《Vaccines》：Preventing Childhood Hearing Loss Through Vaccination: An Underestimated Public Health Opportunity
背景：感染性疾病仍是儿童听力损失的重要可预防病因。尽管风疹与脑膜炎等疫苗的保护作用已获公认，但全球研究中存在显著悖论：过去40年间仅9项研究严格评估了疫苗接种对听力损失的影响，且均来自高收入国家，仅涵盖3种病原体。对于居住着约90%听力损失儿童的中低收入国家（LMICs），证据匮乏情况尤为严峻。方法：为填补该空白，本叙事性综述主要整合自近期一项综合性范围综述的证据，该综述将26种疫苗可预防或潜在可预防的致聋感染与19种疫苗相关联。研究人员不再重复既有结论，而聚焦于整合分子机制、对直接与间接临床证据进行分层，并将这些见解转化为面向LMICs的可操作研究议程。结果：研究人员系统综述了病原体诱导听力损失的分子机制，评估了直接与间接临床证据，并分析2025年mRNA-1647 III期试验受挫的原因，以理解巨细胞病毒（CMV）疫苗研发面临的挑战。研究人员提出面向LMICs的针对性可操作研究议程，强调将标准化听力学终点纳入未来疫苗试验与上市后监测。结论：本综述的核心论点是该领域目前建立在极其薄弱的实证基础之上。研究人员呼吁由LMICs主导的战略性投资与多部门协作，将疫苗接种巨大的预防潜力转化为切实的全球公共卫生效益。
1. 引言
1.1 儿童听力损失的全球负担：听力损失是全球最常见的致残原因之一，估计约15.7亿人受其影响，其中约4.304亿人为中度及以上听力损失，该数字到2050年可能达7亿。儿童尤为脆弱，儿童期听力损失可阻碍言语语言习得与学业表现，并导致终身劣势。在LMICs，听力保健资源严重受限（如非洲每百万人口不足一名听力师），未干预的听力损失每年造成约9800亿美元经济损失。全球约7000万0–15岁儿童受听力损失影响，近60%的儿童期病例可通过包括风疹与脑膜炎疫苗在内的公共卫生干预预防。
1.2 感染相关听力损失的历史认识与当前挑战：20世纪中叶先天性风疹综合征（CRS）的认识确立了孕期母体感染与先天性耳聋的联系。1941年Gregg描述78例母体风疹后先天性白内障病例；1964–1965年美国风疹大流行造成约11000例流产、2100例新生儿死亡及20000例CRS婴儿，听力损失为最常见表现之一，加速了1969年美国风疹疫苗的上市。然而感染作为听力损失病因的作用在公共卫生讨论中仍被低估。2025年一项范围综述认为疫苗接种可能是关键但开发不足的一级预防策略，识别出26种疫苗可预防的致聋感染，涉及19种疫苗（10种已上市、9种在研）与16种感染病因。本综述将26种感染按获得途径与临床表现（先天性 vs 儿童期获得性）及病原体类别（病毒 vs 细菌）分类，将19种疫苗按研发状态分为已上市疫苗（n=10）与临床在研疫苗（n=9）。"疫苗可预防"指目前有上市疫苗可用，"潜在可预防"指尚无上市疫苗但已有在研疫苗靶向或生物学上适合疫苗预防。需注意这26种感染的可预防程度各异，仅有小部分存在将疫苗接种与听力保护相关联的直接实证证据。
