《Diagnostics》：Retinal Vasculature as a Non-Invasive Window for Preeclampsia Prediction and Assessment: From Fundoscopy to Artificial Intelligence-Assisted Retinal Imaging
子痫前期是孕产妇及围产儿发病和死亡的主要原因之一，有效的预防依赖于对高危孕妇的早期识别。由于该疾病本质上是一种全身性内皮功能障碍和微血管适应不良状态，视网膜长期以来被视为候选的在体生物标志物，因其是唯一可直接、重复且无创观察的血管床。本综述评估了四大类模态的视网膜评估，并根据每项研究的成像时间相对于诊断的时间进行分类，以区分早期预测与诊断辨别、严重程度评估和长期随访。定性眼底镜检查可可靠地对高血压性视网膜病变进行分级，但主观且对轻度疾病不敏感。定量视网膜血管分析将较窄的视网膜血管与妊娠期高血压疾病联系起来；在一项纵向队列中，后来发生子痫前期妇女的经压力校正的小动脉和小静脉管径自13周起即减小，尽管效应量不大。光学相干断层扫描（OCT）和OCT血管成像（OCTA）研究几乎均在诊断后实施，报告了方向不一致的脉络膜和微血管改变，因此更多用于诊断和严重程度评估而非预测。眼动脉多普勒可能提供辅助性辨别。两个单中心深度学习模型应用于早孕期眼底照片，报告子痫前期预测的曲线下面积为0.87–0.88，但缺乏外部验证、校准或与已建立的一孕期筛查的头对头比较。因此，视网膜成像是机制上合理但尚未证实的子痫前期预测途径。需要开展前瞻性诊断前队列、标准化采集、对血压及其他混杂因素的校正，以及经外部验证并校准、并检验其相对于已建立筛查增量价值的模型。只有到那时，视网膜生物标志物，特别是借助便携式眼底相机的人工智能辅助分析，才能作为可扩展的筛查辅助手段被采纳，包括在资源匮乏地区。
1. 引言
子痫前期是一种多系统、妊娠特异性疾病，约占妊娠的2%–8%，在全球范围内导致相当比例的孕产妇死亡、医源性早产和胎儿生长受限。其传统定义为妊娠20周后新发高血压伴蛋白尿或母体终末器官功能障碍的证据。国际妊娠期高血压研究学会（ISSHP）和美国妇产科医师学会（ACOG）的当代分类已扩大诊断标准，将无蛋白尿的子宫胎盘功能障碍也纳入其中。该综合征临床异质性强，从轻度、晚发型疾病到暴发性早发型子痫前期、子痫及溶血、肝酶升高和血小板减少（HELLP）综合征不等。这种异质性反映了复杂且尚未完全理解的病理生理学。该疾病的全球负担沉重且分布不均。子痫前期及相关高血压疾病每年造成数万例孕产妇死亡和远多于此的围产儿死亡，绝大多数发生在中低收入国家。即便在高收入地区，该病也导致了相当比例的医源性早产和新生儿重症监护入院。当代分类已从以蛋白尿为中心的定义转向承认疾病的多系统性质以及母体终末器官和子宫胎盘功能障碍的预后重要性，并日益区分早发型（34周前分娩）与晚发型表型，二者在胎盘病理程度、母体心血管特征以及可能的微血管特征上存在差异。这种表型区分与视网膜生物标志物研究直接相关，因为对早发型、胎盘驱动型疾病表现良好的标志物在更常见的晚发型中可能表现迥异。
过去十年子痫前期管理的最重要进展是证明在高危妇女中早期启动药物预防是有效的。Rolnik等的阿司匹林用于循证子痫前期预防（ASPRE）试验入组了经胎儿医学基金会（FMF）一孕期联合算法识别为高危的妇女，在这些妇女中，16周前开始低剂量阿司匹林使早产子痫前期发生率降低约60%。这凸显了准确早期风险分层的重要性。FMF竞争风险模型整合母体特征与平均动脉压、子宫动脉搏动指数和血清胎盘生长因子（PlGF），在10%筛查阳性率下可识别约四分之三将发生早产子痫前期的妇女，且始终优于单纯危险因素清单。然而，对专用超声和生化检测的要求限制了此类筛查的全球可扩展性，尤其是在子痫前期负担最重的中低收入地区。
在此背景下，视网膜微血管作为无创风险评估的吸引目标重新受到关注。视网膜具有独特可及性：其小动脉和小静脉可直接可视化、拍摄和量化，其毛细血管网现可无需造影剂逐层分辨。由于子痫前期核心是全身性内皮激活和微血管功能障碍，视网膜循环的改变可能反映、甚至先于全身过程。“眼是窗口”的命题在心血管和脑血管医学中已确立。高分辨率成像硬件与深度学习图像分析的融合重新激发了将这一原则转化至产科学的兴趣。
若干综述已涉及该领域的部分内容。Soullane等在叙述性综述中总结了子痫前期的临床眼部表现，Christou等总结了脉络膜视网膜OCTA文献。Kitmiridou等在近期系统综述中发现证据不确定，所有24项纳入研究均被判定为中等或严重偏倚风险。Sapantzoglou等和Liu等的荟萃分析分别考察了眼动脉多普勒的附加价值和机器学习模型的性能。然而，据研究人员所知，此前尚无综合在同一病理生理框架内考虑定性眼底镜检查、定量血管分析、深度分辨成像和眼底照片深度学习分析；亦无综合根据视网膜评估相对于诊断的时间对每项研究进行分类，从而将预测证据与描述已建立疾病的证据分开；最后，尚无研究根据当前预测模型标准和现有临床筛查工具的预期用途评估视网膜预测模型的验证条件。
本叙述性综述考察子痫前期视网膜评估在四个重叠时代中的轨迹：（i）定性眼底镜检查与高血压性视网膜病变分级；（ii）视网膜血管管径和几何形状的定量视网膜血管分析（QRVA）；（iii）OCT和OCTA的深度分辨成像；（iv）人工智能（AI）辅助的视网膜眼底照片分析。本综述有四个具体目标：总结连接子痫前期胎盘和全身紊乱与视网膜及脉络膜循环的病理生理学原理；分别评估每种模态在早期预测、诊断辨别、严重程度评估和长期随访方面的证据，并将眼动脉多普勒视为补充性眼部血管测量；评估关键研究的方法学质量、混杂因素处理以及预测模型的开发和验证条件；界定视网膜标志物应如何对照并可能整合已建立筛查工具进行基准测试，以及临床采纳前所需的研究。鉴于文献异质性，定量合并效应估计并非目标。
图1示意性总结了连接胎盘、肾脏、大脑和视网膜微循环的病理生理框架以及用于探查视网膜床的成像模态进展。它提供了后续各节的概念基础。图1. 子痫前期胎盘–肾脏–视网膜微血管轴的概念概览。面板（A）：胎盘形成缺陷和胎盘缺血驱动抗血管生成转变（↑sFlt-1；↓PlGF/VEGF）及影响肾脏、大脑和视网膜/脉络膜床的全身性内皮功能障碍。面板（B）：四种视网膜成像模态及其主要参数，从定性到自动评估排列。PlGF，胎盘生长因子；PRES，后可逆性脑病综合征；sFlt-1，可溶性fms样酪氨酸激酶-1；VEGF，血管内皮生长因子。
研究进行了结构化文献检索，本综述参照PRISMA 2020模板和SANRA叙述性综述标准报告。证据基础包括41项研究，其中3项在数据库检索后识别。检索策略、研究选择、证据分类和质量评价详见补充材料。在本综述中，研究根据视网膜评估相对于诊断的时间分类为早期预测（A层）、诊断辨别（B层）、严重程度评估（C层）或长期随访（D层）。
