血清尿酸对类风湿关节炎肺受累具有独立预测价值：一项基于高分辨率CT的横断面研究

《Diagnostics》：Real-Time Machine Learning Model to Predict Cardiac Arrest Within 12 Hours in Critically Ill Patients (DeepiCARS): A Confirmatory Trial and External Validation

　　

背景：肺受累是类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, RA）最严重的关节外表现之一，常在不可逆的肺损伤发生前仍保持临床无症状。本研究旨在确定高分辨率计算机断层扫描（high-resolution computed tomography, HRCT）检出的RA患者肺受累患病率，比较伴与不伴肺受累患者的临床特征、实验室指标及肺功能特征，并识别与肺异常相关的因素。方法：在这项单中心回顾性横断面研究中，研究人员纳入了141例符合2010年美国风湿病学会/欧洲风湿病联盟（American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism, ACR/EULAR）RA分类标准且已接受胸部HRCT检查的患者。比较了伴与不伴肺受累患者的临床特征、实验室指标、疾病活动度评分、肺功能测试及HRCT发现。采用logistic回归分析识别肺受累的独立预测因子，并采用受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）分析评估血清尿酸的诊断性能。结果：HRCT在141例患者中检出33例（23.4%）存在肺受累，其中非特异性间质肺炎（nonspecific interstitial pneumonia, NSIP）为最常见的影像学模式（39.4%），其次为普通型间质肺炎（usual interstitial pneumonia, UIP）（24.2%）。与不伴肺受累患者相比，伴肺受累患者的血清尿酸浓度显著升高（5.65 ± 1.62对4.51 ± 1.31 mg/dL，p < 0.001），血清白蛋白水平更低（38.8 ± 4.9对40.9 ± 3.5 g/L，p = 0.008），血小板计数更高（p = 0.006），且用力肺活量（forced vital capacity, FVC）及FEV₁预测值更低（p = 0.010和p = 0.019，分别）。在多变量logistic回归分析中，血清尿酸仍是肺受累的唯一独立预测因子（比值比（odds ratio, OR），1.656；95%置信区间（confidence interval, CI），1.187–2.311；p = 0.003）。ROC分析显示血清尿酸具有可接受的区分性能（曲线下面积（area under the curve, AUC）= 0.713），最佳截断值为>5 mg/dL，产生68%的灵敏度和70%的特异度。结论：尽管约四分之一的RA患者存在HRCT检出的肺受累，但其呼吸症状的患病率与之相似。血清尿酸升高与肺受累独立相关，并可能代表一种廉价、易获取的生物标志物，用于识别可能受益于靶向肺评估的患者。这些发现支持将简单实验室指标与临床评估相结合，以促进更早识别RA相关性肺病。

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, RA）是一种以慢性滑膜炎和进行性关节破坏为特征的系统性自身免疫疾病。尽管关节受累是其标志性表现，但持续的系统性炎症可影响多个器官系统。肺受累是RA最重要的关节外表现之一，也是导致疾病相关发病率与死亡率的重要因素。在RA相关肺病谱系中，间质性肺疾病（interstitial lung disease, ILD）是最常见且最具临床意义的类型，总体患病率估计约为18%–20%，常见放射学和组织病理学模式包括普通型间质肺炎（usual interstitial pneumonia, UIP）和非特异性间质肺炎（nonspecific interstitial pneumonia, NSIP）。值得注意的是，RA相关性肺受累常于呼吸症状出现之前即已隐匿发生，肺功能测试在早期阶段可能正常，而高分辨率计算机断层扫描（high-resolution computed tomography, HRCT）虽为最敏感的影像学手段，但受限于成本、辐射暴露及可及性，难以作为常规筛查手段应用于所有RA患者。因此，如何在不可逆肺损伤发生前识别亚临床肺受累、寻找可预测肺异常的简便实验室指标，成为当前临床实践中的重要问题。

基于上述背景，研究人员在土耳其某三级护理教学医院开展了一项单中心回顾性横断面研究。研究纳入了141例符合2010年美国风湿病学会/欧洲风湿病联盟（ACR/EULAR）分类标准、且在随访期间已接受胸部HRCT检查的RA患者，并排除了合并系统性硬化症、干燥综合征等其他结缔组织病或重叠综合征的患者。研究旨在明确HRCT检出的RA患者肺受累的患病率，系统比较伴与不伴肺受累患者的临床特征、实验室指标、疾病活动度评分及肺功能特征，并筛选与肺受累相关的独立危险因素。研究得出以下核心结论：HRCT检出的肺受累患病率为23.4%，且血清尿酸升高是肺受累唯一的独立预测因子。该研究发现的重要意义在于，血清尿酸作为一种廉价、易获取的实验室参数，具备成为RA肺受累辅助筛查工具的潜力，有助于推动简单实验室指标与临床评估的整合，从而实现对RA相关性肺病的更早识别与干预。