1.3 本综述的目的、范围与贡献：与既往确立风疹和脑膜炎疫苗可预防听力损失的研究不同，本综述提出不同问题：证据的完整性如何、边界何在、弥补边界需要什么。研究人员首先综述疫苗可预防病原体损伤听觉系统的机制及疫苗阻断该损伤的免疫途径；其次评价每种已上市或在研疫苗与听力结局相关的证据，区分直接测量与间接及模型证据；第三将这些发现转化为面向负担最重、证据最薄地区的科研与政策议程。作为叙事性综述，本文不报告全新的系统检索。直接证据基础仅含9项研究，均来自高收入国家且限于3种病原体，该发现源自Johri等的综合范围检索（检索MEDLINE、EMBASE、Cochrane Library与Global Index Medicus四个数据库，无日期、语言或地域限制，由两名成员独立两阶段筛选与评估）。这种稀缺反映的是文献的真实缺口而非检索局限。本综述不重述疫苗有效，而是描绘缺失所在、缺口为何重要及如何弥补。其新颖贡献在于：以听力损失作为疫苗接种的组织性结局，整合分子发病机制与逐疫苗流行病学证据，明确关注疫苗研发中的听力结局（包括2025年mRNA-1647 III期失败的影响），并提出面向LMICs的具体议程。LMIC议程的依据在于负担集中与覆盖缺口。研究人员并不假定疫苗效力在所有环境中固有不同：对风疹与腮腺炎疫苗，LMICs的主要挑战是纳入国家免疫规划与强健的疾病监测；而对细菌疫苗，高HIV流行率与营养不良等宿主因素及当地病原体血清型分布可实质性改变疫苗效果，且缺乏本地成本效果数据与早期干预的卫生系统能力，故需情境特异性实施研究。其推论并非高收入国家 findings 有误，而是不能假定其可外推。
2. 感染诱导听力损失的病理生理机制
2.1 听觉系统的解剖与生理基础：听觉依赖精细协调的生物学事件：声波由外耳收集、中耳放大传递，在耳蜗内由毛细胞转换为电冲动，经听神经传至中枢神经系统。毛细胞是 hearing 的关键感觉元件，将机械能转换为电信号传至大脑。该通路任一点损伤——毛细胞破坏、听神经炎症或中枢听觉环路损伤——均可导致感音神经性听力损失（SNHL）。
2.2 病原体诱导听力损失的主要途径：病原体经四条途径损伤听力：直接侵袭（CMV与风疹病毒感染内耳结构，先天性感染时跨胎盘并破坏内耳发育）；炎症（细菌性脑膜炎中感染蔓延至耳蜗或经炎症损伤听神经）；免疫介导损伤（宿主反应本身损伤听觉系统，宿主遗传因素可修饰结局，如MBL2多态性与CMV感染婴儿严重视网膜病变相关）；细菌性脑膜炎是获得性永久性儿童听力损失的主因，约8%幸存者受累，幸存者平均IQ较对照低5.50分，IQ低于70的风险高4.99倍。
2.3 病毒诱导耳聋的分子机制：先天CMV感染中，病毒蛋白破坏宿主细胞信号与代谢稳态，激活螺旋神经节神经元的凋亡与焦亡通路，损伤血管纹血管并降低耳蜗内电位，引发耳蜗炎症伴螺旋神经节神经元丢失。风疹病毒经胎儿血管播散，致内皮损伤与耳蜗缺氧，并可通过衣壳依赖途径直接诱导细胞凋亡；组织学上表现为蜗-囊变性伴血管纹周围淋巴细胞浸润，病毒感染下调胎儿感觉器官发育所需基因。细菌性脑膜炎（主要为肺炎链球菌）经耳蜗导水管进入并破坏血-迷路屏障，肺炎球菌溶血素驱动的炎症与过氧亚硝酸盐介导的氧化损伤导致毛细胞丢失与耳蜗损害；趋化因子受体CCR2与CX3CR1有助于控制感染与维持耳蜗通畅，过度炎症反应驱动内耳损伤与听力损失；组织学上可致快速耳蜗纤维化与骨化，加重听力损害；约30%肺炎球菌脑膜炎幸存者发生SNHL。疫苗保护基于两项免疫学原则：阻断病原体入侵与限制复制。孕前风疹疫苗诱导的母体IgG可跨胎盘中和风疹病毒，防止经胎盘传播至胎儿；MMR疫苗通过中和抗体与细胞应答提供三重保护；Hib、肺炎球菌与脑膜炎球菌结合疫苗诱导T细胞依赖性抗体应答，经调理吞噬与补体介导杀伤清除病原体。对CMV等潜伏持续病原体，疫苗研发更具挑战；能预防原发感染或控制再激活的疫苗将从源头消除宫内传播。其原则一致：在病原体到达内耳前将其中和。