2. 病理生理学原理：胎盘–肾脏–视网膜微血管轴
当代认识将子痫前期视为两阶段疾病。第一阶段是深部胎盘形成缺陷：母体螺旋动脉的滋养细胞重塑不完全产生高阻力、间歇性低灌注的胎盘。第二阶段的临床表现源于胎盘因子释放入母体循环，引发全身性母体炎症和内皮反应。该反应的核心是抗血管生成与促血管生成因子之间的失衡。可溶性fms样酪氨酸激酶-1（sFlt-1）是一种抗血管生成蛋白，可螯合循环中的血管内皮生长因子（VEGF）和PlGF，由缺血胎盘过度表达，而游离PlGF下降。由此导致的VEGF/PlGF生物利用度降低破坏了母体血管系统健康内皮的维持。Maynard等表明，过量的sFlt-1单独即可在动物模型中复制子痫前期的高血压、蛋白尿和肾小球内皮增生，Levine等表明循环血管生成因子在临床发病前数周即已紊乱。这些观察支持sFlt-1/PlGF比值的临床应用，该比值在Zeisler等的PROGNOSIS研究和Verlohren等的自动化免疫分析平台中得到验证。该比值既用于预测短期进展，又因其高阴性预测值而用于排除疑似子痫前期妇女的疾病。内皮功能障碍、氧化应激和受损的一氧化氮介导的血管舒张是连接跨器官系统母体综合征的统一机制。
子痫前期的临床表型实际上是通过多个微血管床同时读取的。肾小球内皮增生表现为蛋白尿。脑内皮功能障碍和自动调节受损是视觉先兆和头痛的基础，极端情况下导致后可逆性脑病综合征（PRES）和子痫发作。脉络膜和视网膜循环受到相同的血管收缩和通透性改变力量的影响。视网膜小动脉尤其与脑微血管系统共享胚胎起源、管径和自动调节行为，而后者无法通过直接观察获得。这是长期以来将眼动脉和视网膜中央循环作为颅内血管状态代理的兴趣基础。重要的是，脉络膜是受自主神经和体液控制的高流量床，其厚度和血流可能对子痫前期的血管生成失衡特别敏感，为下文讨论的OCT和OCTA发现提供了机制原理。
该框架的两个特征对于解释视网膜文献至关重要。第一，如果视网膜微血管改变由先于临床子痫前期的相同循环抗血管生成环境驱动，则视网膜生物标志物原则上可能在诊断前被检测到。第二，由于高血压本身独立于子痫前期使视网膜小动脉变窄，将子痫前期过程与血压本身的贡献区分开来是一个反复出现且未解决的方法学挑战。因此，对视网膜血管管径进行平均动脉压校正的研究，或将子痫前期与妊娠期和慢性高血压而非仅与正常血压对照比较的研究尤其具有信息价值。
视网膜–大脑类比值得特别强调，因为它解释了为何眼部血管标志物吸引眼外的兴趣。视网膜和脑微循环共享解剖管径、胚胎起源、血组织屏障的存在以及大致相似的自动调节行为，因此视网膜被广泛视为隐藏的颅内血管系统的可及替代。在子痫前期中，急性高血压下脑自动调节失败被认为是高灌注、血管源性水肿和PRES临床图景的基础。频繁预示严重疾病的视觉症状反映了枕叶皮层和后视觉通路以及视网膜本身的受累。因此，探查眼动脉和视网膜中央循环的标志物，无论是通过多普勒询问血流还是通过摄影测量管径，都合理地声称可指示脑血管及视网膜风险。这是眼动脉作为筛查辅助手段受到持续研究的原因之一。
除血管生成轴外，子痫前期的特征是全身性氧化应激、过度母体炎症反应以及补体和凝血级联的激活，所有这些都汇聚于内皮损伤和血管通透性增加。这些过程并非任何单一器官特异，这正是可直接观察的外周血管床可能捕捉全身状态的原因。同时，这种非特异性对生物标志物开发是一把双刃剑。反映全身性内皮功能障碍的视网膜改变可能无法将子痫前期与其他母体心血管应激状态区分开来。此外，体质性或既存微血管特征本身是子痫前期的危险因素，可能混淆横断面比较。因此，将子痫前期视为具有不同早发和晚发表型的异质性综合征，各自具有不同程度的胎盘和母体心血管贡献，在解释和设计视网膜研究时很重要。
脉络膜值得单独的机制考虑，因为它是子痫前期最常受累的眼部结构，无论是在深度分辨成像研究中还是在严重疾病的渗出性视网膜脱离中。脉络膜是体内灌注最高的组织之一，由有窗毛细血管供血并富含自主神经纤维支配。其血流受体液血管活性因子和交感张力调节，而非视网膜循环本身特有的紧密自动调节。这些特征使脉络膜特别易受子痫前期的循环抗血管生成和血管收缩环境影响。VEGF和PlGF（两者对有窗内皮均具营养作用）生物利用度的降低，加上对血管收缩剂敏感性增高，共同为一些子痫前期队列中报告的脉络膜毛细血管血流减少和妊娠相关脉络膜增厚减弱以及严重疾病中渗出性视网膜脱离的脉络膜缺血提供了合理解释。然而，其他队列报告脉络膜增厚。因此，脉络膜可能是全身血管生成失衡最忠实和最早表达的视网膜 compartment，深度分辨成像现处于检验这一假设的有利位置。
子痫前期全身血管生成和内皮紊乱与其影响的特定视网膜 compartment 之间的机制层面对应关系，以及跨成像模态报告的异质性实证发现，在图S3中综合。
3. 视网膜特征、生理适应与混杂因素
3.1. 子痫前期评估的视网膜特征
子痫前期研究的视网膜和眼部特征在所询问的血管 compartment、所需技术和疾病阶段上各不相同（图2）。眼底摄影捕捉较大视网膜小动脉和小静脉的管径和几何形状，概括为视网膜中央小动脉和小静脉等效值、动静脉比、分形维数、迂曲度和分支角。它还记录高血压性视网膜病变的定性体征：局灶性和弥漫性小动脉变窄、动静脉交叉压迫、出血、棉絮斑、硬性渗出和视盘水肿。OCT和OCTA分辨视网膜层、浅层和深层毛细血管丛、中心凹无血管区（FAZ）、放射状视盘周围毛细血管、脉络膜毛细血管和脉络膜，从中得出厚度、血管密度、血流和无血管区指标。动态血管分析量化闪烁诱导的血管运动反应，作为视网膜内皮功能的功能指标，眼动脉和视网膜中央动脉多普勒超声测量上游血流速度和阻力。最后，深度学习模型可能利用整个眼底图像，包括任何预定义指标未捕捉的特征。定性体征通常是已建立且往往严重疾病的标志物，而连续定量和学习特征才是检测预测所依赖的亚临床、诊断前改变的唯—候选者。图2. 子痫前期评估的视网膜和眼部血管特征及其建议相关性。（A）眼底摄影：管径在距视盘边缘0.5–1.0视盘直径区域内测量，概括为视网膜中央小动脉和小静脉等效值及动静脉比。几何描述包括分形维数、迂曲度和分支角，而高血压性视网膜病变和浆液性视网膜脱离的定性体征标志已建立、通常严重的疾病。（B）光学相干断层扫描（OCT）和OCT血管成像（OCTA）：视网膜层厚度、浅层和深层毛细血管丛血管密度、中心凹无血管区、放射状视盘周围毛细血管密度、脉络膜毛细血管血流和脉络膜厚度。（C）功能和血流动力学测量：闪烁诱导的血管运动反应和眼动脉多普勒收缩期峰值速度比。颜色编码表示主要证据层和子痫前期发现的一致性。示意图为说明性，未按比例绘制。AVR，动静脉比；CRAE，视网膜中央小动脉等效值；CRVE，视网膜中央小静脉等效值；DCP，深层毛细血管丛；FAZ，中心凹无血管区；GCL，神经节细胞层；PSV，收缩期峰值速度；RNFL，视网膜神经纤维层；RPC，放射状视盘周围毛细血管；SCP，浅层毛细血管丛。
