性激素在血管炎病理生理机制及临床表现中的作用

《Autoimmunity Reviews》：The role of sex hormones in the pathophysiology and clinical expression of vasculitides

　　

摘要

几乎所有系统性血管炎都存在性别差异，但这种差异的方向并不统一，其机制也仅部分被理解。这篇综述将血管壁视为一个活跃的结构，它能整合性别激素特异性信号与其他非性别特异性的血管炎症介质，如衰老、环境因素、遗传因素以及多种组织特异性的表观遗传调节因子。文章特别关注了其中一种最具性别特异性的信号效应因子——性类固醇激素，以及它们在外周组织中的复杂代谢过程，这些过程与血管壁中的其他生物效应因子之间的相互作用已被认识到。

因此，性类固醇激素被认为是一种依赖于具体环境的免疫反应调节因子，其作用效果会随生物学环境的不同而变化。雌激素（主要是其活性代谢物）对血管壁具有浓度和时间依赖性的影响：在Takayasu动脉炎中可能具有促进炎症的作用，而在巨细胞动脉炎（GCA）中则更为复杂，它们并不完全是保护性的，甚至可能在衰老的动脉壁上产生相反的作用。

雄激素（主要是二氢睾酮[DHT]）也表现为依赖环境的调节因子：随着年龄增长，肾上腺雄激素（主要是脱氢表雄酮硫酸盐[DHEAS]）的水平下降，这与多发性肌痛（PMR）和GCA的疾病活动有关；而睾酮-中性粒细胞轴的相互作用可能是男性贝彻特综合征（Beh?et's syndrome）病情更严重的原因。

这些激素机制解释了大血管炎、中血管炎和小血管炎、ANCA相关血管炎（作为一种相对性别平衡、受激素影响较小的疾病）以及贝彻特综合征和IgG4相关疾病（IgG4-RD）的性别差异。在中血管炎中，川崎病表现出明显的男性偏倚，这表明其发病机制可能与染色体和先天免疫系统有关，而非性腺因素；而在结节性多动脉炎（polyarteritis nodosa）和IgG4-RD中，性别似乎主要影响疾病的临床亚型而非易感性。

关于性腺激素对血管炎直接影响的证据仍然有限，许多机制推论是基于研究更为充分的自身免疫性疾病（如类风湿性关节炎[RA]）。因此，我们将激素因素视为血管炎性别差异的一个生物学上一致的但尚未得到充分验证的促成因素，并概述了可能的临床意义及需要进一步研究的方向。

引言

生物学性别是自身免疫性疾病中最可重复的流行病学决定因素之一：大约五分之四的自身免疫性疾病患者为女性，某些疾病的男女比例高达9:1或更高[1]。系统性血管炎也不例外，但其性别差异的方向并不一致（图1）[2]。

大血管炎如巨细胞动脉炎（GCA）和Takayasu动脉炎（TAK）主要发生在女性中。GCA是50岁以上人群中最常见的系统性血管炎，大约70-75%的患者为女性（男女比例约为2.5-3:1），发病率在70-79岁年龄段达到峰值，斯堪的纳维亚和北欧地区的发病率最高（每10万人中约有20例，冰岛的发病率更高）；而TAK在女性中的发病率更高（男女比例约为3:1至9:1，因地区而异），通常在生育年龄发病（中位发病年龄为25-30岁）[3]、[4]、[5]、[6]。

相比之下，一些小血管炎和中血管炎中男性比例略高，例如蛋白酶3-抗中性粒细胞胞浆抗体（PR3-ANCA）阳性的肉芽肿伴多血管炎（GPA）（男女比例约为1.4:1）、成人IgA血管炎（男女比例约为2:1）和结节性多动脉炎（男女比例约为1.5:1），而髓过氧化物酶（MPO）-ANCA/显微镜下多血管炎（MPA）的性别比例则较为平衡[7]。有趣的是，历史上位于丝绸之路沿线（土耳其、中东和东亚）的贝彻特综合征主要发生在男性中（经典病例中的男女比例约为3-5:1），而西方/美国的病例则以女性为主[8]。