2.4 不同病原体类型听力损失的特征：先天性感染（风疹病毒、CMV）主要致先天性SNHL，可出生时存在或生命早期出现；CMV相关SNHL约50%为进展性、20%为波动性。儿童期细菌感染（脑膜炎奈瑟菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌）主要致获得性SNHL，是永久性儿童听力损失的主因之一；丹麦全国登记研究示25%侵袭性脑膜炎球菌病幸存者有一种以上后遗症，听力损失占8.2%；智利60.5%的IMD患儿出院时至少有一种后遗症，听力损失占32%。儿童期病毒感染（腮腺炎病毒、麻疹病毒）可致单侧或双侧SNHL；腮腺炎相关病例典型为单侧、重度、难治，日本多中心研究示65耳为极重度损失，仅1耳重度损失完全恢复。图1概述三条主要通路及疫苗阻断机制。致病机制、损伤时机与可逆性的深刻生物学差异限制了跨病原体疫苗效果的直接比较，故证据须在各病原体特定生物学背景下评价，本综述据此区分直接听力测量与间接感染下降证据。
3. 预防先天性感染的疫苗
3.1 先天性风疹综合征与风疹疫苗
3.1.1 CRS疾病负担与耳聋机制：CRS是疫苗预防听力损失的最清晰范例。孕期感染风疹病毒可跨胎盘致SNHL、白内障、心脏缺陷甚至胎儿死亡，听力损失是CRS最典型常见的表现之一。2011–2012年越南风疹暴发中，38例CRS新生儿中听力障碍占93%、心脏畸形72%、紫癜/"蓝莓松饼"样病变84%。风疹疫苗广泛使用前，CRS是先天性耳聋的主因；1949年NEJM经典综述已汇总656例风疹相关先天畸形，含102例耳聋。
3.1.2 全球风疹疫苗接种成就：风疹疫苗通过诱导抗风疹病毒免疫保护未成熟听觉系统，减少SNHL。现行减毒活疫苗单剂约97%有效、两剂近100%有效。全球含风疹疫苗国家由2012年132个增至2024年194国中的179个；至2024年117国实现风疹消除验证（2019年为84国），占全部国家60%；至2022年194个WHO成员国中98个（51%）实现消除验证。全球首剂风疹疫苗覆盖率由2012年39%升至2024年73%，估计年CRS病例减少73.5%。鉴于约58%的CRS病例发生听力损失，这直接转化为每年数千例听力损失得以避免。相反，WHO非洲区域占全球CRS病例89.1%但疫苗覆盖率仅37%，显示持续覆盖缺口直接归因的严重听力损失负担。
3.1.3 风疹疫苗预防听力损失的直接证据：澳大利亚国家声学实验室自1949年收集儿童耳聋数据，含先天性风疹耳聋（CRD）登记。Menser等利用该登记显示CRD由1968–1976年年均约120例（约1/2000活产）降至1977年后约20例或更少（1/12000），归因于国家风疹免疫规划后孕期风疹发病率下降；Cheffins等以病例报告与出院摘要佐证；Gao等对澳大利亚CRD登记的分析示该国接近风疹消除。瑞典提供额外证据：Darin等比较哥德堡1970–1974与1980–1984年出生儿童，全因听力障碍由3.8降至2.0/1000活产（p<0.01），SNHL由3.3降至1.8/1000活产（p<0.01），后队列无先天风疹或腮腺炎病例；1982年MMR规划引入后学龄儿童听力障碍减少12%，但听力学诊断与入学筛查的同步改善及长期趋势亦可能贡献。
3.1.4 残余挑战：全球风疹疫苗覆盖仍不均衡。截至2024年，15国尚未引入风疹疫苗，多为低收入或受冲突影响地区（阿富汗、乍得、刚果民主共和国、埃塞俄比亚、尼日尔、尼日利亚、索马里、南苏丹），含约2100万12–23月龄儿童，占全球婴儿人口16%。非洲区域覆盖率仅37%，东南亚区域为96%；非洲区域占估计全球CRS病例89.1%。低收入国家总体覆盖率30%，但已引入风疹疫苗的低收入国家覆盖率达82%，略高于中低收入国家的81%，提示主要障碍在于纳入国家免疫规划而非疫苗递送本身（图2）。
3.2 先天性巨细胞病毒感染与CMV疫苗研发
