抵抗、异位脂质蓄积和肌少症与MASLD的共存，这种表型与更严重纤维化和增加的心血管脆弱性相关。相反，肌连蛋白可能促进脂肪酸摄取并协调骨骼肌、肝脏和脂肪组织之间的脂质交换，尽管其在人类MASLD中的作用仍未完全明确。收缩骨骼肌短暂释放的IL-6也说明这些介质的情境依赖性活性：急性运动诱导的IL-6可支持底物动员和抗炎反应，而源自脂肪组织、免疫细胞或患病肝脏的慢性升高IL-6促成全身炎症和代谢功能障碍。总之，脂肪因子、肝因子和肌因子形成连接肝功能障碍与心血管损伤的整合内分泌网络。然而，其临床效用需要标准化测定和前瞻性验证。细胞外囊泡和外泌体介导的器官间交流小节指出，细胞外囊泡（EVs）已成为MASLD中细胞间和器官间交流的重要介质。EVs是由大多数细胞类型释放的膜包裹颗粒，包括通常称为外泌体的小EVs以及较大的微囊泡和凋亡小体。EVs保护和运输生物活性货物，包括蛋白质、脂质、信使RNA、微小RNA、线粒体组分和损伤相关分子模式。其浓度和分子组成响应脂毒性、氧化应激、炎症和细胞损伤而变化，使其不仅可作为生物标志物，还可作为MASLD进展的积极参与者。脂毒性肝细胞释放增加量的EVs，其分子货物反映细胞应激的性质和强度。一旦被受体细胞摄取，这些囊泡可激活肝脏巨噬细胞、促进单核细胞募集、刺激肝星状细胞并放大炎症和纤维化信号传导。重要的是，肝细胞来源的EVs还可到达血管区室并直接影响内皮细胞。实验证据显示，脂质应激肝细胞释放的EVs通过转移microRNA-1促进内皮激活和动脉粥样硬化，后者抑制Krüppel样因子4并增加NF-κB依赖性炎症信号传导和粘附分子表达。更近期的证据表明，脂肪变性肝细胞来源的EVs可通过miR-30b-5p/ELOVL5轴诱导内皮功能障碍，进一步支持肝脂肪变性和血管损伤之间的直接机制联系。总体而言，这些机制促进促动脉粥样硬化内皮表型。然而，这种交流是双向的：肝外组织释放的EVs也可到达肝脏并调节代谢、炎症和纤维化通路。循环EVs的microRNA货物作为潜在液体活检工具引起特别兴趣。肝脏富集的miR-122是研究最广泛的候选者之一，在脂肪肝病循环中经常增加，反映肝细胞应激和脂质代谢改变。其他EV相关microRNA与脂质处理、胰岛素信号传导、炎症、纤维化、内皮稳态和动脉粥样硬化的不同方面相关。然而，这些分子的生物学意义不仅取决于其循环丰度，还取决于其细胞来源、选择性包装、囊泡定位和向受体细胞的递送。此外，相当一部分循环microRNA与蛋白质或脂蛋白而非EVs相关。这种区分在MASLD中特别重要，其特征为脂蛋白丰度和组成的显著变化可能干扰EV分离和microRNA归属。从转化角度来看，基于EV的特征可能比常规肝酶更有效地整合肝病活动和全身心血管功能障碍的信息。特定EV亚群或其分子货物的定量可能潜在地支持从单纯脂肪变性中区分MASH、评估纤维化进展、识别内皮功能障碍患者以及监测对生活方式或药理干预的反应。然而，其临床实施仍受限于重大方法学挑战，包括样品采集、血浆或血清制备、储存、分离程序、颗粒定量和标准化策略的差异。常用的沉淀和超速离心方法还可能共分离载脂蛋白和其他非囊泡颗粒，而缺乏经过验证的组织特异性表面标志物使确定循环EVs的细胞来源变得困难。连接MASLD和心血管风险的代谢组学特征小节指出，代谢组学提供由遗传背景、饮食、肠道微生物群、药物、环境暴露和疾病相关代谢重塑之间相互作用产生的生化表型的功能读数。这与MASLD特别相关，其中具有看似相似肝脏受累程度的个体可能显示显著不同的全身代谢谱和心血管风险。核磁共振波谱和基于质谱的平台，通过靶向或非靶向方法应用，已识别氨基酸代谢、线粒体底物处理、胆汁酸稳态、微生物代谢物和能量代谢的协调改变。因此，代谢组学对肝-心轴的主要贡献不在于识别单一疾病特异性生物标志物，而在于定义能够整合肝功能障碍与全身心血管代谢脆弱性的代谢表型。MASLD的一个反复出现的特征是氨基酸代谢重塑，特别是支链氨基酸（BCAAs）、芳香族氨基酸及相关中间体。循环缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、酪氨酸、谷氨酸和其他氨基酸代谢物增加反复与胰岛素抵抗和代谢性肝病相关。重要的是，其中几种代谢物也可能表征血管功能障碍。在一项928人的社区研究中，代谢组学分析识别了一组与脂肪肝和动脉僵硬度都相关的代谢物，包括缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、酪氨酸、色氨酸、丙氨酸、脯氨酸、谷氨酸、甘油磷酸胆碱和4-甲基-2-氧代戊酸。中介分析提示单个BCAAs约占脂肪肝与动脉僵硬度之间关联的21-25%，而谷氨酸约占37%。尽管这些发现未建立因果关系，但它们表明改变的氨基酸代谢可能代表连接肝脏胰岛素抵抗与亚临床血管功能障碍的共享生化表型。Newgard等人的工作将支链氨基酸相关代谢特征与胰岛素抵抗联系起来，并在实验上将BCAA暴露与高脂喂养背景联系起来，为解读这些循环模式提供机制基础。该研究并非在MASLD-CVD队列中进行，因此不能独立建立肝到血管的因果关系。代谢组学表型的第二个主要组分反映线粒体底物利用。酰基肉碱在线粒体运输和脂肪酸β-氧化过程中产生，选定物种的蓄积通常被解释为不完全或低效脂肪酸氧化的标志物。这些改变已在代谢性肝病中描述，也与心血管风险相关，支持线粒体超载代表肝脏和血管组织共同代谢分母的假说。在此背景下，酰基肉碱不应被解释为孤立的生物标志物，而是底物递送、氧化能力和能量需求之间更广泛不匹配的指标。在1154例活检证实的NAFLD大型队列中，Martínez-Arranz等人尽管脂肪性肝炎和纤维化患病率相当，仍识别出三种不同的血清代谢亚型。这些表型在VLDL-甘油三酯、VLDL-ApoB、小而密LDL、残粒胆固醇和计算的心血管风险方面存在显著差异。一个亚型尽管组织学肝严重程度相似，但显示始终更有利的脂蛋白和心血管特征。