3.2. 妊娠期生理变化与混杂因素
解释子痫前期的任何视网膜测量都需要了解健康妊娠中眼部循环的行为。Lupton等表明，视网膜小动脉和小静脉管径在妊娠13至19周之间增宽，并在足月前恢复至基线，与平均动脉压的中孕期下降和后期恢复相镜像。Kiziltunc等发现旁中心凹和中心凹周围浅层丛及视盘周围毛细血管的OCTA血管密度在孕妇中高于非孕妇。在26项研究的荟萃分析中，Larsen等发现妊娠期中心凹下脉络膜厚度平均厚31 μm，从晚孕期至产后减少约42 μm。在一项按孕期分辨的OCTA研究中，Pehlivan等同样描述了健康妊娠期间视网膜毛细血管密度的双相过程。因此，妊娠本身改变了所研究的参数。与非孕妇比较，或在不同孕龄或产后间隔成像的组间比较，可能产生与子痫前期无关的差异。
若干母体和技术因素也影响视网膜测量，且在子痫前期妇女和无子痫前期妇女之间分布不均。血压是视网膜小动脉管径的主要决定因素。因此，子痫前期的表观效应可能仅反映较高的压力，除非对管径进行平均动脉压校正或将子痫前期妇女与妊娠期或慢性高血压妇女比较。年龄、体重指数和吸烟与一般人群的视网膜血管管径相关。在主要纵向队列Lupton等的研究中，发生子痫前期的妇女年龄更大且体重指数更高。糖尿病改变视网膜微血管。在妊娠期，Phillipos等发现妊娠期糖尿病在调整年龄、平均动脉压、高血压和吸烟后独立与约12 μm的小动脉变窄相关，因此共存的糖尿病是潜在混杂因素。屈光不正和眼轴长度通过眼放大率影响测量的血管管径，在脉络膜厚度分析中常规校正。脉络膜厚度的日变化也促使一些研究者标准化采集时间。最后，绝对值取决于相机或OCT设备、扫描尺寸、分割算法和分析软件，限制了研究间的可比性。很少有产科研究涉及其中两三个以上因素，且无一涉及全部。因此，每项关键研究中所考虑的混杂因素与其结果一并报告（表1和表2）。
4. 眼底镜检查与高血压性视网膜病变：定性时代
妊娠期高血压的直接检眼镜检查具有悠久的临床渊源。子痫前期和子痫中描述的眼部表现从局灶性和弥漫性小动脉变窄到视网膜出血、棉絮斑、视盘水肿，以及严重疾病中的渗出性（浆液性）视网膜脱离不等。在一项56名妇女的早期前瞻性、对照和盲法研究中，Jaffe和Schatz发现动静脉比降低和局灶性小动脉收缩与重度子痫前期相关。然而，无一妇女有出血、棉絮斑、渗出或脉络膜缺血体征。在该研究中，视网膜小动脉改变追踪疾病的全身严重程度。然而，Davey和MacGillivray提出的妊娠期高血压疾病临床分类仅依赖血压和蛋白尿。概念上，眼底被视为严重程度的标尺：视网膜病变越显著，母体血管损害越严重。
最有影响的高血压性视网膜病变分级系统是Keith–Wagener–Barker和改良Scheie分类，以及后来Wong和Mitchell的简化轻/中/恶性 schema。这些系统主要在非妊娠人群中开发，但易于应用于产科患者。它们描述的病理生理序列（血管收缩性小动脉变窄，随后硬化期，然后渗出期伴血视网膜屏障破坏）与重度子痫前期中加速的、压力驱动的微血管损伤密切对应。关键的是，大型人群研究随后将视网膜体征与卒中、新发高血压和冠心病等全身结局联系起来，验证了视网膜表型携带眼外预后信息的原则。
然而，定性眼底镜检查作为筛查工具的局限性已被充分认识。分级主观且显示显著的观察者间变异性；许多经典体征仅在已建立、往往严重的疾病中出现，因此对早期预测价值不大；该技术依赖训练有素的检查者和清晰的屈光介质。在正常血压妊娠和轻度子痫前期中，眼底常无异常。就图S2而言，子痫前期的眼底镜文献几乎完全由描述性B层和C层证据组成。这些限制促使从主观分级转向下一节所述的视网膜血管系统客观、可重复的量化。
5. 定量视网膜血管分析
5.1. 方法学
定量视网膜血管分析从标准化视网膜眼底照片（最常以视盘为中心）得出可重复的几何测量。使用修订的Knudtson–Parr–Hubbard公式测量并合并穿过视盘周围定义区域的血管，得出视网膜中央小动脉等效值（CRAE）和视网膜中央小静脉等效值（CRVE）；其比值得出动静脉比（AVR）。弥漫性小动脉变窄反映为CRAE或AVR降低。新加坡I血管评估（SIVA）和IVAN软件等半自动平台标准化这些测量并将其扩展至额外几何描述，即分形维数（分支复杂性的概括）、迂曲度、分支角和血管壁与管腔指数。视网膜管径的正常范围及全身、环境和遗传决定因素已在大型流行病学队列中表征，为解释妊娠研究提供了参考框架。
在产科背景下，一个必要的改进是校正血管管径对平均动脉压的影响，因为血压本身是小动脉直径的强大决定因素。未能考虑这一混杂因素有将仅追踪血压升高的改变归因于子痫前期的风险。因此，最具信息量的研究（如Lupton等）报告压力校正后的管径，并理想地纵向随访妇女，以便建立视网膜改变与临床诊断之间的时间关系。视网膜管径的其他母体和技术决定因素在第3.2节中考虑。
除管径外，现代软件量化的几何描述值得简要解释，因为它们捕捉微血管健康的互补方面。分形维数概括视网膜血管树的空间填充复杂性，较低的分形维数表示更稀疏、分支更少的网络。迂曲度量化血管偏离直行的程度，对血流动力学和结构改变敏感。分支角和血管壁厚度与管腔直径之比提供小动脉重塑的进一步指标。在非妊娠成人的人群研究中，Cheung等发现分形维数、迂曲度和分支不对称与血压独立相关。这些指标具有吸引力，因为它们是连续的、软件校准后观察者无关的，且可能比单纯管径更敏感。然而，它们也易受图像质量伪影、视野差异和分级区定义以及软件间变异性的影响。这些因素限制了研究间的可比性，并强调标准化采集和报告的必要性。
5.2. 诊断前后的视网膜管径与血管功能
视网膜管径的诊断前（A层）证据主要依赖单一纵向队列。在该澳大利亚研究中，Lupton等在13、19、29和38周妊娠时对92名妇女成像。在发生子痫前期的妇女中，经平均动脉压校正的视网膜中央小动脉等效值在13、19和38周降低，相应的小静脉等效值在13和19周降低。分析调整了年龄和体重指数，两者在子痫前期组均较高。这些差异先于疾病临床发病数月，提示早期微血管收缩。然而，队列小且来自单中心。此外，组间平均管径差异本身不能建立预测准确性，因此该研究证明的是时间性而非预测性能。在另一项研究中，Lupton等还表征了健康妊娠期间视网膜小动脉和小静脉管径的生理轨迹，建立了判断子痫前期偏差的正常模式。