3.2.1 cCMV疾病负担：在儿童非遗传性SNHL的感染性病因中，先天CMV感染居首。高收入国家活产儿患病率0.5–0.7%，LMICs可达1–5%。系统综述估计cCMV合并患病率高收入国家3.8/1000活产、LMICs 14.2/1000；美国约1/150婴儿为cCMV。cCMV后果变异大：有症状婴儿40–60%发生SNHL与发育迟缓等长期后遗症；无症状婴儿约13.5%发生永久后遗症，最常见为SNHL（7–15%）。cCMV亦与前庭功能障碍密切相关，系统综述示cCMV患儿前庭功能障碍患病率14–90.4%，可无听力损失而单独发生。全球儿童永久性听力损失的首要非遗传病因为cCMV。
3.2.2 CMV疫苗研发的研究需求与现实挑战：因cCMV是儿童残疾（含SNHL）最常见的感染性病因，亟需保护育龄女性的孕前疫苗。CMV疫苗研发面临重大科学障碍：数十年来孕前CMV疫苗备受关注但有效疫苗难产；因CMV建立潜伏，疫苗须预防原发感染而非仅症状性疾病；CMV免疫逃逸机制复杂，保护相关物未完全明确。已完成试验中gB/MF59佐剂疫苗为较有效平台，产后女性约50%效力、青少年女孩约43%；V160复制缺陷活疫苗II期试验效力42.7%未达主要终点；Moderna的mRNA-1647为首个进入III期的CMV候选疫苗，编码gB与五聚体复合物，从13国入组7454名16–40岁女性。2025年10月Moderna报告mRNA-1647 III期结果令人失望：针对原发感染的效力依病例定义仅6–23%，远低于目标，随后终止先天性CMV疫苗项目。该挫折表明仅靠中和抗体预防原发CMV感染十分困难，但不否定CMV疫苗接种的总体可行性；其强调需靶向更广泛免疫机制（如T细胞免疫）的疫苗，并确认听力保护须作为未来试验的独立主要终点。尽管如此，获批CMV疫苗仍是预防儿童听力损失最具变革潜力的工具之一。
3.2.3 未来方向：尽管mRNA-1647受挫，CMV疫苗研发仍在继续，重组蛋白、病毒载体与病毒样颗粒等不同平台候选疫苗在推进。豚鼠模型仍是cCMV疫苗研发的关键临床前工具，含五聚体复合物的DISC疫苗在该模型中将先天传播由80%降至近零。人工智能驱动的疫苗设计亦为CMV疫苗研发带来新动力，其他技术途径亦在探索。成功的CMV疫苗研发需要持续的基础研究投入与多元化技术策略。
4. 儿童感染的疫苗预防
4.1 细菌性脑膜炎与脑膜炎疫苗
4.1.1 细菌性脑膜炎的耳聋负担：细菌性脑膜炎是儿童获得性永久性听力损失的主因，约8%幸存者有听力损失；侵袭性脑膜炎球菌病幸存者25%有一种以上后遗症，听力损失为最常见五种之一（8.2%）；智利IMD患儿出院时60.5%至少有一种后遗症，听力损失占32%。三种细菌性脑膜炎病原体可经疫苗预防：脑膜炎奈瑟菌、肺炎链球菌与b型流感嗜血杆菌。Hib结合疫苗、肺炎球菌结合疫苗与脑膜炎球菌疫苗的广泛使用已大幅减少脑膜炎相关听力损失。
4.1.2 Hib疫苗预防：Hib疫苗引入前，Hib是儿童细菌性脑膜炎首要病因；即使适当抗生素治疗，Hib脑膜炎病死率3–6%，15–30%幸存者有听力损失、智力障碍与癫痫等永久后遗症。美国Hib疫苗接种使Hib感染减少99%以上；Hib结合疫苗对2月龄以上婴儿安全有效。中国大陆建模研究估计90%覆盖率下Hib疫苗可避免91.4%的Hib肺炎与88.3%的Hib脑膜炎病例；每10万婴儿可避免死亡、脑膜炎后遗症与听力损失病例分别为25、24与9例。丹麦1993年将Hib疫苗纳入儿童免疫规划后Hib脑膜炎罕见。这些数据表明Hib疫苗是脑膜炎相关听力损失最有效的一级预防措施。