因此，相当的组织学肝严重程度可与显著不同的心血管脆弱性共存。这一发现在当前MASLD框架内得到随后证实。在466例MASLD患者和73例健康对照的队列中，非靶向代谢组学与肝病严重程度、Framingham心血管风险、遗传背景和非侵入性内皮功能评估相结合。心血管风险随肝病严重程度增加，而38.2%的患者显示内皮功能障碍。重要的是，高Framingham风险受试者和内皮功能障碍受试者表现出不同的代谢组学特征，支持循环代谢特征可能识别常规肝脏分期未完全捕获的临床相关表型的可能性。来自肠-肝代谢界面的代谢物提供额外信息。次级胆汁酸、吲哚衍生物、短链脂肪酸和三甲胺衍生代谢物反映饮食、微生物群和肝脏代谢之间的相互作用。TMAO是研究最广泛的例子之一，因为其循环浓度取决于微生物从特定膳食前体特别是胆碱/磷脂酰胆碱和L-肉碱产生三甲胺，随后通过FMO3肝脏氧化。然而，其解读需要调整肾功能、饮食、微生物群组成、年龄和药物使用。这些研究的转化贡献最好理解为分子分层而非替代常规检测：Martínez-Arranz等人报告的活检定义的代谢亚型和MASLD患者中代谢特征与内皮功能障碍的关联提示相似的肝脏表型可与不同的心血管代谢脆弱性共存。然而，横断面关联和中介模型不能确定特定代谢物是否导致血管损伤，需要具有裁定心血管事件的前瞻性重复。总之，这些发现提示代谢组学在肝-心轴中的主要价值在于识别通路水平的代谢表型而非孤立诊断代谢物。氨基酸失调反映胰岛素抵抗和改变的氮/碳通量；酰基肉碱提供关于线粒体底物处理的信息；微生物和胆汁酸代谢物捕获肠-肝交流；复合代谢组学模式可区分尽管肝病相似但具有不同心血管脆弱性的患者。然而，转化为临床实践仍然有限。当前研究在生物基质、空腹状态、色谱分离、电离模式、采集平台、代谢物注释、标准化策略和统计建模方面存在差异。此外，许多已发表特征来自横断面队列，缺乏独立前瞻性验证。代谢组学标准倡议（MSI）建立了涵盖样品制备、分析方法、质量控制、代谢物鉴定和预处理的最低报告标准。在可获得时实施这些原则并配合经认证的参考标准、记录的注释置信度、混合质量控制样品和透明标准化对于可重复的跨队列比较很重要。仅从精确质量推断的代谢物身份不应被视为等同于结构确认的鉴定。肝-心轴的脂质组学特征小节指出，脂质组学提供互补的分子视角，因为肝脏是脂肪酸合成、脂质重塑、脂蛋白组装和VLDL分泌的中心调节者。甘油三酯、LDL胆固醇和HDL胆固醇的常规测量量化 bulk 脂质池但未解析其中的分子物种。通过根据脂肪酸酰基链长度、不饱和度、头基和分子组成表征脂质类别，脂质组学可区分相对惰性的储存脂质与生物活性或脂毒性物种。因此，代谢组学主要捕获功能代谢状态，而脂质组学识别该状态可转化为肝脏和心血管损伤的分子脂质物种。早期组织脂质组学证明肝脂肪变性包含超出甘油三酯蓄积的分子重塑。在正常肝脏、非酒精性脂肪肝和脂肪性肝炎的标志性比较中，Puri等人表征了游离脂肪酸、二酰甘油、胆固醇和磷脂池及其脂肪酸酰基组成的变化。在肝脏水平，MASLD的特征为脂肪酸组成和脂质合成的实质性重塑。来自肝组织的证据表明从头脂肪生成贡献增加，反映为棕榈酸和油酸富集及改变的去饱和指数。在接受减肥手术的肥胖患者中，肝脏C16:0和C18:1浓度及C18:1/C18:0比率在疾病阶段间增加，而C18:0和C18:0/C16:0比率降低。重要的是，这些差异在肝组织中可检测但在血清中未一致重现，且不能由膳食脂肪酸摄入解释。这种组织-循环不一致具有重要方法学意义：不能自动假设循环脂质组学代表肝脏脂质组，非侵入性特征需要针对组织定义疾病的独立验证。尽管如此，循环脂质组学已显示识别临床相关肝脏表型的相当潜力。在151例方案化肝活检的多民族队列中，定量了481种血清脂质物种，210种与MASLD组织学特征相关。多脂质特征区分MASLD、高危MASH和晚期纤维化，AUROCs分别约为0.86、0.91和0.95。二己糖神经酰胺成为与显著纤维化相关的物种之一。重要的是，预测性能在独立验证队列中下降，说明脂质组学的诊断潜力和临床使用前需要外部重复。除诊断区分外，脂质组学对肝-心轴最相关的贡献是识别肝脏和心血管疾病共享的脂毒性分子类别。神经酰胺、二酰甘油、选定鞘脂、饱和脂肪酸、游离胆固醇和氧化磷脂可作为生物活性介质而非被动脂质储存发挥作用。神经酰胺干扰胰岛素信号传导、促进线粒体功能障碍和凋亡，并可能损害内皮稳态，而二酰甘油通过激活蛋白激酶C依赖性通路促成胰岛素抵抗。因此其蓄积提供肝脏代谢应激和全身血管功能障碍之间的机制桥梁。富含甘油三酯颗粒的分子组成也相关。脂质组学研究表明较短和更饱和的甘油三酯物种比较长和更不饱和物种与MASLD更强相关，即使在考虑总循环甘油三酯浓度后。因此，甘油三酯组成提供超出总循环浓度的信息。类似考虑适用于鞘脂，其中单个神经酰胺物种与心血管风险的关联显著不同。神经酰胺特别有信息量，因为选定循环物种已被纳入临床 established 心血管风险评分。原始基于神经酰胺的风险评分CERT1纳入Cer（d18:1/16:0）、Cer（d18:1/18:0）和Cer（d18:1/24:1），以及它们与Cer（d18:1/24:0）的比率，并已证明对心血管死亡率的预后价值。随后，CERT2通过整合选定神经酰胺和磷脂酰胆碱物种及比率开发，提供超越常规脂质标志物的改进心血管风险预测。尽管这些评分已在选定临床环境中实施，但其增量预后价值和更广泛适用于MASLD特定人群需要进一步验证。因此其潜在整合到MASLD心血管风险评估中可能代表脂质组学的重要转化应用，将肝脏鞘脂失调与心血管结局联系起来。脂蛋白解析脂质组学提供进一步整合水平。因为肝脏主要通过VLDL输出甘油三酯和其他脂质，肝脏脂质处理的改变直接修饰递送到外周组织的分子货物。在活检表征的MASLD中，VLDL脂质组学研究证明含有棕榈酸和其他饱和或单不饱和脂肪酸的甘油三酯物种富集，同时多不饱和酰基链相对耗竭。