《Diagnostics》：Protein Biomarkers of Kidney Injury and Dysfunction: Emerging Evidence on Non-Coding RNAs
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背景：肾脏生物标志物针对不同的临床问题，其准确性取决于人群、样本、采样时机和结局。目的：整理肾脏损伤与功能障碍蛋白生物标志物的选定证据，并探讨非编码RNA（ncRNAs）的新兴临床证据。方法：本结构化比较性叙述综述检索了PubMed和Google Schola
背景：肾脏生物标志物针对不同的临床问题，其准确性取决于人群、样本、采样时机和结局。目的：整理肾脏损伤与功能障碍蛋白生物标志物的选定证据，并探讨非编码RNA（ncRNAs）的新兴临床证据。方法：本结构化比较性叙述综述检索了PubMed和Google Scholar，检索截至2026年9月19日，并在2026年10月修订期间通过针对性来源核实和文献更新予以补充。已发表的估计值以描述性方式总结，未进行新的荟萃分析。滤过功能评估、急性肾损伤（AKI）检测、持续性、疾病活动度以及RNA发现或验证分别予以考虑。结果：胱抑素C和脑啡肽原提供滤过相关信息；KIM-1、NGAL、L-FABP和NAG涉及肾小管损伤或相关结局。尿IL-18和血清IL-8在儿童AKI中的独立诊断价值有限。[TIMP-2]×[IGFBP7]反映细胞应激和近期AKI风险。CCL14涉及持续性AKI。uDKK3、VCAM-1和血清组织蛋白酶S具有针对其特定应用场景的证据。尿HBP和血浆8-异前列腺素分别描述互补的感染和氧化应激背景。较新的综合研究修正了既往报道的KIM-1和NGAL估计值。选定的ncRNA研究显示出有前景的判别能力，但其人群、临床对照和验证阶段各不相同。结论：按临床问题组织生物标志物，可将其生物学信息与不同的诊断和预后应用相联系。蛋白–ncRNA联合为前瞻性研究提供了方向，临床采用需要独立验证以及超越常规评估的附加价值。
引言部分指出，肾脏损伤与肾脏功能障碍是相关但不等同的诊断目标。血清肌酐和尿量仍是急性肾损伤（AKI）评估的核心，但其描述的是功能变化而非特定细胞损伤，且血清肌酐受生成、分布和排泄影响，在肾功能非稳态时尤为明显。这些局限促使研究者评估损伤、应激、炎症和AKI持续性的互补标志物，尿生物标志物亦被用于慢性肾脏病（CKD）检测与进展研究。在CKD中，与估算肾小球滤过率（eGFR）降低相关的标志物、与活动性炎症相关的标志物以及与后续eGFR丢失相关的标志物回答不同问题，不能仅因各自与肾病相关便视为等效检测。本文涉及的标志物跨越多个生物学领域：KIM-1、NGAL、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG）和肝型脂肪酸结合蛋白（L-FABP）与肾小管损伤相关；胱抑素C和脑啡肽原提供滤过相关信息；尿[TIMP-2]×[IGFBP7]与细胞应激和AKI风险相关；炎症标志物包括白细胞介素（IL）-18和IL-8/CXCL8，尿CCL14用于评估AKI发生后的持续性；尿Dickkopf相关蛋白3（uDKK3）与CKD后续eGFR丢失相关。比较这些标志物需关注预期用途和研究背景，已发表的综合研究描述了人群、AKI定义、采样时间、检测方法和阈值方面的异质性，其合并结果不应被解释为通用排序。非编码RNA（ncRNAs）提供不同层次的生物学信息，微小RNA（miRNA）和长链非编码RNA（lncRNA）参与肾损伤、炎症、纤维化和修复。本文按预期用途、研究人群、研究设计、标本类型和验证阶段解释所报道的性能，并将ncRNA的实验性发现与人类诊断或预后证据区分开来；尿HBP和血浆8-异前列腺素分别作为感染和氧化应激的互补示例讨论，以阐明将异常生物标志物结果解释为结构性肾损伤证据的局限性。