大多数其他管径和血管功能研究在诊断时或之后（B层）或分娩后很久（D层）进行。在Phillipos等的横断面研究中，妊娠相关高血压妇女在晚孕期的小动脉（平均：139.9 vs. 159.9 μm）和小静脉（211.7 vs. 232.8 μm）明显窄于正常血压妇女。然而，这些比较未经调整，且未将子痫前期与妊娠期高血压区分开来。使用动态血管分析，Bruckmann等发现子痫前期妇女的闪烁诱导舒张得以保留，而通常在闪烁刺激后发生的小动脉收缩在孕期和产后均减弱。分析调整了年龄、体重指数、平均动脉压、基线直径和家族史，作者将该模式归因于微血管内皮功能障碍。在基于人群的Generation R研究中，Benschop等在指数妊娠后约六年进行视网膜成像。既往子痫前期妇女的小动脉更窄（?0.40标准差评分；95%置信区间[CI]：?0.62至?0.19），既往妊娠期高血压妇女亦然（?0.20；?0.34至?0.05）。这些关联独立于年龄、种族、教育、吸烟和孕前体重指数，将产科发现置于生命过程心血管框架内。然而，由于缺乏孕前视网膜数据，这些差异不能归因于妊娠而非既存血管特征。
后续工作将关注窗口扩展至孕前阶段。在369名妇女的前瞻性队列中，Li等发现孕前测量的弥漫性母体视网膜小动脉变窄与整个孕期较低的胎儿腹围z评分相关（?0.34；95% CI：?0.66至?0.03）。这一发现强化了体质性受损的母体微血管系统易患胎盘介导并发症的观念。然而，由于该研究考察胎儿生长而非子痫前期，它提供的是间接而非直接预测证据。总体而言，这些数据支持一个真实但温和的信号：视网膜管径在组间平均存在差异，且一些差异出现较早。然而，个体水平的差异幅度小，分布重叠限制了管径作为独立预测因子的辨别力。
一个相关且临床成熟的调查方向涉及眼动脉，通过多普勒超声而非摄影询问。眼动脉是脑循环的可及代理，Lau等表明其收缩期峰值速度比可将子痫前期与慢性及妊娠期高血压区分开来。在其160名就诊于专科高血压诊所妇女的前瞻性队列中（50例子痫前期、54例妊娠期高血压和56例慢性高血压），子痫前期与较高的比值相关。该关联独立于母体特征、平均动脉压和降压治疗。由于测量是在已经表现为高血压的妇女中获得的，这是B层证据。在研究人员所在科室进行的系统综述和荟萃分析中，Sapantzoglou等合并了六项观察性研究（10,408名妇女），发现将眼动脉多普勒加入母体因素可改善子痫前期的辨别力。合并曲线下面积从0.71（95% CI：0.68–0.75）增至0.79（0.72–0.87），早产子痫前期为0.88（0.82–0.94）。然而，重叠的置信区间削弱了该结论的强度，并主张进一步的重点研究。眼动脉多普勒和摄影QRVA是互补的：前者捕捉反映颅内血流的血管中的血流动力学阻力，后者捕捉终末视网膜床的结构管径和几何形状。
总之，QRVA文献支持若干有节制的结论。视网膜小动脉和小静脉管径与妊娠期高血压疾病之间存在可重复、生物学上连贯的关联。在Lupton等的队列中，当管径经血压校正并纵向测量时，至少部分信号在临床诊断前出现。然而，关联幅度温和，个体水平上实质重叠，因此管径单独不太可能作为独立筛查测试。QRVA的价值更可能作为多变量模型中的多个输入之一，或日益作为下文讨论的深度学习方法自动学习和加权的特征集来实现。产科QRVA研究中设备、分级区和分析软件的异质性仍是合并结果和定义临床可操作阈值的主要障碍，这一局限与OCT和OCTA文献相同。关键研究的设计、时机、混杂因素调整和局限性总结于表1。表1. 妊娠和子痫前期的定量视网膜血管、视网膜血管功能和眼动脉多普勒研究，按证据层分类。
6. 光学相干断层扫描和OCT血管成像
光学相干断层扫描通过实现无需造影剂的微米级、横断面、深度分辨的视网膜和脉络膜层重建，彻底改变了视网膜成像。OCT血管成像（OCTA）通过检测移动红细胞产生的OCT信号去相关，将这一能力扩展至微血管系统。它生成浅层和深层视网膜毛细血管丛及脉络膜毛细血管的无创三维图，以及血管密度、中心凹无血管区（FAZ）面积、脉络膜厚度和血流指数等定量指标。由于OCTA避免了传统血管造影中使用的静脉荧光素，它非常适合妊娠期重复测量，因为造影剂的安全性不确定。
除一项例外，将OCT和OCTA应用于子痫前期研究均在诊断时或之后（B层）对妇女成像，通常将已建立疾病的妇女与正常血压孕妇和非孕妇对照比较。报告的参数包括视盘周围和黃斑血管密度、FAZ面积、视网膜神经纤维层（RNFL）和神经节细胞层厚度、中心凹下脉络膜厚度和脉络膜毛细血管血流。脉络膜测量最受关注，但方向不一致。Atas等和Erkan Pota等发现子痫前期脉络膜厚度低于健康妊娠，尽管在前者研究中仍高于非孕妇。在一项每组15名妇女的前瞻性研究中，Fayed等发现旁中心凹脉络膜毛细血管血流指数在子痫前期最低，高血压妇女居中，健康晚孕期最高。相反，Garg等发现产后第一周成像的重度子痫前期妇女脉络膜更厚（425 vs. 354 μm）且黃斑体积大于正常血压产后对照。该比较调整了年龄、产次、体重指数、种族和眼轴长度。在一项产后多普勒–OCTA研究中，Silverman等发现脉络膜毛细血管血管密度无差异。脉络膜血流减少在机制上与疾病特征的血管生成失衡和血管收缩一致，而增厚可能反映水肿和血管通透性增加。时机、严重程度、产后液体转移和设备的差异是这种差异的合理解释。
解释这一系列工作需要了解OCTA固有的若干技术注意事项。定量指标在很大程度上取决于仪器、扫描尺寸（例如3×3 mm versus 6×6 mm视野）、分割算法和所采用的血管密度定义，因此绝对值跨设备或研究不可直接比较。投射伪影（浅层血管被错误复制到更深层）和运动伪影可扭曲密度和FAZ测量。脉络膜带来困难：脉络膜厚度表现明显的日变化，促使一些研究者标准化采集时间，且自动脉络膜分割仍不如视网膜分割稳健。妊娠本身诱导眼部循环的生理血流动力学和激素变化，独立于子痫前期，这就是最严格的研究包括健康孕妇和非孕妇比较组的原因（第3.2节）。这些因素共同夸大了研究间异质性，并告诫不要过度解释任何单一小队列。
内层视网膜和微血管指标的情况则不一致得多。一些研究报告子痫前期浅层和深层毛细血管丛血管密度降低及FAZ扩大，而另一些发现与对照无显著差异。关于RNFL、神经节细胞层以及黃斑和总视网膜厚度的报告同样分歧，大多数发现组间值大致相当。Kitmiridou等综合了24项OCT、OCTA、眼底摄影和视网膜中央动脉多普勒研究而未进行荟萃分析。他们得出结论脉络膜厚度数据不确定，厚度在不同研究中被描述为降低、增加或不变，子痫前期视网膜结构和功能改变的整体证据不确定。所有纳入研究使用非随机干预研究偏倚风险（ROBINS-I）工具判定为中等（n = 8）或严重（n = 16）偏倚风险。在对七项OCTA研究的叙述性综述中，Christou等得出类似结论，将不一致归因于参与者特征、疾病定义和严重程度、设备、扫描区域和样本量的差异。Kitmiridou等对妊娠期糖尿病视网膜成像的配套综述得出了类似谨慎的结论，强调方法学异质性而非模态是限制因素。