这些模式与增加的肝脏从头脂肪生成一致，提示脂肪变性肝脏可能不仅通过增加VLDL颗粒丰度而且通过修饰颗粒组成影响血管风险。HDL同样受到影响。最近分析表明从MASLD患者分离的HDL富含溶血磷脂酰胆碱、鞘脂和神经酰胺，并耗竭几种磷脂和多不饱和脂肪酸。其中一些变化与冠状动脉疾病中观察到的重叠，提示MASLD相关和致动脉粥样硬化性HDL重塑之间的汇聚。这一观察相关因为单独HDL-C浓度不一定反映HDL功能性；HDL颗粒的分子脂质组成可能影响其抗氧化、抗炎和胆固醇流出特性。总之，脂质组学证据支持从传统"脂肪过量"概念向脂质毒性定性模型的转变。肝甘油三酯蓄积本身不等同于肝细胞损伤，中性甘油三酯的储存在某些情况下可能代表隔离潜在有害脂肪酸的适应性机制。因此脂质物种的身份和分布可能比单独总脂质负荷更有信息量。方法学局限性仍然重大。脂质提取方案、色谱条件、电离模式、内标覆盖、脂质命名、结构分辨率和标准化策略在研究间显著不同。许多平台仅报告总和组成，无法解析脂肪酸酰基位置、双键位置或立体化学。此外，相对MS信号强度经常被用作丰度的替代，尽管脂质类别和物种之间电离效率存在重大差异。国际脂质组学学会（ILS）及其脂质组学标准倡议（LSI）推进了报告和注释的社区标准，包括结构分配质量和脂质组学最低报告清单的建议。此类框架促进可追溯的样品处理、可行时的校准定量、适当的内标、透明的数据处理和报告光谱实际支持的结构细节。因此稳健的临床转化将需要同位素标记内标、标准化命名、协调的质量控制程序以及跨实验室和人群的验证。肝-心轴的蛋白质组学特征小节指出，蛋白质组学通过捕获参与炎症、细胞外基质重塑、内分泌信号传导、免疫激活和血管功能障碍的循环蛋白提供互补的分子表型分析层。大规模蛋白质组学研究已识别与脂肪肝病组织学严重程度相关的循环特征。在一项分析636例活检证实疾病个体中5220种血清蛋白的改良适配体研究中，多分析物模型区分脂肪变性、炎症、气球样变、纤维化和高危脂肪性肝炎，验证AUC范围约为0.72至0.85。重要的是，蛋白质组学评分还响应药理干预而变化，提示除基线分层外潜在用于疾病监测。循环蛋白质组学与配对肝脏转录组学的整合进一步识别包含ADAMTSL2、AKR1B10、CFHR4和TREM2等蛋白的特征，将血浆标志物与肝脏炎症和纤维化程序联系起来。当循环特征与心血管结局相关检查时，蛋白质组学与肝-心轴的相关性变得特别明显。在包括超过14,000例MASLD个体的UK Biobank大型分析中，MASLD相关蛋白质组学特征比单独临床MASLD分类更强地预测 incident 动脉粥样硬化性心血管疾病。共享蛋白包括FABP4、IL7R和EDA2R，其中FABP4解释MASLD与缺血性心脏病之间关联的一部分。这些发现生物学上合理，因为FABP4连接脂肪功能障碍、巨噬细胞激活、脂质运输、胰岛素抵抗和动脉粥样硬化。更广泛地，MASLD相关蛋白质组学谱反复牵涉与细胞外基质重塑、免疫调节、组织修复和生长因子信号传导相关的通路，提示循环蛋白质组可提供关于肝脏进展和全身心血管脆弱性的信息。蛋白质组学标志物还可改善晚期肝病的识别。在活检表征的MASLD队列中，包括ACE2、肝细胞生长因子和IGFBP7的组合以约0.82-0.83的c统计量区分显著纤维化，在同一人群中优于FIB-4。进一步证据来自一项多中心蛋白质组学研究，识别PLIN2和RAB14作为脂肪性肝炎和纤维化的候选生物标志物。蛋白质组学指导的单核细胞分析在发现和验证队列中分别达到93%和92%的NASH诊断准确性，支持细胞特异性蛋白特征用于非侵入性肝病评估的潜力。更近期，一项涉及17,091例MASLD个体的前瞻性研究识别与 incident 心力衰竭相关的循环蛋白质组学特征。将37蛋白面板整合到临床PREVENT模型改善预测性能（C-index 0.805 vs. 0.723），突出血浆蛋白质组学超越常规临床预测因子用于心血管风险分层的潜力。除基于血液的风险模型外，组织解析和空间多组学已开始揭示蛋白质组学改变下的细胞群。最近一项结合单核转录组学、空间分析和蛋白质组学的人类MASH研究发现肝脏巨噬细胞群的进行性变化和与疾病阶段相关的GPNMB阳性巨噬细胞蓄积，将细胞特异性蛋白特征与炎症重塑联系起来。然而，循环蛋白特征不应被解释为肝脏蛋白质组的直接替代，因为许多蛋白来源于肝外组织，只有一部分显示血浆和肝脏丰度之间的强一致性。方法学异质性也限制转化。基于亲和力的平台和基于质谱的蛋白质组学在蛋白覆盖、分析特异性、动态范围和定量方面显著不同，而分析前处理、标准化、特征选择和外部验证可显著影响衍生特征。因此，如同代谢组学和脂质组学，蛋白质组学谱目前最大价值在于分子表型分析和风险细化而非常规诊断。
营养调控部分指出，肝-心轴代表MASLD临床管理中关键的、双向的病理生理回路。最近从NAFLD到MASLD的命名转变强调肝脂肪变性不是孤立的器官病理，而是全身代谢功能障碍的肝脏表现。关键的是，MASLD患者发病和死亡的主要原因不是终末期肝病，而是CVD。营养调控作为破坏这种免疫代谢恶性循环的一线治疗干预，同时靶向肝内脂质蓄积、全身血管炎症和心血管代谢稳定性。地中海饮食小节指出，地中海饮食（MD）被广泛推荐为MASLD管理的饮食模式，特别是因为其对肝脏脂肪和心血管风险的影响。MD以高摄入抗氧化剂、多酚、膳食纤维和主要来自特级初榨橄榄油（EVOO）的单不饱和脂肪酸（MUFAs）为特征，与NAFLD/MASLD患者胰岛素敏感性和肝脏代谢参数改善相关。EVOO多酚如羟基酪醇可能影响肠道微生物群组成并发挥抗氧化、抗炎和代谢调节效应。长期前瞻性队列和随机对照试验证明，密切坚持MD显著降低肝内脂肪含量、改善胰岛素敏感性，并与肝脂肪变性和纤维化呈负相关。值得注意的是，在饮食干预之间体重减轻无显著差异的情况下也观察到肝脂肪变性和胰岛素敏感性改善。同时，长期坚持地中海饮食模式与较低心血管风险相关。