研究人员采用的关键技术方法包括：基于电子病历系统的回顾性横断面设计，从土耳其某三级护理教学医院的风湿病科、物理医学与康复科及呼吸科提取141例RA患者的临床资料、实验室参数、疾病活动度评分及肺功能数据；通过由具备丰富经验的胸科放射科医生和肺科医生独立审阅胸部HRCT图像判定肺受累，依据纤维化改变、网状影、磨玻璃影、类风湿性肺结节及支气管扩张等放射学证据进行分组；采用独立样本t检验、Mann–Whitney U检验、卡方检验进行组间比较；运用单因素及多因素logistic回归分析筛选独立预测因子；通过受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线分析评估血清尿酸的诊断价值，并计算曲线下面积（area under the curve, AUC）、灵敏度、特异度及阳性/阴性预测值。所有统计分析均使用IBM SPSS Statistics version 27.0完成。

结果

肺受累检出与基线特征比较
研究期间共评估152例RA患者，排除11例无可用胸部HRCT检查者后，最终纳入141例患者。HRCT在33例患者（23.4%）中检出肺受累，其中13例（39.4%）表现为NSIP模式，8例（24.2%）为UIP模式，11例（33.3%）为类风湿性肺结节，1例（3.0%）为支气管扩张。两组患者在年龄、性别、体重指数、吸烟状况、病程、疾病活动度指标及治疗方案方面均无显著差异，但在合并症方面，肺受累组糖尿病的患病率显著高于无肺受累组（30%对14%，p = 0.033）。

实验室指标与肺功能差异
组间比较显示，肺受累组患者的血清尿酸浓度显著升高（5.65 ± 1.62对4.51 ± 1.31 mg/dL，p < 0.001），血清白蛋白水平显著降低（38.8 ± 4.9对40.9 ± 3.5 g/L，p = 0.008），血小板计数显著升高（324 ± 95 × 10³/μL对276 ± 78 × 10³/μL，p = 0.006）。此外，肺受累组的C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）和红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate, ESR）均高于无肺受累组，但类风湿因子（rheumatoid factor, RF）和环瓜氨酸肽抗体（anti-cyclic citrullinated peptide antibody, anti-CCP）水平无显著差异。在121例具有可用肺功能数据的患者中，尽管两组间胸痛、咳嗽及呼吸困难等呼吸症状的频率无显著差异，肺受累组患者的用力肺活量（forced vital capacity, FVC）预测值和FEV₁预测值均显著低于无肺受累组（p = 0.010和p = 0.019）。

回归分析与诊断效能评估
单因素logistic回归分析显示，糖尿病、低血清白蛋白、高血清尿酸及高血小板计数均与肺受累显著相关。然而，多因素logistic回归分析进一步证实，仅有血清尿酸升高是肺受累的独立预测因子（OR = 1.656，95% CI 1.187–2.311，p = 0.003）。ROC分析表明，血清尿酸预测肺受累的AUC为0.713（95% CI 0.602–0.823，p = 0.001），以>5 mg/dL为最佳截断值时，灵敏度为68%，特异度为70%，阳性预测值为40%，阴性预测值为88%。

讨论
研究人员的讨论指出，本研究23.4%的肺受累患病率与当前文献报道相符。值得注意的是，尽管既往研究提示UIP是RA相关性ILD的主要放射学模式，但本队列中NSIP较UIP更为常见，这一差异可能与ILD患者样本量较小有关，应谨慎解读。研究结果强调，RA相关性肺受累可在明显呼吸症状出现前长期隐匿存在，基于症状的评估极易导致早期肺受累的漏诊。肺受累患者FVC和FEV₁预测值的显著降低进一步证实了肺功能已受到客观损害。关于血清尿酸，研究人员指出其可能反映了炎症和纤维化过程，并在传统血清学标志物之外提供了肺风险分层信息。尽管本研究因回顾性单中心设计、样本量较小、存在选择偏倚、肺受累终点为异质性HRCT异常、部分肺功能参数（如一氧化碳弥散量）缺失以及无法确立因果关系而存在局限性，但血清尿酸作为易获取、低成本的潜在辅助标记物，为临床风险分层提供了可行方向。研究人员同时指出，循环生物标志物及基于生物标志物的预测模型目前应被视为辅助性风险分层工具，用于筛选需接受HRCT确诊的RA患者，而非替代影像学检查。

结论
RA肺受累是RA常见的关节外表现，可在具有明显临床表现的呼吸症状发生前被检出。本研究显示，约四分之一的经HRCT检查的RA患者存在肺受累证据，且血清尿酸升高是肺受累的独立预测因子。这些发现提示，血清尿酸作为一种廉价且易获取的实验室参数，可作为潜在辅助标记物，用于识别常规临床实践中肺受累风险增加的RA患者。然而，仍需更大规模的多中心前瞻性研究来验证上述发现，并进一步确立血清尿酸作为RA患者肺受累生物标志物的临床效用。