范围与方法部分说明，本结构化比较性叙述综述按生物学领域、预期临床用途和验证阶段组织选定证据。原始PubMed和Google Scholar检索覆盖截至2026年9月19日的出版物，标志物特异性检索与急性肾损伤、慢性肾脏病、糖尿病肾病、狼疮性肾炎、尿路感染、敏感性、特异性、受试者工作特征、AUC和诊断准确性等术语组合。修订期间于2026年10月23日完成针对性检索及PubMed记录、出版商全文和相关监管文件的核查，以补充遗漏标志物、识别较新的KIM-1和NGAL综合研究并核实有争议的估计值；该针对性更新并非新的详尽系统检索。选择为立意性和基于问题的；临床证据按滤过评估、AKI检测或风险、AKI持续性、CKD进展和疾病特异性活动度分别考虑。系统综述和荟萃分析在适用处为定量总结提供依据，包括AKI诊断准确性估计，原始研究提供补充的疾病特异性、纵向或RNA验证证据。胱抑素C等既定比较指标以及L-FABP和NAG等其他肾小管标志物即便其选定证据无法以单一敏感性–特异性–AUC特征表示亦予以保留。感染相关和氧化应激标志物在其特定临床背景内考虑，不将其报道性能等同于结构性肾损伤的判别。人类ncRNA研究按临床问题和验证阶段评估，实验性研究用于讨论机制并与人类诊断证据分开。本综述并非详尽目录，标志物的遗漏不意味着缺乏生物学或临床相关性。每个选定估计值以标志物–标本–人群–结局组合为比较单位，解释时兼顾研究设计；选定阈值和报道的不确定区间均对照来源出版物核查，置信区间（CI）与来源标注为可信区间（CrI）者分别标识；未从AUC推断缺失的敏感性或特异性，未计算新的合并估计值或诊断指标；历史KIM-1和NGAL估计值保留于文中以解释与较新综合研究的差异，未合并为新估计。这些描述性比较不构成诊断算法，也不提供某一标志物优于另一标志物的直接证据；人群、样本、阈值和参考定义的差异限制研究间的直接比较。
AKI检测与风险评估生物标志物部分，KIM-1与肾近端小管损伤相关。2014年荟萃分析报道敏感性74%（95% CI，61–84%）、特异性86%（74–93%）、AUC 0.86（0.83–0.89）；2025年成人综合研究报道尿KIM-1敏感性73%（95% CrI，67–78%）、特异性75%（70–80%）、AUC 0.81（0.77–0.84）。研究选择、人群、时机和分析方法的差异使该变化不能解释为检测性能的时间性退化，两项估计均未确立通用的确认或排除作用。NGAL已在儿童危重症和心脏手术中评估。2017年儿童尿综合研究报道敏感性76%（62–85%）、特异性93%（88–96%）、AUC 0.94（0.92–0.96）；2023年综合研究报道尿敏感性83%（95% CI，78–87%）、特异性81%（77–85%）、AUC 0.89（0.86–0.91）。这些不同估计反映不同证据集，并非头对头比较，不应迁移至血浆测量或未经选择的成人人群；在成人脓毒症队列中，血浆NGAL即使无AKI亦升高，而尿NGAL受影响较小且能更好判别后续AKI。
胱抑素C与脑啡肽原方面，血清胱抑素C是用于估算GFR的滤过标志物，肌酐–胱抑素C方程已被开发并验证用于对照实测GFR评估肾功能；该应用不同于检测结构性肾小管病变或预测新发AKI，对照实测GFR的eGFR准确性不能转换为通用的AKI敏感性或特异性。脑啡肽原（PENK/penKid）主要被视为肾功能生物标志物而非结构性肾小管损伤的直接测量，其临床研究包括肾功能评估及严重脓毒症或休克评估。所选荟萃分析报道敏感性69%（62–75%）、特异性76%（68–82%）、AUC 0.77（0.73–0.81）；中等程度的合并判别能力不支持将PENK视为所有类型AKI的独立诊断检测。同一荟萃分析识别出约57.3 pmol/L的估计最佳截断值，但其合并准确性估计总结的是采用不同阈值的研究，不应呈现为均在单一通用验证操作点测量；应用合并估计时应考虑既往疾病和临床环境。