体重减轻小节指出，通过热量限制和结构化生活方式改变实现的体重减轻仍然是MASLD消退和心肌保护的基础。临床证据表明体重减轻幅度与组织病理学肝脏改善之间存在清晰的连续剂量-反应关系：体重减轻≥5%与约58%患者MASH消退相关，而体重减轻≥10%导致90%个体MASH消退并促进45%病例肝纤维化消退。从机制角度来看，约10%体重的有意体重减轻已被证明可使肝内甘油三酯（IHTG）降低约77%（从基线19.4%降至干预后4.5%），由从头脂肪生成（DNL）对VLDL-三酰甘油贡献减少67%驱动，并伴随胰岛素敏感性改善46%。肝脂肪变性与体重减轻后静息代谢率更大降低和更大代谢适应相关，可能增加体重反弹风险。这些生活方式诱导的益处可能由新兴MASH药物疗法补充，包括双重GIP/GLP-1受体激动剂tirzepatide，已在F2-F3纤维化患者中证明高MASH消退率和纤维化改善。膳食纤维小节指出，膳食纤维特别是益生元可溶性品种在调节肠-肝-心轴中发挥重要作用。可溶性纤维完整进入远端结肠，在那里被共生微生物群厌氧发酵，促进有益分类群（如Faecalibacterium prausnitzii）生长并产生短链脂肪酸（SCFAs：乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐）。SCFAs作为关键代谢信号分子结合肠上皮细胞和肝细胞上的G蛋白偶联受体（GPR41/GPR43）。这种相互作用通过上调紧密连接蛋白（包括occludin、claudin-1和ZO-1）增强肠道屏障完整性，从而防止革兰氏阴性细菌LPS易位到门静脉循环。 consequently 这抑制肝脏TLR4介导的炎症级联反应和全身内皮炎症。流行病学数据显示高肠道微生物群饮食指数与MASLD患者全因和心血管死亡率降低强烈相关，特别是在年轻队列（<40岁）中。此外，使用高纤维干预（特别是24 g/天剂量）的随机临床试验已证明血糖控制和纤维化-4指数显著改善，尽管与纤维化消退的直接因果关系仍有待完全阐明。脂肪质量小节指出，循环和膳食脂肪酸的组成和质量是肝脏脂质蓄积和全身动脉粥样硬化的关键决定因素。虽然饱和脂肪酸（SFAs，如棕榈酸）触发肝细胞内质网应激、脂毒性和凋亡，长链omega-3多不饱和脂肪酸（PUFAs）如DHA和EPA发挥保护性多效代谢效应。循环PUFAs作为PPAR-α配体并抑制SREBP-1c转录活性，从而引导游离脂肪酸远离酯化并朝向线粒体β-氧化。来自UK Biobank（N = 107,593）的大型前瞻性队列分析显示，较高血浆PUFAs浓度与发生严重NAFLD风险降低24%相关（HR 0.76），而较高血浆SFAs浓度与风险增加20%相关（HR 1.20）。重要的是注意这些流行病学发现反映循环血浆脂肪酸谱而非直接膳食摄入。这些全身脂质转变进一步由不同阶段肥胖相关MASLD的详细组织脂质组学分析和证明高剂量纯化EPA制剂（如icosapent ethyl，4 g/天）降低富含甘油三酯脂蛋白和MACE的心脏保护效力的临床试验突出。蛋白质摄入小节指出，膳食蛋白质对肝脏和心血管健康的影响在很大程度上取决于总消费量和来源（动物与植物基）。尽管充足蛋白质摄入对保持瘦肌肉质量和维持载脂蛋白合成至关重要，但过高蛋白质摄入与进行性肝损伤相关。具体而言，占总能量≥17.3%的总蛋白质摄入与脂肪肝病严重组织病理学活动相关，对明确脂肪性肝炎的比值比为5.09。高消费动物蛋白特别是红肉和加工肉类与循环BCAAs升高相关并与较差代谢结局相关。在生物学上，动物来源蛋白还可能影响肠道微生物代谢，包括三甲胺（TMA）的产生，后者随后被肝脏FMO3转化为三甲胺N-氧化物（TMAO），涉及心血管代谢风险。相反，高膳食植物与动物蛋白比率与较低CVD风险相关：大型队列研究显示用植物蛋白替代动物来源与总体CVD风险较低（HR 0.81）和CAD风险较低（HR 0.73）相关，未发现与卒中风险显著关联，而低-中等脂肪低糖乳制品可能对MASLD发展具有保护作用。营养调控作为破坏这种免疫代谢恶性循环的一线治疗干预，同时靶向肝内脂质蓄积、全身血管炎症和心血管代谢稳定性。
靶向肝-心轴的生物活性分子和营养药物部分指出，MASLD和CVD之间的共享机制——包括胰岛素抵抗、脂质失调、氧化应激、慢性炎症和内皮损伤——支持使用膳食生物活性物质作为多靶点心血管代谢策略。这些化合物的生理水平并非作为直接抗氧化剂发挥作用（因为体内循环浓度太低），而是调节代谢传感器、氧化还原敏感转录因子、线粒体功能、eNOS信号传导和肠道微生物群网络。然而，由于化学形式、基质、宿主代谢和基线表型的高度变异性，临床转化仍然具有挑战性。因为证据严重依赖临床前研究和替代标志物而非硬心血管结局，机制合理性必须与人类临床数据的强度仔细权衡。多酚小节指出，多酚代表结构多样的植物来源次生代谢物家族，涵盖数千种化合物，在分子大小、羟基化模式、糖基化、聚合度、亲脂性和代谢命运方面显著不同。从营养角度来看，它们通常分为黄酮类——包括黄酮醇、黄烷-3-醇、黄酮、黄烷酮、异黄酮和花青素——和非黄酮类化合物，包括芪类、酚酸、酚醇、木脂素及相关结构。其主要膳食来源包括水果、蔬菜、浆果、茶、咖啡、可可、坚果、葡萄和特级初榨橄榄油。在肝-心轴背景下，对多酚的兴趣源于其调节在MASLD和心血管疾病中同时失调的几个分子节点的能力。这些包括AMPK/SIRT1能量感应轴、Nrf2/Keap1依赖性细胞保护反应、NF-κB和NLRP3介导的炎症信号传导、PPARα依赖性脂肪酸氧化、SREBP-1c调节的从头脂肪生成和eNOS依赖性NO产生。临床证据表明对MASLD相关终点可测量但化合物特异性的效应。一项27项随机对照试验（RCTs；n = 1691）的荟萃分析报告姜黄素（OR 4.39；95% CI 1.45-13.27）和白藜芦醇补充（OR 3.18；95% CI 1.20-8.42）后肝脂肪变性改善。