4.1.3 肺炎球菌疫苗预防：肺炎链球菌是目前急性细菌性脑膜炎的首要病因。PCV疫苗前，肺炎球菌脑膜炎所致听力损失是儿童人工耳蜗植入的主因之一。土耳其一项回顾性研究分析2751例接受人工耳蜗或听觉脑干植入的患者，其中136例有脑膜炎史；脑膜炎所致听力损失由接种前6.2%降至接种后0.6%（p<0.001），作者观察到因脑膜炎致SNHL的CI与ABI手术急剧下降，提示肺炎球菌疫苗接种可能与重度听力损失减少相关，但不能排除混杂因素。然而肺炎球菌脑膜炎仍致聋：PCV13时代pmSNHL仍常见且严重，美国研究示30%儿童肺炎球菌脑膜炎患者发生pmSNHL，50%为双侧；有血清型数据者（5/5，100%）均感染非PCV13血清型（7C、15B、33F、35F、35/22）；PCV13时代pmSNHL组（66.7%）与无听力损失组（71.4%）PCV完成率相近，表明突破性感染在接种后仍可致聋，提示需更广血清型覆盖，PCV20等下一代PCV或可进一步减少肺炎球菌脑膜炎相关SNHL。除疫苗可预防的脑膜炎与风疹外，中耳炎（OM）是儿童听力损失的重要且常被忽视的 contributor，反复与慢性OM所致传导性听力损失与不良长期言语、语言与教育结局相关，即使波动或轻度亦然；因PCV等常见疫苗可减少OM负担，将OM相关听力结局强化为疫苗接种规划的终点是额外且被低估的机会（见5.2节）。
4.1.4 脑膜炎球菌疫苗：脑膜炎奈瑟菌是三大细菌性脑膜炎病原体之一，脑膜炎球菌结合疫苗（MenACWY、MenB等）拓宽了脑膜炎预防。丹麦全国登记研究示25%的IMD幸存者有一种以上后遗症；智利MCV-ACWY引入后（2015–2019）IMD病例显著下降。尽管脑膜炎球菌疫苗与听力损失预防的直接研究有限，其对脑膜炎本身的效力已充分确立，预防脑膜炎亦即预防其最严重后遗症之一——听力损失。总之，Hib与肺炎球菌疫苗对长期SNHL预防的证据为中至强，主要基于显示显著下降的观察性数据；脑膜炎球菌疫苗证据为间接性。此外，现有研究一般按病原体而非疫苗配方分层，不同配方如何影响长期听力结局的直接比较数据仍缺乏。
4.2 腮腺炎与腮腺炎疫苗
4.2.1 腮腺炎致聋的临床特征：腮腺炎是儿童单侧SNHL的经典病因。日本1987–2016年19个耳鼻喉科部门的回顾性多中心研究纳入67例腮腺炎相关听力损失患者，年龄1–54岁（中位9.5），63例单侧、4例双侧，65耳为极重度听力损失；重度损失仅1耳完全恢复，4例双侧损失者接受人工耳蜗植入；多数患者无疫苗接种史。作者结论为腮腺炎相关听力损失多为单侧、极重度、感音神经性且难治。
4.2.2 腮腺炎预防接种的证据：2006年美国腮腺炎暴发中，4039例合格腮腺炎患者中198例（5%）报告并发症、11例（<1%）发生耳聋；但该研究有明显局限：这些病例的听力损失为暂时性，受影响个体的具体疫苗接种状态未详述，与未接种者并发症的比较依赖历史数据而非同期对照。因此，该发现虽提示既往免疫与严重度降低的可能关联，但在得出疫苗接种减轻突破性腮腺炎耳聋的结论前需进一步前瞻性数据。日本一项前瞻性门诊研究评估腮腺炎后听力损失：7400例临床腮腺炎发病后受评儿童中7例诊断听力损失，均未接种腮腺炎疫苗；研究者报告发病率相对较高（约1/1000病例），结论为预防耳聋是普遍腮腺炎免疫的另一关键理由。
4.3 麻疹与麻疹疫苗
4.3.1 麻疹致聋的疾病负担：听力损失是麻疹病毒感染可发生的最严重并发症之一，疫苗前时代麻疹相关耳聋发生于5–10%患者。麻疹可经麻疹脑炎等并发症致SNHL，尤其在营养不良或免疫受损儿童中；麻疹病毒被认为是不可逆听力损失的可能病因。塞拉利昂西部1975–1985年间麻疹占儿童获得性SNHL的46.1%；随着扩大免疫规划覆盖率上升，麻疹所致SNHL呈反向下降。