一个特别有信息量的研究子集将脉络膜视网膜测量与子痫前期的生化和临床严重程度直接相关。在一项52名子痫前期妇女的回顾性研究中，Lee等发现sFlt-1/PlGF比值38或以上与某些子区域的脉络膜变薄相关，而血管密度和FAZ无差异。该比值在回归分析中与中央子区域脉络膜厚度呈负相关，尽管在简单相关中不然。这一C层发现将脉络膜视网膜成像表型与疾病的血管生成轴联系起来。然而，该研究无正常血压对照，也未控制孕龄。这种相关性增强了OCT衍生脉络膜指标作为严重程度标志物的生物学合理性，即使它们尚未确立预测作用。OCTA文献中反复出现的主题是大多数急性改变产后消退，尽管纵向数据提出一些妇女保留长期微血管改变及 later 眼部和脑小血管病风险增高的可能性。
Pehlivan等进行了唯一一项从早孕期开始成像的OCTA研究。他们随访了22名发生子痫前期的妇女、23名妊娠期糖尿病妇女和24名无并发症妊娠妇女，在妊娠10、24和30周。健康妊娠显示毛细血管血管和灌注密度的早期上升和随后下降。相反，子痫前期和妊娠期糖尿病显示夸张的早期高灌注，随后更陡峭和更早的下降，最明显于深层毛细血管丛及视盘周围和视神经乳头循环。FAZ在所有组中随妊娠扩大，无组间差异。这些观察是唯一提示OCTA改变可能在子痫前期临床发病前检测到的可用数据。然而，它们来自小群体，需要重复、正式评估预测准确性并调整血压和其他混杂因素后，才能得出任何预测性推断。
可逆性问题对OCT和OCTA的预测雄心至关重要。如果视网膜和脉络膜改变纯粹是急性高血压的结果，则一旦血压得到控制和妊娠结束，它们应恢复正常。相反，如果它们反映更持久的母体微血管特征，则可能在疾病发病前检测到并在之后持续。可用的纵向数据混杂。许多研究记录脉络膜厚度和血管密度指标产后显著恢复，与反应性过程一致。然而，有子痫前期病史的妇女携带心血管和脑小血管病长期风险升高的人群证据提示某些微血管特征可能持续。调和这些观察将需要采用标准化方案在妊娠前、妊娠期间和妊娠后对同一妇女成像的队列。在此之前，对OCT/OCTA证据最可辩护的解读是脉络膜是最常受累的结构，尽管改变方向在研究间不同。内层视网膜微血管指标不一致地改变，这些测量的预测（而非描述）价值仍未证实。关键OCT和OCTA研究总结于表2。表2. 妊娠和子痫前期的光学相干断层扫描（OCT）和OCT血管成像（OCTA）研究，按证据层分类。
7. 子痫前期和子痫的严重视网膜并发症
尽管视网膜成像的预测雄心涉及亚临床改变，子痫前期的严重眼部并发症仍具有临床重要性，并说明同一微血管病理生理学的极端。视觉障碍，包括模糊、暗点、闪光感以及偶尔的短暂皮质盲，在相当一部分重度子痫前期和子痫妇女中被报告。它们被临床指南认定为警告特征。大多数是短暂的并在产后消退，但需要及时评估，因为它们可能预示脑受累。
渗出性（浆液性）视网膜脱离是最显著的视网膜并发症，源于脉络膜缺血和血视网膜屏障破坏伴视网膜下液积聚。它通常为双侧，特征性地与重度子痫前期、子痫和HELLP综合征相关。令人欣慰的是，它通常随血压控制和分娩而自发消退，大多数病例视力恢复良好。若干病例报告和小系列记录了其表现、OCT成像特征和保守治疗时的良性病程。其他已认识但更罕见的关联包括Purtscher样视网膜病变、视网膜中央静脉阻塞和视网膜或玻璃体出血，而皮质盲反映脑而非视网膜受累。
从预测角度看，这些并发症价值有限，因为它们发生在已建立、往往晚期的疾病中而非产前（C层）。然而，它们具有启发性，因为脉络膜是浆液性脱离的主要损伤部位。这一观察与OCT和OCTA证据趋同，即脉络膜厚度和血流是子痫前期最常改变的视网膜参数，尽管其方向在研究间不同。因此，临床谱的严重端在明显病理水平上证实了定量成像试图检测的亚临床脉络膜信号。
从临床管理角度看，认识这些并发症对安慰和分诊都很重要。子痫前期妇女新发视觉症状应促使紧急评估血压和疾病严重程度，并考虑加速分娩。然而，特征性病变（高血压性视网膜病变和渗出性视网膜脱离）的眼科预后通常良好，保守管理和控制基础疾病在绝大多数病例中足够。OCT已成为该背景下有用的床旁辅助手段，允许无创确认视网膜下液并客观监测其消退而无需荧光素血管造影。同样的严重表现也提醒人们，子痫前期的视网膜和脑表现之间的边界是多孔的。PRES引起的皮质视觉障碍可与视网膜病变共存或被误认为视网膜病变，二者可能需要不同的检查。这强化了视觉症状出现时结构化眼科和神经科评估的价值。这些并发症及支持它们的证据类型总结于表3。表3. 与子痫前期、子痫和HELLP综合征相关的严重视网膜和视觉并发症。
8. 人工智能辅助视网膜成像
8.1. 从手工指标到深度学习
过去十年，深度学习应用于视网膜眼底照片已改变眼科图像分析。在Gulshan等和Ting等的里程碑研究中，在大型标记数据集上训练的卷积神经网络在检测糖尿病视网膜病变和其他威胁视力疾病方面达到专家级性能，确立了自动视网膜筛查的可行性。Poplin等表明深度学习模型可直接从眼底照片推断全身属性，这是一个关键的概念进步。这些包括年龄、性别、吸烟状态、血压和心血管风险，通常从人类分级者以前未认识到的特征预测。这种“眼组学”范式（视网膜作为全身疾病的生物标志物）此后已扩展至Rim等的全身生物标志物估计和Cheung等的心血管风险评估。
文献中明显有两种方法学策略。第一种使用深度学习自动化和改进可解释血管特征（管径、密度、迂曲度和分形维数）的提取，然后将其输入传统统计或机器学习预测器。第二种是端到端学习，网络将原始图像直接映射到风险估计。这种方法可能捕捉手工指标不可见的预测信息，但以可解释性为代价。两种方法现均被应用于子痫前期。
更广泛的眼组学领域为产科应用提供了鼓励和警示模板。深度学习系统已被开发用于估计全身生物标志物、自动量化视网膜血管管径并将其与心血管风险关联，以及直接从眼底照片预测心血管事件，这些能力已被广泛综述。自动糖尿病视网膜病变筛查的轨迹尤其相关。它从概念验证，经过大型多种族验证，到监管批准和现实世界部署（包括在资源匮乏地区），正是因为该领域汇聚于共享参考标准、大型标记数据集和前瞻性验证。子痫前期应用处于这一成熟曲线远更早的阶段。它也在一个重要方面不同。糖尿病视网膜病变本身是一种具有直接可见病变的视网膜疾病，而子痫前期是一种全身性疾病，其视网膜特征（如果存在）是微妙的且部分亚临床。因此，检测这一特征在精神上更接近从外观正常眼底推断全身状态的眼组学任务，而非病变检测。
8.2. 从视网膜图像深度学习预测子痫前期
首个前瞻性证据来自上海第一妇婴保健院Zhou等的队列研究。在首次产前检查时（妊娠20周前）使用非散瞳相机采集视网膜眼底图像。深度学习高血压检测模型为每位参与者生成连续“眼底评分”。在1138名妇女中，92名发生妊娠期高血压疾病（66例子痫前期；26例妊娠期高血压）。眼底评分独立与子痫前期相关（调整比值比：2.58；95% CI：1.88–3.62），在体重指数较高的妇女中效应更强。与母体危险因素结合，预测子痫前期的曲线下面积为0.88（95% CI：0.83–0.93；敏感性：0.72，特异性：0.93）。相比之下，眼底评分单独曲线下面积为0.85，危险因素单独为0.74。然而，这些估计描述的是模型在推导它的妇女中的性能。除眼底评分与子痫前期关联的敏感性分析外，未报告内部验证程序、校准评估或外部验证。此外，调整分析的协变量未指定，图像算法是为一般人群高血压检测而非妊娠期开发的。因此，这些估计不能等同于FMF一孕期模型的辨别力，后者未在同一队列中评估。