细胞应激与近期风险方面，尿TIMP-2与IGFBP7的乘积作为细胞周期阻滞相关的AKI风险信号被研究，发现和临床裁定研究支持区分识别近期风险增高患者与诊断已确立病变。所选荟萃分析报道敏感性79%（72–84%）、特异性70%（62–76%）、AUC 0.81（0.78–0.84）；任一标志物均不应被描述为独立于临床背景确认肾小管损伤。在心脏手术研究中，损伤标志物组合仅提供中等AKI判别能力，KIM-1和L-FABP关联并非独立于其他损伤标志物；功能–损伤区分框架仍有用，但并非所有提出的组合均已临床验证。监管状态适用于特定检测和预期用途：美国食品药品监督管理局（FDA）对VIDAS NEPHROCHECK的决定摘要规定其用于21岁及以上、当前或前24小时内存在急性心血管或呼吸功能受损的ICU患者，结合临床评估评估12小时内中度或重度AKI风险，文件规定为中心实验室使用并排除即时检测使用；这些条件不应推广至所有平台、患者人群或标志物组合。
L-FABP与NAG方面，二者提供肾小管损伤的补充证据。尿L-FABP已在心脏手术后及更广泛的医院获得性AKI分析中评估，其解释取决于采样间隔及浓度是直接报告还是按尿肌酐归一化；2022年综合研究中肌酐归一化的L-FABP结果作为应用特异性示例纳入，不应与未归一化L-FABP或通用阈值互换。NAG是作为肾小管损伤尿指标的溶酶体酶；在一项纳入201例已确立急性肾衰竭住院患者的前瞻性研究中，较高的尿NAG活性与透析需求或院内死亡相关，此为已确立疾病内的预后证据，本身不能确立检测新发AKI的性能。
尿IL-18与血清IL-8方面，二者是不同的炎症分析物。Yousefifard等的儿童荟萃分析评估了尿IL-18和血清IL-8：尿IL-18敏感性64%（95% CI，32–87%）、特异性75%（62–85%）、AUC 0.77（0.74–0.81）；血清IL-8敏感性53%（34–72%）、特异性79%（60–91%）、AUC 0.72（0.68–0.76）。二者标本不同且不确定区间限制了直接比较，低敏感性不支持在所研究的儿童场景中可靠地独立排除AKI。uDKK3在急性事件预测方面，已在造影相关和心脏手术场景中评估AKI预测，所选荟萃分析报道敏感性55%（41–68%）、特异性80%（70–87%）、AUC 0.74（0.70–0.77）；这些数据涉及急性事件预测，不估计对未来CKD进展或组织学纤维化的判别。
持续性AKI、CKD进展与疾病特异性应用部分，CCL14与持续性AKI方面，尿CCL14针对AKI发生后的预后。RUBY研究纳入KDIGO 2或3期AKI的ICU患者，评估持续至少72小时的持续性3期AKI。2023年荟萃分析报道敏感性81%（95% CI，72–87%）、特异性71%（53–84%）、HSROC AUC 0.84（0.80–0.87），其研究采用的结局从48–72小时持续到后期随访时未恢复或透析依赖不等；2025年更广泛的综合研究报道CCL14 AUC 0.79（95% CI，0.75–0.82），这些估计应分别标识，不应合并为单一操作点或解释为可互换的长期未恢复预测。uDKK3在CKD与VCAM-1在狼疮性肾炎方面，在CKD队列中尿DKK3与后续eGFR丢失相关，同一出版物还检查了其与肾活检小管间质纤维化的关系，这些是分别的纵向和组织学分析；uDKK3用于AKI预测的荟萃分析AUC 0.74并非慢性纤维化诊断准确性或未来CKD进展判别的估计，进展相关证据应单独纳入。同一分析物可有不止一种预期用途，但在这些用途间不共享单一验证截断值或性能特征。尿可溶性VCAM-1已在狼疮性肾炎活动度和治疗反应中研究，活动与非活动比较在>47.2 ng/mg肌酐时敏感性和特异性均为74.2%，AUC 0.84（95% CI，0.75–0.94），来源表格再现了这些百分比但未提供敏感性和特异性的单独置信区间；这些结果涉及狼疮性肾炎内的活动度分类，狼疮性肾炎生物标志物的系统综述亦发现研究定义异质性和多中心验证有限。血清组织蛋白酶S在糖尿病肾病方面，在一项2型糖尿病横断面研究中，血清组织蛋白酶S可判别以尿白蛋白–肌酐比（UACR）≥30 mg/g定义的糖尿病肾病（DKD）与UACR<30 mg/g者；该对照包括>300 mg/g的患者，不限于早期DKD。与胱抑素C的比较亦取决于结局：组织蛋白酶S对白蛋白尿定义DKD的AUC较高，而胱抑素C对eGFR降低的AUC较高。组织蛋白酶S在老年男性中另与胰岛素敏感性降低和新发2型糖尿病（T2D）相关；此类肾外关联与特异性相关，但不提供糖尿病肾病的数值诊断证据。