姜黄素还降低ALT（?5.88 U/L）和AST（?3.36 U/L），同时代谢参数改善。类似地，54项RCTs（n = 3132）的网络荟萃分析将儿茶素确定为改善肝酶和脂质谱最有效的多酚之一，尽管间接治疗排名不能建立比较优越性。然而，大多数研究依赖生化或影像学替代终点而非组织学或长期临床结局。多酚的临床疗效进一步受到吸收和代谢的显著个体间变异性的影响。一项153项人类研究的系统综述证明多酚吸收、分布、代谢和排泄的显著个体间变异性，差异与肠道微生物群组成和活性、遗传多态性、年龄、性别、BMI、生理状态和其他宿主特征相关。对于几种黄酮类和酚类化合物，个体可分为相对高和低代谢物排泄者，而其他化合物包括白藜芦醇和鞣花单宁显示不同的生产者/非生产者或代谢型依赖表型。尽管未改变化合物的循环浓度通常较低，但结合和微生物群衍生代谢物的全身暴露可能 considerably 更高。因此，在解读临床结局时应考虑化学结构、制剂、剂量和个体代谢表型的差异。这些因素在区分黄酮类和非黄酮类多酚效应时特别相关。黄酮类小节指出，黄酮类构成膳食多酚的主要亚类，特征为共同C6-C3-C6支架，羟基化、糖基化、甲基化和氧化态的结构变化产生黄酮醇、黄烷-3-醇、黄酮、黄烷酮、异黄酮和花青素。在肝-心轴内，槲皮素、儿茶素——特别是表没食子儿茶素-3-没食子酸酯（EGCG）——和花青素是研究最广泛的化合物，因为其调节脂质代谢、氧化还原敏感信号传导、炎症和内皮功能的能力。槲皮素是富含于洋葱、苹果、浆果和叶菜中的黄酮醇，在食品中主要以糖基化衍生物存在。在机制上，槲皮素与AMPK和Nrf2激活及NF-κB信号传导抑制相关，从而可能促进脂肪酸氧化、增强内源性抗氧化防御并减弱炎症激活。一项2025年对MASLD患者七项随机对照试验（RCTs；n = 540）的荟萃分析报告肝酶（ALT、AST和GGT）、CRP、总胆固醇、LDL-C和甘油三酯显著降低，同时HDL-C增加。然而，未观察到对身体成分或TNF-α的显著效应，证据确定性从极低到中等不等。心血管益处似乎不太一致：一项伞状综述报告收缩压适度降低（约1.9 mmHg），而在心肌梗死后患者中的干预（500 mg/天持续8周）未能改善循环内皮粘附标志物。这些发现提示从实验模型预测的血管效应可能不会均匀转化为临床有意义的心血管反应。儿茶素特别是来自绿茶的EGCG已被广泛研究。EGCG的多个羟基和没食子酸酯部分有助于其高化学反应性，尽管其生物学相关性超越直接自由基清除。EGCG已被报道影响AMPK、PPARα、SREBP-1c、Nrf2和NF-κB信号传导，因此可能同时增强脂肪酸氧化、抑制肝脏脂肪生成并减弱氧化和炎症应激。54项RCTs（n = 3132）的网络荟萃分析将儿茶素列为改善肝酶和脂质谱最有效的多酚之一，尽管这些间接比较不能建立优越性。一项小型随机双盲试验提供额外的机制-临床支持。17例NAFLD患者接受高儿茶素绿茶、低儿茶素绿茶或安慰剂12周；高儿茶素干预通过约700 mL/天绿茶提供超过1 g/天儿茶素。高儿茶素摄入改善肝脾CT衰减比并降低ALT、体脂和尿8-异前列腺素排泄。总体肝脏证据不太一致。然而，一项15项RCTs的荟萃分析发现对肝酶无显著总体效应，突出肝脏疗效的不一致性。心血管证据更令人鼓舞：一项16项研究的荟萃分析报告血流介导舒张改善（+1.53个百分点；95% CI 0.93-2.14）和动脉僵硬度降低。这些变化与改善的内皮NO生物利用度和降低的动脉僵硬度一致，两者都与MASLD相关的超额心血管风险相关。然而，剂量和制剂变异性使解读复杂化，而高剂量浓缩EGCG制剂可能构成肝毒性风险。花青素是富含于浆果、樱桃、葡萄、黑加仑和色素谷物中的糖基化黄酮类色素。其基于花色素鎓的结构和广泛的肠道和微生物代谢在药代动力学上将其与槲皮素和儿茶素区分开来。实验研究表明调节TLR/NF-κB信号传导、Nrf2依赖性抗氧化反应、脂质过氧化以及葡萄糖和脂质代谢，支持在肝脏和血管功能障碍中的潜在作用。然而，转化为临床MASLD结局仍然薄弱。一项2024年荟萃分析发现肝纤维化、肝酶或脂质参数无显著改善，尽管体脂百分比适度降低（SMD ?0.41；95% CI ?0.76至?0.06）。一致地，一项涉及50例NAFLD患者接受320 mg/天花青素12周的试验显示肝脂肪变性指数无改善。相反，一项伞状综述报告对炎症生物标志物和选定心血管代谢参数的有利效应，尽管证据确定性有限。总体而言，黄酮类表现出化合物特异性效应而非统一治疗益处。槲皮素和儿茶素显示肝脏和心血管代谢替代标志物的初步改善，儿茶素的血管益处证据相对更强。相反，花青素在临床试验中未证明一致的肝脏疗效。这些差异强调黄酮类对肝-心轴的潜在贡献取决于化学结构、全身和微生物代谢、制剂、剂量、基线代谢表型和用于评估疗效的临床终点。非黄酮类酚类化合物小节指出，非黄酮类酚类化合物包括结构不同的分子如白藜芦醇（芪类）、姜黄素（二芳基庚烷类）和橄榄来源的羟基酪醇和橄榄苦苷（分别为酚醇和裂环烯醚萜）。尽管化学差异，这些化合物调节参与线粒体功能、脂质代谢、炎症和内皮稳态的通路。在机制上，白藜芦醇主要与SIRT1-AMPK-PGC-1α网络相关，后者调节线粒体生物发生、脂肪酸氧化和细胞能量代谢，同时调节NF-κB依赖性炎症信号传导和内皮NO生物利用度。MASLD中的临床证据仍然不一致。一项评估姜黄素、白藜芦醇和水飞蓟素的27项随机对照试验的荟萃分析报告，与安慰剂相比白藜芦醇与肝脂肪变性改善概率增加相关（OR 3.18；95% CI 1.20-8.42），同时空腹血糖和舒张压适度降低。相反，一项较早的七项RCTs（n = 302）分析中白藜芦醇剂量范围为500至3000 mg/天，干预持续时间56至180天，发现无一致的肝脏或代谢益处并报告ALT增加。