4.3.2 麻疹疫苗的预防价值：现行减毒活麻疹疫苗效力超过95%，可单用或与腮腺炎、风疹组成MMR或与水痘组成MMRV。迄今麻疹与风疹疫苗对预防重度至极重度SNHL贡献最大。瑞典引入MMR疫苗后儿童听力问题的下降部分归因于麻疹疫苗。正如有研究者指出，若麻疹疫苗已因降低死亡率被推荐，其听力损失预防作用可作为额外优势宣传。
4.4 其他与听力损失相关的疫苗可预防感染：除上述病原体外，研究已识别疟疾、埃博拉及其他感染为疫苗可预防或潜在可预防的听力损失病因，这些研究涵盖19种疫苗与16种致聋感染。其他病毒感染如水痘-带状疱疹病毒亦可致听力损失；拉沙病毒感染与SNHL的关联亦受到关注。
5. 流行病学证据与现实影响
5.1 风疹疫苗的现实有效性：多项观察性研究一致表明风疹疫苗接种与听力损失减少相关。如3.1.3节详细实证数据所示，多项观察性研究一致确认风疹疫苗降低听力损失的有效性。全球大规模风疹疫苗接种大幅减少CRS病例，117国已实现风疹消除验证；因听力损失是最常见CRS表现之一，这些收益直接转化为更少听力损失病例。
5.2 脑膜炎疫苗的现实有效性：Hib、PCV与脑膜炎球菌疫苗的引入与脑膜炎后遗症（含听力损失）下降密切相关。此外，如4.1.3节详述的土耳其队列所示，肺炎球菌疫苗接种与脑膜炎相关听力损失显著减少相关。在澳大利亚原住民儿童的PREV-IX_BOOST试验中，尽管采用优化接种，18月龄时轻至中度听力损失患病率仍达77–82%，表明现行PCV对中耳炎相关听力损失效果有限，需下一代疫苗（更广肺炎球菌血清型加NTHi抗原）（表1）。
5.3 量化预防潜力：WHO估计约60%的儿童听力损失可通过公共卫生措施避免；风疹与脑膜炎疫苗是已确立的贡献者，成功的CMV疫苗将对先天性听力损失预防具变革性。为准确解读疫苗影响并避免混淆不同数据类型，研究人员将证据分为五个明确类别：（1）直接证据，指疫苗接种后客观测量听力学结局的研究；（2）间接证据，从致病病原体（如脑膜炎）发病率下降推断听力保护；（3）模型估计，基于理论效力计算预期避免病例；（4）生物学合理性与临床前证据，源自动物模型或机制通路；（5）在研疫苗的潜在未来获益。本综述全程优先直接证据，并强调预防感染不等同于证明疫苗接种减少了听力损失。
5.4 全球不平等：LMICs的研究缺口：一个清醒的事实是，LMICs承担了大部分儿童与青少年听力损失负担。非洲听力损失人数预计到2050年由1.36亿增至3.37亿，LMICs的cCMV患病率（1–5%）远高于高收入国家（0.5–0.7%）；然而现有范围综述未识别出任何来自LMICs的研究，本综述纳入的40年间全部9项合格研究均来自瑞典、芬兰、荷兰、美国、澳大利亚与日本等高收入国家。弥合该缺口需特定利益相关方的针对性行动：对风疹与腮腺炎等效力已确立的疫苗，高负担国家的国家公共卫生当局须优先将其纳入国家免疫规划（NIPs）并建立听力结局常规监测；对PCV等当地宿主因素（如HIV流行率）实质性改变效力的细菌疫苗，Gavi与盖茨基金会等全球资助方应投资区域特异性实施研究；学术研究者与试验网络须将标准化听力学终点纳入这些地区的未来疫苗试验。
6. 挑战、研究缺口与未来方向