感染与氧化应激互补背景部分，HBP与尿路感染方面，尿肝素结合蛋白（HBP/azurocidin）已在尿路感染（UTI）中研究。在一项≥65岁女性的病例对照研究中，症状性UTI与无症状对照（包括无症状菌尿女性）比较，单一标志物AUC为0.92；在16.7 ng/mmol尿肌酐时敏感性86%（95% CI，75–93%）、特异性89%（82–94%）。更早的成人研究包括膀胱炎和肾盂肾炎。这些估计涉及UTI判别，不确立结构性肾实质损伤的准确性。血浆8-异前列腺素与eGFR降低方面，在高血压患者中，血浆8-异前列腺素判别eGFR<60 ml>2的AUC为0.931，在329 pg/mL时敏感性和特异性均为89%；这些横断面估计涉及现存功能障碍而非未来eGFR下降。内皮素-1系单独测量，所报道的8-异前列腺素结果并非联合检测；其生物学背景为高血压中的氧化应激。异前列腺素是脂质过氧化的非蛋白产物，故该分析物与蛋白生物标志物分开呈现。
新兴ncRNA证据部分，人类AKI研究方面，血清miR-5100在AKI患者与健康对照中评估，在研究特异性表达截断值0.14时AUC 0.96、敏感性100%、特异性83.3%；在配套小鼠实验中，递送miR-5100模拟物减轻缺血–再灌注损伤。人类ROC分析与动物干预针对不同问题，健康对照比较或实验性保护均不能确立在无AKI危重症患者中的判别能力或肌酐升高前的临床检测价值。Aguado-Fraile等在一项初步设计中研究十种血清miRNA，纳入ICU的AKI患者和接受心脏手术的患者；ICU比较的单一标志物AUC为0.90–1.00，这些并不反映单一经外部验证的十-miRNA分类器的性能，该诊断比较使用健康对照，限制了向无AKI危重症患者的可迁移性；术前心脏手术分析针对不同的预测问题，这些分析应分别看待，不应为所有十种标志物赋予单一敏感性和特异性。人类CKD与糖尿病肾病研究方面，尿外泌体miR-181a据报道在CKD中降低。另一项研究开发了包含miR-542-5p、miR-33b-5p、miR-190a-3p、miR-507及假基因相关转录本CSAG4的尿模型，其开发分析报道AUC 0.9625（95% CI，0.9281–0.9969）、敏感性100%、特异性92.5%；另一组20例CKD患者和20例健康对照的RT-qPCR集对同一RNA组合报道AUC 1.00（95% CI，1.00–1.00）。该出版物未明确确立锁定预测模型跨检测平台的外部验证，这些分析应保持分开，小验证集不能确立可移植性；CKD与健康对照的判别不能确立组织学纤维化分期或进展预测。较新的人类证据包括糖尿病肾病中的尿外泌体miR-136-5p，Zheng等报道DKD与无DKD的T2D比较在相对表达截断值0.141时AUC 0.722（95% CI，0.552–0.892）、敏感性72.2%、特异性78.4%；该研究扩展了疾病特异性证据但未确立常规诊断检测，与eGFR、白蛋白尿或风险类别的关联不应呈现为CKD进展的前瞻性预测。机制证据与探索性临床转化方面，机制性ncRNA发现需单独解释：一项实验性脓毒症研究中HOTAIR通过miR-22/HMGB1通路促进损伤，而另一项大鼠研究报告HOTAIR过表达、miR-34a降低和Bcl-2表达增加的保护作用，这些发现未确立统一的保护机制。RSDR在小鼠AKI中减少铁死亡；同一研究检测了69例AKI患者和84例非AKI对照尿沉渣中的RSDR，RSDR单独AUC 0.7452、敏感性72.46%、特异性72.62%；结合RSDR、BUN、血清肌酐和eGFR的logistic模型在内部验证中AUC 0.864。这些是不同分析，外部前瞻性验证仍属必要。ncRNAs调控基因表达并在肾损伤和修复中发挥机制作用。所选临床研究使用不同标本，包括血清、尿液和尿细胞外囊泡组分，分析方法各异；近期综述特别指出方法学标准化有限和选定研究人群是临床生物标志物应用的障碍。治疗转化在递送、靶向和安全性方面面临额外挑战，应与诊断检测验证区分。未来诊断研究应预先指定采集时间、参考对照、归一化和决策阈值，并在独立人群中检验性能。