心血管发现有些更有利：一项17项随机研究的荟萃分析显示血流介导舒张改善（+1.43个百分点；95% CI 0.98-1.88）和ICAM-1水平降低。然而，这些替代改善不能建立心血管事件减少。姜黄素是Curcuma longa的主要姜黄素类化合物，影响AMPK、Nrf2、NF-κB和PPARα信号传导。一项27项RCTs（n = 1691）的荟萃分析报告肝脂肪变性（OR 4.39；95% CI 1.45-13.27）、ALT（?5.88 U/L）、AST（?3.36 U/L）和选定代谢参数显著改善。在一项涉及80例非酒精性单纯性脂肪肝患者的24周双盲随机试验中，500 mg/天姜黄素与安慰剂相比使受控衰减参数值降低17.5 dB/m（95% CI ?27.1至?7.8），同时体重（?2.6 kg）、甘油三酯（?0.29 mmol/L）、游离脂肪酸、空腹血糖、HbA1c和胰岛素降低。有趣的是，这些变化伴随肠道微生物群和胆汁酸代谢的改变，包括脱氧胆酸增加、TGR5信号传导增强和循环GLP-1增加。心血管证据也提示血压适度降低和内皮功能改善。然而，制剂和全身生物利用度的显著差异限制研究间比较并使外推到习惯性膳食摄入复杂化。姜黄素的主要关键限制是常规口服给药后水溶性差和全身生物利用度低。橄榄来源酚类特别是羟基酪醇和橄榄苦苷通过调节氧化应激、脂质过氧化和炎症促成特级初榨橄榄油的潜在心血管代谢益处。一项12项RCTs（n = 683）的系统综述识别对脂质和葡萄糖代谢的异质性但潜在有利效应。重要的是，干预在组成和暴露方面显著不同，从约5 mg/天羟基酪醇到提供超过300 mg/天橄榄苦苷的橄榄叶制剂，使得识别可重复的剂量-反应关系困难。在超重糖尿病前期个体中，羟基酪醇补充（15 mg/天持续16周）降低氧化LDL、蛋白质羰基、8-羟基-2'-脱氧鸟苷和IL-6，而未显著影响常规脂质参数。然而，MASLD中的直接临床证据仍然有限，归因于特级初榨橄榄油的有利心血管和代谢关联不应仅归于羟基酪醇或橄榄苦苷。完整食物基质含有单不饱和脂肪酸和多种次要生物活性成分，可能协同相互作用，源自地中海饮食模式的证据不能直接外推到分离酚类补充。总体而言，姜黄素显示改善肝脂肪变性和代谢生物标志物的相对更强证据，而白藜芦醇尽管有利内皮发现但肝脏疗效不一致。橄榄来源酚类可能改善氧化和炎症生物标志物，但MASLD特异性临床证据不足。这些发现强调化合物特异性疗效、制剂、生物利用度和临床相关终点的重要性。类胡萝卜素小节指出，类胡萝卜素是由植物、藻类和几种微生物合成并通过饮食获得人类的亲脂性C40类异戊二烯色素。其特征性延伸共轭双键系统决定其与单线态氧和脂质衍生自由基物种相互作用的能力。在结构上，类胡萝卜素分为非氧化胡萝卜素如β-胡萝卜素和番茄红素，以及氧化叶黄素包括虾青素、叶黄素、玉米黄质和β-隐黄质。实验证据表明类胡萝卜素可影响MASLD和CVD中涉及的几个过程，超出直接自由基淬灭。提出的机制包括减弱脂质过氧化、调节Nrf2依赖性细胞保护反应和NF-κB介导的炎症信号传导、保持线粒体功能以及对脂质和葡萄糖代谢的效应。然而，临床证据在单个化合物之间差异相当大。虾青素是一种叶黄素，具有两亲性结构促进其与脂质膜相互作用，已显示潜在抗氧化和抗炎效应。一项2026年对15项人类干预研究的系统综述报告选定氧化应激、炎症和心血管代谢生物标志物的改善，包括IL-6和TNF-α降低及抗氧化酶活性增加。然而，MASLD患者肝脂肪变性、脂肪性肝炎或纤维化改善的直接证据仍然不足。番茄红素是一种无环非维生素A原胡萝卜素，特别富含于番茄和番茄衍生食品。提出的心血管机制包括减少LDL氧化修饰、减弱炎症信号传导和保持内皮功能，而实验研究还提示对肝脏脂质蓄积和氧化应激的效应。然而，临床干预数据明显异质。一项包括43项干预研究的系统综述评估以补充剂或番茄基食品递送的番茄红素，剂量范围约1.44至75 mg/天。汇总分析未证明收缩压或舒张压、总胆固醇、LDL-C、HDL-C或甘油三酯的显著总体改善。一项2024年纳入38项研究包括17项流行病学研究、9项补充研究和12项饮食干预的系统综述发现，较高循环类胡萝卜素浓度通常与更有利的心血管风险和炎症特征相关，而分离类胡萝卜素补充的效应明显不太一致。富含类胡萝卜素的食物似乎比单个化合物补充提供更可重复的益处。这一观察与肝-心轴相关，因为血清类胡萝卜素浓度可能不仅反映单个分子暴露，还反映对富含水果、蔬菜和其他心血管代谢有利食物的饮食模式的依从性。β-隐黄质为肝-心轴提供特别相关的证据。在MASLD患者两个前瞻性队列（NHANES，n = 1175；NHANES III，n = 1725）中，较高循环β-隐黄质浓度与心血管死亡率呈负相关。在60岁以下参与者中，自然对数转换血清β-隐黄质每增加一个单位与 respective 队列中心血管死亡率相对风险降低85%和92%相关。然而，观察性设计、潜在残余混杂和缺乏干预数据阻止因果解释或外推到β-隐黄质补充。食物暴露和补充之间的区分对β-胡萝卜素变得特别重要。尽管富含β-胡萝卜素的食物促成与心血管健康一致相关的饮食模式，分离β-胡萝卜素补充未重现这些关联。一项涉及182,788名参与者的10项随机试验的荟萃分析报告β-胡萝卜素补充无心血管益处；相反，补充与总体心血管疾病发病率小幅增加（RR 1.04；95% CI 1.00-1.08）和心血管死亡率增加（RR 1.12；95% CI 1.04-1.19）相关。不良关联在β-胡萝卜素单独给药时尤为明显，吸烟被确定为风险的重要修饰因素。这些发现提供相关例子说明为什么生物学合理性和观察性关联不应直接转化为高剂量分离补充的建议。总体而言，富含类胡萝卜素的饮食模式似乎比分离类胡萝卜素补充更一致地与有利心血管代谢结局相关。尽管β-隐黄质提供有前景的MASLD特异性预后证据，需要对照干预研究来确定单个类胡萝卜素是否能改善肝脏疾病和心血管结局。