6.1 主要研究缺口：第一，实证证据稀缺。尽管已识别26种致聋病原体，关于疫苗接种实际预防多少听力损失的实证数据有限；数千篇文献中40年仅9项研究符合严格纳入标准，这是证据与缺口图的核心发现：该领域建立在异常薄弱的实证基础之上。第二，地理覆盖不均。现有研究均来自高收入国家，LMICs完全缺席，严重限制全球疫苗听力损失预防效果评估；虽然全球评估估计90%听力损失儿童生活在LMICs，但归因于疫苗可预防感染的确切比例仍未知；且由于疫苗接种覆盖率、医疗可及性与病原体流行病学的系统性差异，高收入国家 findings 不能直接外推，凸显LMIC主导研究的迫切需求。如1.3节所述，这主要适用于PCV等细菌疫苗（HIV共病与当地血清型分布可实质性改变效力），而对风疹与腮腺炎，主要障碍是覆盖率与监测而非生物学效力。鉴于LMICs的cCMV患病率（合并1.42%，95%CI 0.97–2.08%）远高于高收入国家（合并0.48%，95%CI 0.30–0.76%）且约90%听力损失儿童生活在LMICs，该缺口尤令人担忧；尽管90%的估计有全球流行病学评估支持，但具体归因于疫苗可预防感染的听力损失确切比例仍未知，进一步凸显LMICs强健病因学监测的必要。第三，病原体覆盖有限。现有研究仅涵盖风疹、腮腺炎与肺炎球菌三种病原体，对其他已识别致聋病原体（Hib、脑膜炎球菌、麻疹、CMV等）缺乏直接证据；因此对多数疫苗可预防致聋感染，研究人员不知疫苗可实现多大程度的听力损失预防。此外须承认现有证据的方法学质量：9项评价性研究以观察性（生态学或回顾性队列）设计为主，天然易受混杂因素影响，如新生儿护理改善、病原体流行的长期趋势与听力学诊断能力提升；故本叙事性综述未独立进行正式偏倚风险评估，现有证据质量要求对结论谨慎解读，本综述结论应理解为强调强关联与合理生物学机制而非确定性因果证明，该局限进一步凸显亟需采用标准化听力终点的严格前瞻性试验。此外，估计疫苗对听力损失的真实世界效果时须考虑若干混杂因素，包括早产、遗传易感性、新生儿并发症（如缺氧或高胆红素血症）、社会经济状况、抗菌治疗可及性与普遍听力筛查的可及性；这些变量分布不均，尤其在高收入国家与LMICs之间，可显著偏倚观察性估计，未来疫苗效果研究须采用严格设计校正这些混杂。除方法学问题外，这种稀缺可能部分反映发表偏倚与疫苗试验的终点层级：因临床试验通常优先考虑死亡率与原发感染终点，听力损失等长期感觉结局常被视为次要指标，除非预先设定否则可能报告不足，这种系统性偏倚进一步造成当前证据缺口。
6.2 疫苗犹豫的威胁：疫苗犹豫持续威胁高覆盖率。对MMR安全性的误解可降低风疹、麻疹与腮腺炎疫苗接种率，削弱针对疫苗可预防致聋感染的群体免疫。2023–2024年全球风疹病例增加主要归因于乍得与尼日利亚（尚未引入风疹疫苗）的传播及南非推广期间的传播，凸显疫苗可及性不完整地区的脆弱性。公众教育应阐明自然感染与听力损失的因果联系及疫苗接种与听力损失预防的联系；将听力损失预防作为疫苗接种的额外获益呈现，或可提高接受度。
6.3 新型疫苗研发前景：CMV疫苗在在研疫苗中变革潜力最大，但mRNA-1647的III期失败表明疫苗研发的挑战。该失败为听力损失预防带来三条教训：（1）预防原发感染比预防疾病更困难，mRNA-1647旨在预防原发CMV感染而非仅症状性疾病，其6–23%的效力凸显阻止潜伏病毒建立感染的难度。（2）听力结局须独立测量。即使疫苗减少感染，除非听力为预设终点，否则未必减少听力损失；未来CMV疫苗试验应纳入听力学终点。将听力作为独立终点的理由在生物学上合理：CMV疫苗可能成功减少全身病毒复制或预防原发感染，却仍未能防止内耳种植或延迟性迷路炎症；反之，未完全阻断感染的疫苗仍可能通过诱导保护耳蜗结构的局部或细胞免疫而预防听力损失。因此听力保护必须作为独立结局评价。（3）替代平台与抗原仍不可或缺。重组蛋白、病毒载体、mRNA与AI驱动设计的持续进展带来希望；靶向26种致聋感染的疫苗亦在推进。研究人员建议将听力结局评估纳入所有针对已知致聋病原体的疫苗试验与上市后监测；为标准化未来试验，建议以ABR与纯音测听为主要终点，随访至少至5岁以捕捉迟发性听力损失；评估方法应年龄特异：婴儿用ABR、幼儿用视觉强化测听（VRA）、较大儿童用纯音测听；对CMV疫苗，鉴于迟发与进展性听力损失风险，试验须采用纵向设计并定期听力学评估（如每6至12个月）至少至5岁，以充分捕捉听力保护。