更近的工作改进了血管特征方法。在中国一项单中心研究中，Wu等使用深度学习系统从11–13
+6周采集的彩色眼底照片提取视网膜血管特征。这些特征与母体危险因素和平均动脉压结合在逻辑回归模型中，命名为PROMPT，用于预测子痫前期和早产子痫前期。在1812例妊娠（包括86例子痫前期（29例早产））的队列中，该模型对子痫前期的交叉验证曲线下面积为0.87（95% CI：0.83–0.90），早产子痫前期为0.91（0.85–0.97）。相比之下，基于母体因素和平均动脉压的模型子痫前期曲线下面积为0.82，视网膜特征单独为0.74。作者明确将该方法定位为产前保健的无创、可及和成本效益选择，同时承认需要更大和更多样化的数据集及多中心验证。在 accompanying 社论中，Heydari等强调视网膜筛查作为子痫前期早期检测的低成本、无创策略的潜力，同时指出需要更大和更稳健的研究来验证这些发现。PROMPT模型保留五个视网膜特征：动静脉比、血管骨架密度、迂曲度密度以及角度迂曲度的均值和变异性。迂曲度密度、血管骨架密度和动静脉比与平均动脉压和超重一起位列五个最有影响的预测因子。发生子痫前期的妇女迂曲度密度和血管骨架密度较高，角度迂曲度较低。这些观察强化了从单一手工管径指标向更丰富、自动学习的视网膜血管几何表示的转变。
早期模型的架构说明了端到端方法的吸引力和不透明性。在Zhou等的上海队列中，眼底评分由基于Inception-ResNet设计的卷积网络生成，最初训练用于从眼底图像检测高血压。该网络随后被重新用于产生连续概率，作为后续子痫前期的预测因子。高血压检测网络能有效地迁移至子痫前期预测本身具有信息量。它提示模型可能捕捉血压相关的微血管特征而非子痫前期特异性特征。这一观察将AI发现与将子痫前期过程与血压本身区分开来的长期困难联系起来。它也提出了核心的可解释性问题：如果预测信号主要是血压及其血管后果的代理，则相对于直接测量的平均动脉压的增量价值必须被证明而非假定。因此，显著性图和类激活映射等特征归因方法（突出驱动预测的图像区域）不是装饰性添加，而是科学必要性。它们既需要建立临床信任，也需要检验模型是在学习真正的血管生物学还是利用混杂因素和数据集特异性伪影。
这些视网膜模型位于一个更广泛且快速扩展的机器学习子痫前期预测器生态系统中，后者利用母体特征、血清生物标志物、多基因风险评分和无细胞RNA。例如，Moufarrej等的无细胞RNA特征可在发病前数月预测子痫前期，为任何新生物标志物设定了高标准。在31个机器学习模型（来自26项研究）的系统综述和荟萃分析中，Liu等报告合并曲线下面积为0.91，但95%预测区间为0.75–1.00。该综述还发现极端异质性，仅不到四分之一的研究有外部验证，且无合并校准数据。作者得出结论，高合并辨别力主要反映开发而非独立性能。这一结论同样适用于视网膜成像模型，其中之一被纳入该综述。
8.3. AI模型的方法学评价与验证
这些结果所值得的热情必须受到方法学审查的节制。表4根据TRIPOD + AI（多变量预测模型个体预后或诊断透明报告，为人工智能更新）和PROBAST + AI条目列出了两个视网膜模型的验证条件。子痫前期是相对低患病率的结局，因此即使曲线下面积高的模型在未选择人群中阳性预测值也可能有限，若处理不当，类别不平衡会夸大表观性能。两项研究均未报告校准，而校准决定预测风险能否用于选择妇女进行预防，且两个模型均未在其开发队列以外的人群中进行外部验证。相机硬件、视野、图像质量和标记标准的差异限制普遍性，端到端模型的“黑箱”性质使临床信任复杂化。因此，显著性映射等可解释性技术日益被期待。对报告和偏倚评估框架（如预测模型报告的TRIPOD、偏倚风险评估的PROBAST和非随机研究的ROBINS-I）的依从性在该领域仍不一致。这种依从性应成为未来工作的基线期望。表4. 基于视网膜图像的子痫前期预测模型的开发和验证特征，按TRIPOD + AI和PROBAST + AI条目组织。
另外三个问题决定所报告的辨别力在多大程度上可信。第一，结局事件数相对于候选预测因子数较少，Zhou等队列有66例子痫前期，Wu等有86例（29例早产）。这增加了过拟合和不精确性能估计的风险。第二，验证策略很重要。在Zhou等的早期研究中，联合模型似乎是在用于推导它的同一数据上评估的，因此其曲线下面积是表观估计。在PROMPT中，Wu等使用十折交叉验证，但视网膜特征是在交叉验证循环之前而非之内通过最小绝对收缩和选择算子（LASSO）和逐步程序选择的。这种预选是一种数据泄漏形式，通常会夸大交叉验证性能。由于PROMPT中每名妇女仅分析一张图像，其交叉验证折必然对应参与者。这避免了同一妇女或眼图像在训练集和测试集之间分割时产生的泄漏。未来研究（通常每名参与者采集多张图像）应明确报告参与者水平的分割。第三，增量价值仅被部分检验。PROMPT在同一队列中改善了相对于包含母体因素和平均动脉压的模型的辨别力（0.87 vs. 0.82）。相反，在早期模型中，血压的纳入未报告，留下训练检测高血压的网络主要捕捉血压相关信息的可能性。两个模型均未在同一妇女中与FMF算法、子宫动脉多普勒或PlGF比较。在不同队列、不同病例组合、结局定义、患病率和孕龄时机获得的曲线下面积不能直接比较。临床使用前所需的证据阶段及当前模型在该路径上的位置总结于图3。图3. 视网膜子痫前期预测模型临床使用前所需的证据阶段及已发表模型的位置。阶段1，模型开发伴表观性能；阶段2，内部验证，所有数据驱动步骤嵌套在重采样和参与者水平数据分割中；阶段3，在独立人群、中心和相机中进行外部验证，包括校准；阶段4，在同一妇女中相对于已建立筛查的增量价值头对头评估；阶段5，影响和实施研究。Zhou等和Wu等已发表模型处于阶段1或2，均未报告校准或外部验证。FMF，胎儿医学基金会；MAP，平均动脉压；PlGF，胎盘生长因子；PROBAST + AI，人工智能预测模型偏倚风险评估工具；TRIPOD + AI，人工智能多变量预测模型个体预后或诊断透明报告；UtA-PI，子宫动脉搏动指数。
9. 与已建立筛查的整合及临床转化
如果视网膜成像要在产前保健中占有一席之地，它必须证明相对于现有筛查架构或与之结合的价值。然而，已建立的比较物服务于不同目的，视网膜标志物只能对照具有相同预期用途、人群和时机的工具进行基准测试（表5）。FMF一孕期联合试验是一种人群筛查工具，在11–13