长链omega-3多不饱和脂肪酸小节指出，长链omega-3多不饱和脂肪酸（n-3 LC-PUFAs），主要是二十碳五烯酸（EPA；20:5 n-3）和二十二碳六烯酸（DHA；22:6 n-3），掺入膜磷脂并作为专门促分解介质包括消退素、保护素和maresins的前体。这些脂质介质促成炎症消退，而EPA和DHA通过促进PPARα依赖性脂肪酸氧化和抑制SREBP-1c介导的脂肪生成调节肝脏脂质代谢。这些机制为其对MASLD和心血管功能障碍潜在效应的生物学合理性提供基础。然而，肝脏益处的临床证据仍然有限。一项2025年对20项随机对照试验（RCTs；n = 1615）的荟萃分析报告GGT降低（?5.38 IU/L；95% CI ?9.16至?1.61）和超声评估脂肪变性改善概率更高（OR 3.83；95% CI 1.03-14.27）。相反，未观察到对ALT、AST、MRI/MRS定量肝脏脂肪、肝脏硬度或组织学结局的显著效应。这些差异连同方法学异质性和偏倚风险表明n-3 LC-PUFAs目前不能被认为是脂肪性肝炎或肝纤维化的既定治疗。心血管证据更充分但强烈依赖制剂。一项涉及134,144名参与者的18项RCTs荟萃分析报告心肌梗死（RR 0.89）、冠状动脉血运重建（RR 0.90）和心血管死亡率（RR 0.92）降低，EPA单药治疗比联合EPA + DHA制剂观察到更大益处。类似发现来自38项RCTs（n = 149,051）的荟萃分析，报告心血管死亡率（RR 0.93）、非致死性心肌梗死（RR 0.87）和主要不良心血管事件（RR 0.95）降低。两项主要心血管试验的对比结果进一步突出制剂的重要性。在REDUCE-IT（n = 8179）中，4 g/天纯化icosapent ethyl治疗与安慰剂相比在中位随访4.9年内将主要心血管事件降低约25%。相反，STRENGTH（n = 13,078）评估4 g/天联合EPA + DHA制剂，发现无显著心血管益处（HR 0.99；95% CI 0.90-1.09）。这些差异不能仅归因于DHA，因为试验在制剂、对照、达到的EPA浓度和研究设计方面不同。然而，它们证明纯化EPA、联合EPA + DHA制剂和常规膳食补充剂在临床上不可互换。总体而言，n-3 LC-PUFAs在心血管风险降低方面表现出更强证据，特别是处方icosapent ethyl在适当选择的高风险患者中，而非直接改善MASLD。因此其临床相关性可能主要在于管理高甘油三酯血症和残余心血管风险而非逆转肝脏疾病。未来MASLD特异性试验应评估客观肝脏终点与心血管结局以阐明这些益处是否机制上相互关联。新兴天然生物活性物质小节指出，除多酚、类胡萝卜素和omega-3脂肪酸外，辅酶Q10（CoQ10）、水飞蓟素和小檗碱已被研究其对连接MASLD和心血管疾病的代谢和炎症改变的潜在效应。尽管这些化合物通过不同分子机制作用，其临床证据说明生化改善和疾病修饰之间的重要差异。辅酶Q10（CoQ10）是参与线粒体电子传递和抗氧化防御的内源性亲脂性醌。其在线粒体生物能量学中的作用为靶向肝脏和心血管功能障碍提供机制合理性。特别相关的证据来自一项涉及60例MASLD患者的随机安慰剂对照试验，接受CoQ10（240 mg/天）六个月。治疗降低通过受控衰减参数（CAP；304.8 ± 37.4至280.9 ± 33.4 dB/m）评估的肝脂肪变性，同时改善血流介导舒张（4.3 ± 2.8%至6.1 ± 3.8%）、脉搏波速度（10.2 ± 2.3至9.5 ± 2.0 m/s）、冠状动脉血流储备和左心室整体纵向应变。重要的是，肝脂肪变性降低与血管和冠状动脉功能参数改善相关。这些发现提供同时肝脏和心血管益处的初步临床证据。然而，小样本量、单中心设计和依赖替代结局阻止关于心血管事件减少或组织学肝脏改善的结论。水飞蓟素是Silybum marianum富含黄酮木脂素的提取物，表现出可能由氧化还原调节和抑制炎症信号传导介导的肝保护效应。一项2024年对九项临床试验的荟萃分析报告ALT（?17.12 U/L）、AST（?12.56 U/L）和甘油三酯（?22.60 mg/dL）降低，尽管纤维化改善证据有限。更近期，一项17项RCTs（n = 2069）的系统综述发现大多数结局的证据确定性低或极低，尽管肝酶适度改善。在一项涉及83例MASLD患者的24周随机试验中，水飞蓟素（103.2 mg/天）降低肝脏硬度、GGT和ApoB，而肝脂肪变性和大多数常规代谢参数保持不变。还观察到肠道微生物多样性的变化。然而，肝脏硬度降低不一定表明纤维化消退，心血管保护的直接证据仍然缺乏。小檗碱是一种植物来源的异喹啉生物碱，调节AMPK信号传导、脂质代谢和肠道微生物群组成。然而，一项2026年涉及337例肥胖和MASLD成人的多中心随机试验发现，与安慰剂相比小檗碱补充（1 g/天六个月）未显著降低肝脏脂肪或内脏肥胖。值得注意的是，尽管无肝脏改善，LDL-C（?7.72 mg/dL）、ApoB（?3.42 mg/dL）和hsCRP（?0.072 mg/dL）显著降低。这种肝脏和心血管代谢反应之间的分离挑战改善全身生物标志物必然反映肝脂肪变性降低的假设。一项44项RCTs（n = 4606）的荟萃分析进一步报告对心血管风险标志物的异质性效应，与传统降脂疗法相比优越性证据有限。总体而言，这些化合物说明不同的转化特征。CoQ10提供同时肝脏和心血管功能改善的初步证据，而水飞蓟素主要影响肝脏生化标志物且对纤维化效应不确定。小檗碱在最近大型RCT中改善选定致动脉粥样硬化和炎症生物标志物而未显著降低肝脏脂肪。这些发现强化区分机制合理性和替代生物标志物变化与临床有意义肝脏和心血管益处的必要性。肝-心轴共享分子靶点的汇聚小节指出，尽管上述生物活性化合物具有化学和药代动力学多样性，它们汇聚于肝-心轴中涉及的相互关联的代谢、氧化还原、炎症和血管通路。