讨论部分指出，核心解释问题在于相似的准确性统计可能指向不同临床问题：AKI检测研究、持续性AKI分析、狼疮性肾炎活动与非活动比较以及尿路感染研究并不估计同一诊断属性；人群、标本、采集时间、参考定义和阈值决定每项结果的含义。功能–应激–损伤框架有助于组织这些差异，但不能消除差异。更新的KIM-1和NGAL综合研究改变了早期证据总结中强调的估计值，这强化了识别每项数值声明来源和背景的必要性；选定队列中的高AUC不能确立跨疾病的优越性，一项研究中的特异性也不能确立通用确认作用。因此生物标志物测量应解释为临床评估的补充，与ADQI共识一致，且不从阴性结果推断无肾小管损伤。胱抑素C和PENK涉及肾功能；[TIMP-2]×[IGFBP7]涉及特定场景中的近期AKI风险；KIM-1、NGAL、L-FABP、NAG和白细胞介素提供损伤相关或炎症信息，尽管临床分析各异。CCL14涉及AKI后持续性或未恢复，随访窗口不一；急性事件uDKK3估计与CKD进展关联同样需要分别的结局和阈值。疾病特异性结果需要同样明确的边界：尿VCAM-1针对狼疮性肾炎活动度评估，血清组织蛋白酶S针对白蛋白尿定义DKD评估；尿HBP提示尿路感染，血浆8-异前列腺素在高血压中对eGFR降低进行横断面判别，二者均不应归为肾实质损伤的直接确认。适用时，监管状态属于特定检测和适应证，不确立所有蛋白生物标志物同等的临床成熟度。关于蛋白与ncRNA联合策略的前瞻性评估，作者提出基于二者潜在互补生物学信息组合蛋白和ncRNA测量作为研究假设；本文总结的研究未确立一种标志物识别风险、另一种确认损伤、RNA特征解决诊断的有效临床序列，来自不同队列的性能估计不能证明联合面板的增量价值。候选组合应在同一预期用途人群中对照含常规指标的预设临床模型评估，符合背景特异性生物标志物评估的需要；此类研究应在外部验证前定义预期决策、采样窗口、检测平台和阈值，评估应包括判别、校准（使用预测模型时）以及结果是否改变管理或改善患者相关结局，联合面板还须在周转时间、可重复性和成本方面可行。蛋白检测验证程度不一，所综述的ncRNA候选仍处于发现或早期验证阶段。局限性方面，本文为立意性叙述综合并含针对性更新，并非详尽系统综述或新荟萃分析，研究选择偏倚和不完整覆盖仍可能存在，未进行新的正式研究级偏倚风险评分；人群、参考定义、样本处理、时机、阈值和分析方法的差异限制行间和来源间比较；历史与较新荟萃分析可能包含重叠研究，不应视为独立重复；部分选定证据涉及纵向关联或GFR估算而非完整的阈值特异性诊断准确性；RNA研究可能使用小队列、健康对照组、探索性标志物选择或有限的独立验证，这些特征限制临床可推广性；机制性动物或细胞研究不验证人类诊断检测；来源出版物未报告准确性指标者未予推断；所报道的估计值不确立通用阈值、最佳面板或增量患者获益。
结论部分指出，按预期用途解释肾脏生物标志物可将其生物学信息与临床不同问题相联系。胱抑素C和PENK提供功能信息；KIM-1、NGAL、L-FABP和NAG提供肾小管损伤相关信息；[TIMP-2]×[IGFBP7]在特定场景中支持近期AKI风险评估。CCL14在AKI发生后提示短期持续性风险，uDKK3、VCAM-1和组织蛋白酶S涉及进展相关或疾病特异性问题。HBP和8-异前列腺素描述互补的感染和氧化应激背景。新兴ncRNA发现通过提供候选诊断信号及损伤与修复的机制证据扩展了这一框架，其与蛋白测量的结合是前瞻性研究的合理方向，临床采用取决于独立验证和超越常规评估的附加价值。