+6周应用以选择妇女进行阿司匹林预防，其对早产子痫前期的检出率是一孕期视网膜模型的相关基准。相反，sFlt-1/PlGF比值从晚孕期中期用于疑似子痫前期妇女，主要排除未来一周内的疾病。在同一背景下，Duhig等表明基于PlGF的即时检测缩短了子痫前期临床确认的时间。该比值和基于PlGF的检测均不是一孕期筛查试验，von Dadelszen等开发的fullPIERS是已建立疾病中不良母体结局的预后模型。相关问题很少是视网膜标志物是否单独优于这些，而是它是否增加独立的、增量辨别力，理想情况下同时降低成本或扩大覆盖范围。Sapantzoglou等的眼动脉多普勒荟萃分析在这方面具有启发性。该标志物显示对已建立模型的附加价值，特别是对早产子痫前期，但重叠的置信区间说明在已经强大的筛查基线上证明稳健增量收益是多么困难。Zhou等和Wu等基于视网膜摄影的AI模型报告与母体因素结合时曲线下面积接近0.88，这令人鼓舞，因为照片廉价、快速且对操作者要求低。然而，这些值是在开发队列中获得的，无外部验证，且模型相对于完整FMF算法的增量价值尚未在头对头研究中建立。因此，这些值与FMF算法在其自身验证研究中的辨别力在数值上的相似不应被解读为等效。表5. 已建立临床比较物的预期用途及其对评估视网膜标志物的启示。
视网膜成像最令人信服的临床论据在于可扩展性。FMF算法需要训练有素的超声医师和生化检测，而世界许多地区无法获得。相反，非散瞳眼底摄影可由非专业人员数分钟内完成，且日益借助智能手机和便携式视网膜相机。Bastawrous等在肯尼亚社区队列中验证了基于智能手机的视力测试，Russo等将智能手机检眼镜与裂隙灯检查比较，Bellemo等在赞比亚国家规划中验证了深度学习糖尿病视网膜病变筛查。这些研究共同表明，成像加AI管道可在三级中心以外运作。从单张照片生成子痫前期风险估计、自动解释并通过远程医疗传输，对社区产前规划是一个有吸引力的前景，前提是底层模型在相关人群中得到外部验证。
卫生经济学逻辑强化了这一论据。绝大多数子痫前期孕产妇死亡发生在中低收入国家。在这些环境中，生物标志物和多普勒算法所需的筛查基础设施最不可得，因此早期阿司匹林预防的既定益处最难实现。一种低成本、快速、对操作者要求低的测试若能引导阿司匹林用于最可能受益者，将解决真正的公平差距。然而，实现这一点需要的不仅是算法准确性。视网膜筛查能否大规模实施取决于若干进一步因素，包括相机硬件的边际成本、可靠图像传输和质量保证的需求、自动决策支持的治理以及一线产前工作人员对测试的培训和接受度。这些实施考虑在产科背景下很少被研究，代表了概念验证性能与可部署临床工具之间的重要差距。
尽管如此，在此类转化之前必须满足三个实际条件。第一，采集和分析方案必须标准化，因为当前相机、视野和软件的异质性是研究间不一致的主要来源。第二，模型必须在多样种族和临床人群中进行校准和外部验证，并按TRIPOD和TRIPOD + AI透明报告，按PROBAST和PROBAST + AI进行偏倚评估。第三，必须界定预期的临床行动，因为视网膜风险评分只有在改变管理时才有用，最可能的是指导阿司匹林预防或加强监测。其部署最好应针对硬性母体和围产结局而非仅辨别指标进行评估，方式如fullPIERS等已验证结局预测模型。
在决定临床效用的实际轴上权衡四种视网膜方法是 useful 的：可及性、成本、可重复性和支持证据的成熟度。定性眼底镜检查廉价且广泛可得，但主观、依赖操作者，且主要在已建立、严重疾病中具有信息价值，限制了其预测作用。定量视网膜血管分析从标准照片提供客观、可重复的指标和可观的证据基础（包括纵向队列），但其效应量温和，软件和分级惯例未标准化。OCT和OCTA提供最丰富的深度分辨结构和微血管细节，并产生了该领域机制上最连贯的发现，即脉络膜受累。然而，它们需要昂贵硬件，主要局限于小病例对照研究，并产生不一致的内层视网膜指标。AI辅助眼底照片分析结合了摄影的低成本和可及性与两个开发队列中有前景的辨别力，但在外部验证、校准和透明度方面最不成熟。目前没有单一模态占主导。务实的含义是，基于摄影的QRVA和AI因成本和可扩展性而成为最合理的近期筛查工具，而OCT/OCTA目前更适合机制和严重程度研究而非人群筛查。这些比较总结于表6。表6. 子痫前期预测和评估的视网膜评估模态的比较评价。
10. 证据差距与未来研究议程
三个基本不确定性贯穿文献。第一是时间性。可测量的视网膜改变是先于子痫前期临床发病并因此具有预测性，还是已建立高血压及其心血管后遗症的结果，仍未解决。Lupton等的纵向压力校正管径数据提示至少一些动脉和静脉改变可能先于诊断。然而，在最新的子痫前期视网膜成像系统综述中，Kitmiridou等判定时间关系不确定。第二是一致性：特别是在OCT和OCTA参数中，发现经常矛盾，脉络膜指标在不同队列中被描述为降低、增加或不变。第三是质量：许多研究是小病例对照设计，被判定为中等或严重偏倚风险，很少有预测模型得到外部验证。
综上所述，本文综述的证据支持四个主要结论。第一，真正预测性（A层）证据有限。它仅限于一个小型纵向管径队列、一项小型纵向OCTA研究、一项以胎儿生长为结局的孕前队列、一项眼动脉多普勒荟萃分析和两项单中心深度学习开发研究。第二，更大规模的OCT和OCTA工作描述已建立疾病且内部不一致。第三，血压、妊娠生理和其他混杂因素在大多数研究中未得到充分处理。第四，视网膜深度学习模型报告的辨别力尚未得到验证。这些结论与Kitmiridou等的系统综述一致，后者发现证据不确定，无法确定视网膜改变是先于还是后于疾病发病。这些结论也与Christou等的OCTA研究叙述性综述和Liu等的机器学习模型荟萃分析一致，后者将高合并辨别力主要归因于开发阶段估计。本综述通过将每项研究定位在妊娠时间线上，并将视网膜模型的验证状态对照已建立筛查工具的预期用途，扩展了这些综合。
10.1. 研究层面方法学评价
使用纽卡斯尔–渥太华量表、QUADAS-2、结合PROBAST + AI解读的PROBAST和AMSTAR 2对每个证据层关键研究进行的研究层面评价总结于表7。出现三种模式。第一，关注主要由观察性成像研究中的混杂和选择驱动，大多数研究将已建立疾病的妇女与正常血压或非孕妇对照比较，未调整血压、孕龄或眼部因素。在预测模型研究中，关注由分析域驱动，因为两项研究均未报告校准或外部验证。第二，关注最少的研究是直接处理血压的研究，尽管所有研究都小。Lupton等校正血管管径对平均动脉压的影响，Lau等和Bruckmann等使用统计调整，Fayed等纳入高血压比较组。第三，在系统综述中，Kitmiridou等判定主要成像文献为中等或严重偏倚风险。Liu等发现机器学习模型的高合并辨别力主要反映开发而非独立性能。主要偏倚是将已建立、往往严重的疾病与健康对照比较产生的谱偏倚、血压和妊娠生理的混杂以及模型开发中的乐观主义。每种都倾向于夸大而非低估视网膜标志物的预测价值。表7. 关键研究的研究层面方法学评价：评估工具、主要问题及其对结果的可能影响。