长期以来，自身免疫性疾病的性别差异被归因于性类固醇激素[9]。但现在认为这一观点并不完全正确。除了雌激素、孕酮和雄激素的 context-dependent 效应外，免疫系统的二态性还受到遗传和表观遗传因素的影响，这些因素也受到性染色体的调控，同时性染色体还影响常染色体和人类白细胞抗原（HLA）风险基因的性别差异效应。

环境因素（如感染、吸烟、污染、营养因素和药物）以及与衰老相关的过程（包括更年期和肾上腺功能的改变）、免疫衰老和克隆性造血也增加了这种复杂性。本综述探讨了与血管炎病理生理学相关的激素机制，重点关注能够提供机制线索的转化研究和临床研究。

在这篇综述中，我们将血管壁视为整合各种因素的单位，文献研究和相关讨论围绕性类固醇激素与影响血管壁反应性的局部因素之间的相互作用展开，随后探讨这些途径如何共同塑造不同血管炎的病理生理学特征和临床表现。

在整个叙述中，我们明确区分了已被证实的性别相关激素机制、可以通过与研究更充分的自身免疫性疾病类比推断出的机制，以及仍然属于假设性的机制。对于一个直接血管证据仍然稀缺的领域来说，这种区分是制定一致研究议程的前提。

章节片段

方法

我们在PubMed/MEDLINE中搜索了结合生物学性别和免疫相关术语（“性别差异”、“性激素”、“雌激素”、“雄激素”、“脱氢表雄酮”）以及系统性血管炎术语（“血管炎”、“大血管炎”、“中血管炎”、“小血管炎”、“巨细胞动脉炎”、“Takayasu动脉炎”、“ANCA相关血管炎”、“贝彻特综合征”、“川崎病”、“结节性多动脉炎”、“IgG4相关疾病”）的英文文章；搜索范围

性激素作为血管免疫的调节因子

性激素既不是普遍“促进”也不是“抑制”炎症的；实际上，它们是依赖于具体环境的调节因子，其净效应取决于浓度、受体表达、靶细胞和局部代谢[9]。尽管如此，在自身免疫性疾病中存在三个普遍的倾向，这些倾向可能为临床血管炎涉及的潜在机制提供有用的框架。

雌激素（如17β-雌二醇）的作用复杂且强烈依赖于剂量。在易感个体中

血管炎谱系中的性激素

以下章节讨论了具有临床性别差异的个别血管炎类型。不同疾病的激素证据深度各不相同：对于GCA/PMR和贝彻特综合征，转化研究和临床数据至少可以部分解释其机制；而对于川崎病、PAN和IgG4-RD，性别差异主要仅在流行病学和表型水平上有记录，缺乏关于性类固醇的直接数据。

讨论：作为整合模型的性别化血管

现有证据支持的总体观点提出了一个有趣的假设：血管炎中的性别差异可能并非由单一主导因素造成，而是血管壁多种独立因素在激素框架内相互作用的结果（图4）。

其中一个影响因素是遗传和表观遗传因素，这些因素由常染色体和性染色体决定。在此基础上，还受到激素的影响

治疗前景和未来研究

此处讨论的机制见解也指出了几个可能适用于药物治疗的途径。

激素调节是机制理解与临床应用之间差距最大的领域。性类固醇的 context-dependent 效应主要通过表观遗传机制介导，这可能是不同疾病中性激素效应差异的原因。这一概念在类风湿性关节炎的滑膜中已经得到明确验证，但仍需进一步研究

结论

在各种血管炎中，生物学性别不仅是一个人口统计标签，也是一个机制变量。血管壁可以被视为性类固醇激素与血管老化、局部组织代谢以及遗传和环境影响下的表观遗传效应相互作用的场所。

性激素作为免疫反应的调节因子：雌激素在TAK和GCA中的作用发生在生殖生命周期的不同阶段，而雄激素则通过其

资助

本综述未获得任何公共、商业或非营利机构的资助。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文研究工作的财务利益或个人关系。

致谢

作者感谢EULAR神经内分泌免疫学研究组（NEIRD）提供的宝贵和持续的支持。Vanessa Smith是比利时研究基金会（FWO）的资深临床研究员 [1.8.029.25?N]。

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