然而，共享分子靶点并不意味着等效生物活性或临床疗效，特别是因为许多机制主要在临床前模型中证明。一个主要汇聚点是AMPK-SIRT1-PGC-1α和PPARα-SREBP-1c网络，后者调节线粒体功能、脂肪酸氧化和肝脏脂肪生成。多酚、小檗碱和omega-3脂肪酸可能调节该网络的不同组分，潜在地改善代谢灵活性和减少脂毒性应激。然而，omega-3补充和小檗碱对客观肝脏终点的有限效应说明调节脂质代谢不一定转化为MASLD逆转。线粒体-氧化还原和炎症轴代表额外的共享靶点。CoQ10直接参与线粒体电子传递，类胡萝卜素与脂质相氧化过程相互作用，多酚可能调节Nrf2依赖性抗氧化反应和NF-κB/NLRP3介导的炎症。Omega-3衍生的消退素、保护素和maresins额外促成炎症消退。然而，循环氧化或炎症生物标志物的变化不能建立肝纤维化或心血管结局的修饰。在血管水平，几种生物活性物质可能影响eNOS依赖性一氧化氮信号传导和内皮功能。涉及儿茶素、白藜芦醇、姜黄素和CoQ10的临床研究已报告血流介导舒张或动脉僵硬度改善，尽管这些仍是替代终点。肠-肝-心轴提供进一步连接，因为微生物代谢物包括短链脂肪酸、次级胆汁酸和三甲胺N-氧化物（TMAO）可影响肝脏代谢、炎症和心血管功能。多酚、姜黄素、小檗碱和水飞蓟素可能通过微生物生物转化或微生物群调节与这些通路相互作用，但人类因果中介证据仍然有限。总之，这些机制支持营养干预的多靶点框架，同时突出临床证据的实质性差异。多酚和新兴营养药物主要显示对替代生物标志物的效应；类胡萝卜素证据仍然主要是观察性的；而omega-3脂肪酸特别是处方icosapent ethyl具有比MASLD特异性疗效更强的心血管结局证据。因此未来研究应将化学表征的干预与定量肝脏评估（MRI-PDFF或组织学）、心血管结局以及代谢组学、脂质组学、蛋白质组学和微生物组分析相结合。此类方法可能有助于识别最可能对靶向营养策略响应的代谢表型，推进向MASLD相关心血管疾病精准营养的转变。
结论部分指出，从NAFLD到MASLD的转变标志着心血管代谢医学的关键演变，认识到肝脂肪变性不是孤立的肝脏疾病，而是全身代谢紊乱的肝脏表现，中心血管疾病代表发病和死亡的主要原因。如本综述所强调，肝-心轴通过相互关联的病理生理机制的复杂双向网络运作。全身胰岛素抵抗触发异位脂质蓄积，产生脂毒性中间体，特别是膜相关二酰甘油和毒性神经酰胺物种而非惰性细胞质甘油三酯，后者直接损害肝脏和心肌胰岛素信号传导、破坏线粒体氧化动力学并驱动电子传递链功能障碍。反过来，线粒体衰退和氧化/亚硝化应激加剧细胞损伤，激活NLRP3炎症小体，触发促炎M1 Kupffer细胞和Th1/Th17免疫代谢重塑，并促进炎症细胞因子、肝因子和细胞外囊泡的全身释放。这种循环炎症和脂毒性级联直接靶向血管床，导致内皮一氧化氮解偶联、血管平滑肌反应性受损、动脉僵硬度、内皮-间质转化和加速动脉粥样硬化。先进组学技术包括代谢组学、脂质组学、蛋白质组学和细胞外囊泡谱分析已显著扩展我们对这种交互作用的分子理解。脂质组学和代谢组学特征不是将脂质蓄积仅视为定量负担，而是揭示定性分子重塑的关键重要性，识别特定神经酰胺比率、饱和甘油三酯物种、支链氨基酸、酰基肉碱、肠道微生物代谢物（如TMAO）和循环蛋白（如FABP4）作为能够超越经典肝脏组织学分层心血管脆弱性的功能读数。此外，营养干预和天然来源生物活性分子提供有前景的补充策略靶向这些多通路网络。地中海饮食、通过热量限制或靶向生活方式/药理方法实现的体重减轻、高膳食纤维摄入以及用多不饱和脂肪酸和植物基蛋白替代饱和脂肪和动物蛋白共同抑制肝脏从头脂肪生成、恢复肠上皮屏障完整性、降低全身炎症基调并改善内皮功能。同时，生物活性化合物包括多酚（如姜黄素、绿茶儿茶素、槲皮素、白藜芦醇、羟基酪醇）和类胡萝卜素（如虾青素、番茄红素）显示显著能力调节上游代谢和氧化还原传感器如AMPK、SIRT1、Nrf2、PPARα和NF-κB。尽管有这些重要转化进展，若干关键科学挑战仍有待解决，未来方向需要定义。首先，未来研究的基本优先事项是从"组学"生物标志物的探索性横断面发现向标准化、协调和前瞻性验证面板的转变。当前跨平台、基质分离技术和标准化策略的分析异质性限制其在常规临床实践中的实施。重要的是，正在进行的国际标准化倡议，特别是国际脂质组学学会（ILS）通过脂质组学标准倡议（LSI）和代谢组学标准倡议（MSI）推动的倡议，正在通过提供分析质量控制、分子注释、定量、数据报告和实验室间可比性的建议来解决这些限制。采用这些协调框架连同独立前瞻性验证对于将组学衍生特征转化为可靠临床生物标志物至关重要。进一步验证和整合 established 基于神经酰胺的风险评分包括CERT1和CERT2，连同细胞外囊泡相关microRNA面板（如miR-122、miR-1和miR-30b-5p）和蛋白质组学风险模型，可能改善MASLD患者的心血管风险分层。此外，另一个限制涉及生物活性化合物的使用和研究。特别是，尽管临床前模型证明膳食生物活性化合物的有效生物活性，其向人类的转化经常受到低天然生物利用度、快速II相缀合、结肠微生物降解和制剂特征的阻碍。未来研究必须关注先进递送系统（如磷脂复合物、纳米制剂）、提取物组成的标准化以及严格映射个体代谢型和肠道微生物群变异以预测个体治疗反应。此外，生物活性分子应在完整食物基质背景下评估，而不是仅依赖分离补充剂。此外，绝大多数关于生物活性化合物和营养策略的临床证据依赖替代生物标志物（如转氨酶、循环氧化应激标志物、影像检测的脂肪变性）。迫切需要评估临床终点如MACE、肝纤维化消退、心血管死亡率和总生存期的长期多中心随机对照试验以建立明确的治疗疗效。最后，鉴于肝-心轴沿线的积极双向相互作用，患者管理必须超越孤立的单器官方法。采用整合肝脏病学、心脏病学、内分泌学、生物化学和营养科学的多学科护理模式代表MASLD早期风险检测、全面危险因素修正和个体化心血管代谢保护的最有效策略。