10.2. 本综述的优势
本综述有若干优势。第一，既往综述侧重于临床眼部表现、单一模态或不区分评估时机的视网膜结构。相反，本综述追溯子痫前期视网膜评估的整个方法学弧，从定性眼底镜检查，经定量视网膜血管分析和OCT/OCTA，到AI辅助眼底照片解读。它还根据证据是否涉及预测、诊断、严重程度或长期结局对证据进行分类。这种广度允许直接比较每种方法的相对成熟度、可重复性和转化准备度，并将产科证据置于更广泛、更成熟的眼组学和自动视网膜筛查领域内。第二，文献检索、资格标准和证据分类在补充材料中完整报告。关键研究还用与设计匹配的工具单独评价（纽卡斯尔–渥太华量表、QUADAS-2、PROBAST和AMSTAR 2；表7），这种透明度在该领域的叙述性综述中不常见。第三，本综述明确以机制为锚，将每种成像读数映射到潜在的胎盘–肾脏–视网膜病理生理学（图1和图S3）。这有助于区分生物学上合理且可能因果的发现与最可能反映流行高血压的发现。最后，通过突出方法学异质性、偏倚风险和缺乏与已建立生物标志物的头对头比较，本综述为将视网膜成像推向临床效用所需的研究提供了务实的路线图。
10.3. 局限性
然而，应承认若干局限性，它们在两个层面运作：本综述的层面和 underlying 证据基础的层面。作为叙述性而非系统性综述，本工作未注册方案或进行定量荟萃分析。其研究层面评价依赖领域层面判断而无数值评分，且仅限于关键研究而非每项纳入来源。因此，本综述在文献选择和强调上易受选择和解释偏倚的影响。流程图（图S1）中总结的计数应被解读为检索的透明记录，而非正式PRISMA产出。语言限制为英文出版物可能引入进一步选择偏倚并排除相关区域数据。三项合格研究仅在修订过程中被识别，表明检索虽结构化但并非穷尽。最后，评价依赖已发表报告中可用的信息，而子痫前期的定义和亚型、成像时孕龄和调整的协变量在原始研究中报告不一致。
原始文献的局限性更具后果。产科研究在设计、成像设备、妊娠时机、子痫前期诊断标准、比较组和分析软件方面显著异质，妨碍直接合并并削弱任何跨研究推断。许多最常被引用的发现来自小型、单中心病例对照研究，将已建立疾病与正常血压对照比较。此类设计易受谱偏倚影响，无法确定视网膜改变是先于并因此预测临床综合征，还是与流行高血压同时产生。定量血管管径效应虽可重复，但幅度温和且在个体水平上实质重叠，限制了独立筛查价值。OCT和OCTA发现还受设备或软件依赖的分割、对血压、屈光和眼轴长度不一致的调整以及正常妊娠生理血流动力学变化的限制，所有这些都使解释复杂化。人工智能文献虽最有前景，但偏倚风险特别高。两个已发表视网膜模型均为单中心，仅在开发队列中评估，无校准或外部验证，其报告不完全符合预测模型标准（TRIPOD/PROBAST）。所有模态都可能存在有利于阳性结果的发表偏倚，而快速演变的AI证据尤其容易迅速过时。
10.4. 未来方向与临床转化
将视网膜成像转化为可用的子痫前期筛查工具需要协调的研究议程。最重要的需求是 adequately powered、前瞻性、多中心队列，在定义的妊娠窗口（理想情况下临床疾病前的早孕期或早中孕期）对妇女成像并随访至分娩。结局应按当代ISSHP/ACOG标准确定。此类设计将允许识别真正预测性而非仅关联性信号。采集方案、设备和分析软件应标准化、预先指定并完整报告，最好通过多中心联盟和共享、精心策划的图像库，允许跨设备、人群和血统的外部验证。研究应调整血压，并应报告或考虑成像时孕龄、体重指数、糖尿病、吸烟、屈光或眼轴长度和设备。只要可能，还应将子痫前期与妊娠期和慢性高血压而非仅正常血压对照比较，以便将疾病特异性信号与流行高血压信号分开。
预测模型应完全按照TRIPOD和TRIPOD + AI开发和报告，并按PROBAST和PROBAST + AI以及非随机研究的ROBINS-I评价。推导和验证数据应在参与者水平分离，所有数据驱动步骤（包括特征选择和重采样）应嵌套在内部验证中。样本量应通过正式标准证明，校准应与辨别力一并报告。模型还需要透明处理其表观性能所依赖的母体协变量，并具有足够的可解释性以确定它们在学习血管生物学而非数据集特异性伪影。关键的是，视网膜标志物必须不仅单独检验，而且要检验相对于临床现有工具并与之结合的增量价值。这些是sFlt-1/PlGF比值、子宫动脉多普勒和已建立的一孕期风险算法。证明视网膜数据在这些标志物之外增加信息是临床相关性的阈值。除辨别力外，转化研究需要解决绝对风险的校准、成本效益以及便携式眼底相机和自动分析在常规产前保健中的操作现实。它们还应前瞻性评估视网膜知情筛查最终是否改善母体和围产结局。该领域还将受益于协调的数据共享和参考标准，类似于加速自动糖尿病视网膜病变筛查的标准。
一个特别有前景的方向是多模态整合。视网膜成像、血管生成生物标志物、子宫动脉多普勒、母体特征和新兴分子标志物（如无细胞RNA）携带的预测信号至少部分独立。当代机器学习架构非常适合融合此类异质数据。视网膜成像无需定位为sFlt-1/PlGF比值或FMF模型的竞争者。更现实和临床有用的目标可能是确定视网膜照片在整合的个体化风险模型中增加的增量信息，以及增加的复杂性在何处不再证明边际收益的合理性。此类研究还将有助于解决时间性问题，因为整个妊娠期的连续多模态评估可以确定视网膜信号是领先还是滞后于生化和血流动力学标志物（其在子痫前期中的轨迹现已被充分表征）。廉价智能手机眼底摄影与经验证的深度学习分析的融合是最可能使视网膜筛查可扩展的发展。它对资源匮乏环境特别有吸引力，那里子痫前期负担最重且生化和专科超声可及性最有限。在此类前瞻性、外部验证、锚定结局的证据可用之前，视网膜成像最好被视为科学上引人注目且快速成熟的研究工具，而非临床验证的筛查测试。
11. 结论
视网膜为子痫前期定义的全身微血管功能障碍提供了生物学上合理且独特可及的窗口。从定性眼底镜检查，经定量血管分析和OCT/OCTA，到AI辅助图像解读的轨迹反映了客观性、分辨率和预测雄心的稳步提升。当代证据确实有前景。一项纵向队列提示视网膜小动脉和小静脉变窄可能先于临床疾病。OCT和OCTA经常累及脉络膜，尽管改变方向不一致，且证据几乎完全来自已建立疾病。眼动脉多普勒可能为母体因素增加辨别信息，应用于早孕期眼底照片的深度学习模型在其开发队列中报告有前景的辨别力。然而，同样的证据异质、经常把握度不足、对混杂因素调整不一致且很少外部验证，且尚未解决视网膜改变是母体综合征的原因、相关物还是后果。视网膜成像，特别是眼底摄影结合人工智能和便携式相机，作为现有筛查的可扩展辅助手段具有明显潜力，对资源匮乏环境特别有吸引力。然而，它尚未准备好常规临床使用。实现其潜力将需要标准化方案、大型前瞻性队列、严格透明的外部模型验证，以及令人信服地证明相对于临床医生现有生物标志物的增量价值。目前，视网膜血管系统是子痫前期预测一个引人注目但未经证实的窗口，其从关联到临床效用的转化是面前的核心任务。