6.4 公共卫生政策建议：基于现有证据，研究人员提出：（1）强化现有疫苗接种规划：确保风疹、脑膜炎与MMR疫苗高覆盖率，尤其在LMICs，并在免疫获益宣传中纳入听力损失预防。（2）战略性投资研究：优先在负担最重地区开展疫苗听力损失预防效果研究，尤其是LMICs的高质量流行病学与实施研究；资助方应要求致聋病原体疫苗试验包含听力终点。（3）建立监测系统：利用现有听力筛查与病例登记（如澳大利亚CRD登记）将听力结局纳入国家免疫规划影响评估，以评价长期疫苗影响；WHO应制定疫苗研究的标准化听力结局定义；在常规听力学检测有限的LMICs，监测应利用低成本移动健康工具并将基础听力筛查纳入现有免疫与初级保健就诊；照护者问卷可作为被动监测长期听力结局的实用方法。（4）促进多部门协作：推动公共卫生、耳科学与疫苗学跨学科合作，使"听力保护"成为免疫规划的核心考量；Gavi等免疫资助方亦应将听力负担纳入疫苗引入评估（图3）。图3概述证据格局及主要缺口，对比26种已识别致聋感染与19种相应疫苗同40年间仅9项评价性研究（均非来自LMICs）。为最大化公共卫生影响与可行性，研究人员提出按三个层级优先化LMIC研究议程：优先1为扩大现有具成本效果疫苗（如风疹与脑膜炎疫苗）的覆盖并将基础听力筛查纳入国家免疫规划，鉴于其高疾病负担与即时可及性；优先2为开展本地成本效果分析并将长期听力结局纳入当前 deployed 疫苗（如肺炎球菌结合疫苗）的上市后监测；优先3为长期研发与公平部署新型疫苗（如CMV疫苗），后者目前面临重大科学挑战。
7. 结论：疫苗接种是预防儿童听力损失的一项被低估的策略，尽管支持证据的强度因病原体而异。听力保护的直接证据目前仅限于风疹、腮腺炎与肺炎球菌，其中风疹与肺炎球菌疫苗的数据最强且最一致；然而即使对肺炎球菌，三项相关试验亦未显示对渗出性中耳炎的显著保护。对其他疫苗可预防病原体（如Hib、脑膜炎球菌、麻疹、CMV、埃博拉、拉沙与寨卡），听力保护作用主要从间接证据（感染发病率下降）、模型估计或生物学合理性推断。因此，疫苗接种对所有26种感染普遍有效预防听力损失的宽泛主张缺乏直接实证数据支持。然而本综述的核心信息并非疫苗有效——这已为人所知；核心信息是证据基础危险地狭窄：仅9项研究、均来自高收入国家、仅覆盖3种病原体，在负担最重的LMICs无任何数据；直接证据限于风疹、腮腺炎与肺炎球菌，且即使对肺炎球菌，三项相关试验亦未显示对渗出性中耳炎的显著保护；对其余已识别感染，任何听力保护作用均从感染发病率下降与生物学合理性推断而非直接听力测量。因此疫苗接种尚未被证明可预防全部26种感染的听力损失，确立其他病原体的因果性仍是前瞻性研究的任务。本综述的贡献在于精确识别直接证据何等薄弱、不均且地理偏斜，并将听力结局的直接测量与间接及模型证据分离；以听力损失作为疫苗接种的组织性结局，整合病原体诱导听觉损伤机制与逐疫苗流行病学证据，从2025年mRNA-1647 III期失败中汲取听力终点的明确教训，并提出面向证据缺口最广的LMICs的具体科研与政策议程，为研究者、资助方与政策制定者弥合缺口提供清晰起点。通过疫苗接种预防儿童听力损失不仅是医学干预，也是对儿童语言发育、教育与终身福祉的社会投资。研究人员呼吁学术界、公共卫生专业人员与政策制定者填补证据缺口，战略性投资LMIC主导研究，充分实现疫苗预防儿童听力损失的潜力。
